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1 대한내분비학회지 : 제 24권제 3 호 2009 원 저 /jkes ) 내인성고인슐린혈증에의한저혈당증에서의포도당길항호르몬반응 전남대학교의과대학내과학교실 정진욱 조동혁 정동진 정민영 Glucose Counterregulatory Hormone Response During Hypoglycemia due to Endogenous Hyperinsulinemia Jin Ook Chung, Dong Hyeok Cho, Dong Jin Chung, Min Young Chung Department of Internal Medicine, Chonnam National University Medical School ABSTRACT Background: In patients with hypoglycemia due to endogenous hyperinsulinemia such as insulinoma or insulin autoimmune syndrome, little is known about the counterregulatory hormone response to spontaneous hypoglycemia. We therefore compared hormone responses during spontaneous hypoglycemia due to endogenous hyperinsulinemia with those at the end of a 72-hour fast. Methods: We measured glucagon, epinephrine, cortisol, and growth hormone responses during spontaneous hypoglycemia in 8 patients with insulinoma and 18 patients with insulin autoimmune syndrome. We also assessed these responses in 13 normal control subjects who underwent a 72-hour fast. Results: In patients with insulinoma (median serum glucose level, 35.0 mg/dl), plasma glucagon levels (median, 42.9 vs pg/ml, respectively; P < 0.05) were lower than those in control subjects (serum glucose level, 62.5 mg/dl), whereas, there were no statistically significant differences in the other hormone responses between the two groups. In contrast, in the patients with insulin autoimmune syndrome (median serum glucose level, 34.5 mg/dl), plasma glucagon levels (median, 73.7 vs pg/ml, respectively) were lower than those in the control subjects, but there was no statistically significant difference between the two groups. There were no statistically significant differences in counterregulatory hormone responses during spontaneous hypoglycemia between patients with insulinoma and patients with insulin autoimmune syndrome. Conclusion: Our results suggest that defective glucagon secretion in patients with insulinoma rather than insulin autoimmune syndrome may contribute to hypoglycemia in addition to hyperinsulinemia. (J Korean Endocr Soc 24:174~180, 2009) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: glucagon, hyperinsulinism, hypoglycemia 서론포도당은정상적인대뇌기능을유지하기위해서필요한매우중요한에너지원이다 [1]. 하지만뇌조직은당합성에필요한기질을합성하거나저장할수있는능력이없기때접수일자 : 2008년 12월 30일통과일자 : 2009년 7월 1일책임저자 : 정민영, 전남대학교의학대학내과학교실 문에저혈당이발생하면뇌가정상적인기능을유지할수없게된다. 따라서저혈당에반응하여뇌기능을보호하기위한일련의방어작용이일어난다. 혈당이감소함에따라먼저인슐린분비가억제되고글루카곤과에피네프린이증가하며저혈당증이지속되는경우성장호르몬및코르티솔이증가한다 [1,2]. 하지만혈당이감소될때이러한길항반응이일어나지않거나둔화된경우에는저혈당이유발되거나심한저혈당으로진행할수있다

2 - 정진욱외 3 인 : 내인성고인슐린혈증에의한저혈당증에서의포도당길항호르몬반응 - 인슐린자가면역증후군은 Hirata 등 [3] 이처음으로보고한이후국내에서도최근저혈당의원인으로종종보고되고있다 [4~7]. 이증후군은인슐린에노출된병력이없는환자에서인슐린에대한인슐린자가항체가발생하여생기는질환으로인슐린과결합되어있던인슐린자가항체가혈당농도와관계없이부적절하게분리됨으로써발생하는내인성고인슐린혈증에의한저혈당이특징이다 [4]. 이에반해인슐린종은췌장의베타세포에서기원하는종양으로서혈당농도에비해부적절한인슐린과다분비에의해저혈당을일으키며이로인해저혈당발생시고인슐린혈증이특징으로나타난다 [8]. 저혈당을일으키는내인성고인슐린혈증을진단하기위해서는 72시간공복검사가사용되며, 공복이나저혈당발생시베타세포에서분비하는폴리펩티드의분비반응뿐만아니라길항호르몬의반응을알수있다 [9]. 제1형당뇨병환자에서저혈당에대한길항호르몬반응이결핍되어있다는보고 [10,11] 이후로고인슐린혈증이글루카곤분비를억제할뿐만아니라저혈당에대한글루카곤의반응을둔화시킨다는보고가있어왔다 [12]. 또한인슐린종환자에서도저혈당발생시고인슐린혈증뿐만아니라길항호르몬반응도둔화되어있어저혈당을발생하거나악화시키는데에관여할것이라는보고가있었다 [13]. 하지만이러한연구결과들의대부분은외인성인슐린자극에의해저혈당이유발되었을때의길항호르몬반응이며자발저혈당발생시에나타나는길항호르몬반응에대한연구는많지않다. 또한인슐린자가면역증후군도인슐린종과는다른병인에의해서내인성고인슐린혈증에의한저혈당을유발하지만저혈당발생시길항호르몬반응에대해서는알려진바가거의없다. 따라서본연구에서는인슐린종환자와인슐린자가면역증후군환자에서자발저혈당이발생되었을때포도당길항호르몬의반응과정상인에서 72시간공복후포도당길항호르몬과의반응을비교해보고자하였다. 대상및방법 1. 연구대상 2002년 3월부터 2008년 3월까지전남대병원내분비대사내과를방문한 18명의인슐린자가면역증후군환자, 8명의인슐린종환자및 13명의대조군을대상으로하였다. 1) 인슐린자가면역증후군은당뇨병의기왕력이없고경구혈당강하제나인슐린에노출된병력이없으면서자발저혈당, 고인슐린혈증및인슐린자가항체양성인경우로정의하였다. 대상환자에서저혈당을유발하는것으로알려진약제를복용중인환자, 스테로이드사용병력이있는환자, 위절제수술을받은환자, 제1형당뇨병의가족력이있는경우는제외하였다. 2) 인슐린종은저혈당발생시고인슐린혈증 (> 6 μu/ml), C-펩티드 > 0.6 ng/ml이거나인슐린 / 포도당비 > 0.3이면서수술을통해조직학적으로증명된경우로정의하였다. 8명의인슐린종환자중 5명의환자는내원후자발저혈당이발생하였으며 3명의환자는공복검사후저혈당이발생하였다. 종양의발생부위에따라췌장두부 4명, 췌장체부 2명, 체장미부에서 2명의분포를보였다. 3) 대조군은저혈당에대한평가를위해내원하였던환자들중 72시간공복검사를통해저혈당이증명되지않았던환자군을대상으로하였다. 평균 1일알코올섭취가 30 g을초과하는환자, 간질환이나신장질환이있는환자및당대사에영향을미칠수있는기저질환을갖거나약제복용을하는환자는제외하였다. 2. 방법환자의신체지표로신장, 체중및체질량지수 (kg/m 2 ) 를측정하였다. 내원전저혈당증상의발생기간을병력을통해확인하였고저혈당증상은환자의증상에따라자율신경증상 (autonomic symptoms) 과신경당결핍증상 (neuroglycopenic symptoms) 으로구분하였다. 자율신경증상은발한, 심계항진, 진전, 허기증상을포함하였으며신경당결핍증상은어지러움, 행동이상, 의식혼탁, 시각변화나경련을포함하였다. 자율신경증상과신경당결핍증상을함께보인경우는병합된것으로분류하였다. 저혈당은저혈당과일치하는증상, 혈장포도당 < 50 mg/dl 및혈당이증가된후에증상호전이있는경우로정의하였다. 모든대상환자군에서당화혈색소 (HPLC법: Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA) 및인슐린자가항체 (RIA법: PACKARD, 참고치 : 0~7%) 및일반생화학검사를시행하였다. 저혈당이발생하였을때혈장포도당, 인슐린 (IRMA법: DAINABOT, Japan; 참고치 : 5~25 μu/ml), C-펩티드 (RIA 법 : Biosource Europe S.A., Nivelles, Belgium; 참고치 : 0.3~3.8 ng/ml), 글루카곤 (RIA법: PACKARD; 참고치 : 59~177 pg/ml), 에피네프린 (HPLC법: BIORAD; 참고치 : 0~110 pg/ml), 성장호르몬 (IRMA법: TFB, Japan 참고치 : 0~10 ng/ml) 및코르티솔 (RIA법: CIS bio international, France 참고치 : 3~23 μg/dl) 을측정하였다. 자발저혈당이발생하지않았던환자군은 72시간공복검사를시행하였고 4 시간간격으로혈장포도당, 인슐린, C-펩티드를측정하였으며저혈당발생하거나, 또는저혈당이발생하지않은경우는검사종료시혈장포도당, 인슐린, C-펩티드, 글루카곤, 에피네프린, 성장호르몬및코르티솔을측정하였다. 3. 통계분석자료는중간값 ( 사분위수범위 ) 으로표시하였고, 두군사이에연속변수의비교는비모수통계의 Wilcoxon rank sum test를이용하였다. 범주형변수의비교는카이제곱검정또

3 대한내분비학회지 : 제 24 권제 3 호 2009 는피셔의정확성검정을이용하였다. 통계분석은 SPSS for window (version 14.0; SPSS Inc, Chicago, IL) 을이용하였고, 통계적유의수준은 P < 0.05로하였다. 결과 1. 대상환자의임상적특징인슐린자가면역증후군환자의연령 ( 중간값 ) 은 54.0세, 체질량지수 ( 중간값 ) 는 26.6 kg/m 2 이었고, 당화혈색소 ( 중간값 ) 는 5.6% 이었다. 인슐린종환자의연령 ( 중간값 ) 은 53세, 체질량지수 ( 중간값 ) 는 26.9 kg/m 2 이었으며, 당화혈색소 ( 중간값 ) 는 5.0% 이었다. 대조군의연령 ( 중간값 ) 은 49.0세, 체질량지수 ( 중간값 ) 는 21.4 kg/m 2 이었고, 당화혈색소 ( 중간값 ) 는 5.4% 이었다. 체질량지수 ( 중간값 ) 는인슐린자가면역증후군환자 (P < 0.05) 및인슐린종환자 (P < 0.05) 에서대조군에비해유의하게높았으나인슐린자가면역증후군환자및인슐린종환자군사이에유의한차이는없었다. 저혈당이발생하였을때동반되는증상으로인슐린자가면역증후군환자에서주로자율신경증상을보인경우는 22.2%, 신경당결핍증상을보인경우는 22.2% 이었으며두가지증상이혼재한경우는 55.6% 를보였다. 이에반해인슐린종환자에서는신경당결 핍증상을보인경우가 62.5% 로가장높았으며 37.5% 에서두가지증상이병합되어나타났다. 하지만두질환군사이에증상의유의한차이는관찰되지않았다 (Table 1) 시간공복검사및자발저혈당발생과관련된호르몬변화 인슐린자가면역증후군환자의저혈당발생시와대조군의 72시간공복검사의종료값을비교하였을때인슐린자가면역증후군환자에서혈당 ( 중간값, 34.5 vs mg/dl, P < 0.05) 이유의하게낮았으며인슐린 ( 중간값, vs. 1.5 μu/ml, P < 0.05) 과 C-펩티드 ( 중간값, 6.4 vs. 0.8, P < 0.05) 는유의하게높았다. 길항호르몬반응에서는인슐린자가면역증후군환자에서대조군에비해성장호르몬이유의하게높았으나그외글루카곤, 에피네프린및코르티솔은두군사이에유의한차이는보이지않았다. 인슐린종환자의저혈당발생시와대조군의 72시간공복검사의종료값을비교하였을때인슐린종환자에서혈당 ( 중간값, 35.0 vs mg/dl, P < 0.05) 이유의한감소를보였고 C-펩티드 ( 중간값, 4.2 vs. 0.8 ng/ml, P < 0.05) 는유의하게상승되어있었다. 하지만인슐린농도는두군사이에유의한차이를보이지않았다. 길항호르몬중에서는글루카곤 ( 중간값, 42.9 vs Table 1. Clinical characteristics of patients with hyperinsulinemic hypoglycemia and control subjects IAS (n = 18) Insulinoma (n = 8) Control (n = 13) Age (years) 54.0 (31.5) 53.0 (37.3) 49.0 (23.5) Sex (M/F) 8/10 3/5 6/7 BMI (kg/m 2 ) 26.6 (6.3) * 26.9 (1.6) 21.4 (3.8) HbA 1c (%) 5.6 (1.2) 5.0 (0.8) 5.4 (0.7) Anti-insulin Ab positive negative negative Symptom duration (months) 0.8 (7.5) 6.0 (47.8) - Symptoms Autonomic (%) 22.2 (4/18) 0 (0/8) - Neuroglycopenic (%) 22.2 (4/18) 62.5 (5/8) - Autonomic & neuroglycopenic (%) 55.6 (10/18) 37.5 (3/8) - Data are median (interquartile range). IAS, Insulin autoimmune syndrome. * IAS vs. control, P < insulinoma vs. control, P < Table 2. Hormone responses of patients with hyperinsulinemic hypoglycemia and control subjects IAS (n = 18) Insulinoma (n = 8) Control (n = 13) Hypoglyemia Hypoglycemia 72-h fast Glucose (mg/dl) 34.5 (11) * 35.0 (21.5) 62.5 (16.3) Insulin (μu/ml) (66.7) * 26.0 (39.0) 1.5 (1.5) C-peptide (ng/ml) 6.4 (4.0) * 4.2 (2.8) 0.8 (0.7) Cortisol (μg/dl) 11.7 (7.9) 8.2 (8.7) 13.8 (6.5) Glucagon (pg/ml) 73.7 (45.2) 42.9 (18.5) 76.2 (21.6) Epinephrine (pg/ml) 59.3 (139.8) 41.3 (63.9) 34.9 (23) Growth hormone (ng/ml) 12.7 (31.4) * 9.9 (32.4) 2.3 (2.0) Data are median (interquartile range). IAS, Insulin autoimmune syndrome. * IAS vs. control, P < insulinoma vs. control, P < IAS vs. insulinoma, P <

4 - 정진욱외 3 인 : 내인성고인슐린혈증에의한저혈당증에서의포도당길항호르몬반응 - pg/ml, P < 0.05) 이인슐린종에서유의하게둔화된반응을보였으며그외에피네프린, 성장호르몬및코르티솔의농도는두군사이에유의한차이는없었다 (Table 2). 인슐린자가면역증후군환자와인슐린종환자에서저혈당이발생하였을때의혈당및호르몬변화를비교하였을때저혈당발생시두군사이에인슐린 ( 중간값, vs μu/ml, P < 0.05) 은유의한차이를보였으나혈당과 C-펩티드는유의한차이를보이지않았다. 저혈당이발생하였을때길항호르몬반응은인슐린자가면역증후군환자에서인슐린종환자에비해글루카곤, 에피네프린, 코르티솔및성장호르몬이높은경향을보였으나두군사이에유의한차이는보이지않았다. 고찰본연구는내인성고인슐린혈증에의한저혈당을보이는질환인인슐린종과인슐린자가면역증후군환자에서자발저혈당이발생하였을때나타나는길항호르몬의반응을정상인에서 72시간공복후의길항호르몬반응과비교하고자하였다. 빈번한저혈당이발생하는경우환자가증상완화나예방을위해빈번한칼로리섭취를하거나, 지방형성증가와같은인슐린의직접적인동화작용에의해서체중이증가될수있다고알려져있다 [14~16]. 이연구에서도평균체질량지수가인슐린종환자및인슐린자가면역증후군환자에서대조군에비해유의하게높았으며이는인슐린종환자에서체중증가가있었다는보고와유사한결과를보였다 [14]. 또한본연구에서인슐린종환자에서자발저혈당이발생하였을때인슐린농도 26.0 μu/ml, C-펩티드농도 4.2 ng/ml, 인슐린 / 포도당비 0.74로인슐린종의특징적인검사소견을보여주었다 [4]. 오랜금식이혈당, 인슐린및길항호르몬에미치는영향에대해서는많은연구가있어왔다. 금식이지속되면저혈당을예방하기위해여러방어기전이작용하게된다. 혈당이감소함에따라가장먼저인슐린이감소하고여러길항호르몬반응이차례로일어나게된다 [1]. 또한 72시간공복검사를하였을때에도인슐린감소뿐만아니라저혈당에대한길항호르몬반응이중요한역할을한다고보고되었다 [9]. 따라서 72시간공복후에저혈당을예방하기위해나타나는길항호르몬반응과고인슐린혈증에의한자발저혈당이발생하였을때길항호르몬의반응을비교하고, 인슐린종과인슐린자가면역증후군, 두질환사이에저혈당발생시의길항호르몬반응을비교하였다. 인슐린자가면역증후군과인슐린종환자에서는대조군에서의 72시간공복후에비해혈당이낮음에도불구하고저혈당이발생하였을때인슐린과 C-펩티드는상대적으로증가되어있어기존의보고와같은두질환의 특징적인소견을보여주었다 [4]. 저혈당이발생하였을때나타나는포도당길항호르몬반응을대조군에서의 72시간금식에의한길항호르몬자극과비교하였을때인슐린종에서글루카곤의반응이유의하게감소되었으며, 인슐린자가면역증후군과는유의한차이를보이지않았다. 그외 72시간공복후길항호르몬반응과인슐린종이나인슐린자가면역증후군에서각각길항호르몬반응을비교하였을때성장호르몬외에유의한차이가없었다. 또한저혈당이발생하였을때인슐린자가면역증후군환자에비해인슐린종환자에서글루카곤의반응이더낮은경향을보였다. 즉, 내인성고인슐린혈증에의한저혈당이특징적인두질환에서저혈당이발생하였을때와정상대조군의 72시간공복후호르몬반응을비교하였을때인슐린자가면역증후군보다인슐린종에서둔화된글루카곤반응이관찰되었다. 이는저혈당발생시에나타나는글루카곤의반응에고인슐린혈증뿐만아니라다른요인이관여될수있음을시사한다. 일반적으로저혈당에대한글루카곤의반응이소실되어있는경우에저혈당에대한글루카곤반응은대개선택적으로결핍되어저혈당이외의자극에대해서는글루카곤의반응이손상되지않은것으로보고된다 [17]. 본연구에서인슐린자가면역증후군에서와다르게인슐린종환자에서관찰되는글루카곤의반응결핍에관여될수있는몇가지요인들을고려해볼수있다. 첫째, 선행하는저혈당이다음에저혈당이발생하였을때의길항호르몬반응에영향을미칠수있다는것이다. 이는당뇨병환자에서저혈당무감지증및저혈당발생시둔화된길항호르몬반응과관련되어있다고알려져있다 [18]. 이러한요인의중요성은저혈당에대하여전반적인저혈당에대한방어기전의약화를보인다는것이다. 즉저혈당증상을인지하지못하는것뿐만아니라에피네프린, 성장호르몬, 코르티솔등의길항호르몬의반응결핍을보인다는점이다. 저혈당무감지증은인슐린종환자에서도발생할수있음이보고되었으며, 선행하는저혈당과저혈당무감지증은인슐린종환자에서저혈당에대한글루카곤, 에피네프린, 성장호르몬, 코르티솔등의길항호르몬의전반적인둔화된반응과관련되어있다고보고된바있다 [13,19]. 이연구에서비록두질환에서각각선행하는저혈당이다음저혈당이발생될때길항호르몬반응에미치는영향에대해서는확인하지못하였으나, 저혈당이발생하였을때동반되는증상은인슐린자가면역증후군및인슐린종환자에서유의한차이를보이지않았다. 또한저혈당이발생하였을때글루카곤의둔화된반응이인슐린자가면역증후군에비해인슐린종환자에서유의한차이를보여이러한둔화된길항호르몬반응이고인슐린혈증에대한일반적인현상이아님을시사하였다. 둘째, 저혈당이발생하였을때혈중인슐린농도자체가글루카곤반응에영향을줄수있는가이다 [19]. 즉혈당정

5 대한내분비학회지 : 제 24 권제 3 호 2009 도에비하여부적절하게증가되어있는고인슐린혈증의영향을들수있다. 이에대해서는상반된연구결과들이있다. 높은인슐린농도자체가저혈당에대한글루카곤분비를억제할수있다는보고가있으며 [20], 인슐린농도에따른글루카곤분비에차이가없었다는보고도있다 [17,21]. 본연구에서도인슐린종환자보다인슐린자가면역증후군환자에서저혈당이발생하였을때더높은인슐린농도를보였으나글루카곤분비억제와는연관성이없었다. 하지만인슐린자가면역증후군환자에서인슐린농도를측정할때인슐린자가항체의영향을배제할수없을것으로사료된다. 즉, 본연구에서와같이방사선면역측정법으로인슐린농도를측정할때인슐린자가항체가영향을미칠수있는것으로보고된다 [22]. 방사선면역측정동안에 125 I로표지된인슐린과반응할때환자의인슐린자가항체가동물인슐린항체와경쟁적으로결합함으로써인슐린의농도가실제보다높게측정될수있다. 따라서이러한점은인슐린자가면역증후군환자에서인슐린종환자에비해상대적으로인슐린농도가높게측정될수있는요인이될수있으며, 또한인슐린농도가글루카곤분비억제와연관성을보이지않는요인으로작용할수있을것으로사료된다. 셋째, 췌도세포내인슐린이저혈당발생시글루카곤의반응에영향을줄수있는가이다. 저혈당에반응하여췌도세포내의인슐린의감소는글루카곤의분비를자극한다고보고된다 [23]. 즉베타세포의인슐린분비의감소는알파세포에대한지속성억제 (tonic inhibition) 를감소시켜글루카곤분비에대한신호가된다는것이다 [24]. 또한 Banarer 등 [17] 은췌도세포내의고인슐린혈증이저혈당에대한글루카곤의반응을억제할수있다고보고하였다. 인슐린자가면역증후군은결합된인슐린과인슐린자가항체가분리되면서혈당에비해부적절한고인슐린혈증에의해저혈당을유발한다 [25]. 이에반해인슐린종은췌장의베타세포에서기원하는종양으로서혈당에비해과도한인슐린분비에의한저혈당이특징적인질환이다 [8]. 따라서이연구결과는인슐린종에의해발생하는고인슐린혈증이인슐린자가면역증후군에비해저혈당발생시에췌도세포내의알파세포에더많은영향을줄수있음을시사한다. 본연구의제한점으로는인슐린종과인슐린자가면역증후군이비교적드문질환이기때문에대상환자수가많지않았다는점을들수있겠다. 또한대조군선정에서 72시간공복검사를시행후저혈당이관찰되지않았던환자군을대조군으로하였기때문에엄밀한의미의정상대조군으로보기어려울수있다는점이다. 하지만당대사에영향을미칠수있는인자를가지고있는환자는배제하였기때문에금식후저혈당을예방하기위한인슐린이나길항호르몬반응을평가하는데는무리가없을것으로사료된다. 결론적으로본연구에서인슐린자가면역증후군에비해 인슐린종에의한고인슐린혈증이있는경우자발저혈당이발생하였을때글루카곤의반응이둔화되어있었다. 따라서두질환에대해더많은환자군에서글루카곤의반응이차이를보이는기전과이러한반응의차이가저혈당의발생이나회복에어떠한영향을미치는지에대한추가적인연구가필요하겠다. 요약연구배경 : 고인슐린혈증이글루카곤분비를억제할뿐만아니라저혈당이발생하였을때저혈당에대한글루카곤의반응을둔화시킨다고알려져있다. 하지만이러한연구결과들은대부분외인성인슐린자극을주었을때나타나는길항호르몬반응이며, 내인성고인슐혈증에의해자발저혈당이발생하였을때나타나는길항호르몬반응에대한연구는많지않다. 본연구에서는인슐린종환자와인슐린자가면역증후군환자에서자발저혈당이발생되었을때포도당길항호르몬의반응과정상인에서 72시간공복후포도당길항호르몬과의반응을비교해보고자하였다. 방법 : 인슐린자가면역증후군 18명과인슐린종 8명을대상으로저혈당이발생하였을때와정상대조군 13명을대상으로 72시간공복후에각각인슐린, C-펩티드, 글루카곤, 에피네프린, 코르티솔및성장호르몬을측정하였다. 결과 : 인슐린종환자의저혈당발생시와대조군의 72시간공복검사의종료값을비교하였을때인슐린종환자에서혈당 ( 중간값, 35.0 vs mg/dl, P < 0.05) 이유의한감소를보였고 C-펩티드 ( 중간값, 4.2 vs. 0.8 ng/ml, P < 0.05) 는유의하게상승되어있었다. 길항호르몬중글루카곤 ( 중간값, 42.9 vs pg/ml, P < 0.05) 이인슐린종에서유의하게둔화된반응을보였다. 그외인슐린, 에피네프린, 성장호르몬, 코르티솔은두군사이에유의한차이가없었다. 인슐린자가면역증후군환자의저혈당발생시와대조군의 72시간공복검사의종료값을비교하였을때인슐린자가면역증후군환자에서혈당 ( 중간값, 34.5 vs mg/dl, P < 0.05) 이유의하게낮았으며인슐린 ( 중간값, vs. 1.5 μu/ml, P < 0.05) 과 C-펩티드 ( 중간값, 6.4 vs. 0.8, P < 0.05) 는유의하게높았다. 길항호르몬반응에서는인슐린자가면역증후군환자에서대조군에비해성장호르몬이유의하게높았으나그외글루카곤, 에피네프린및코르티솔은두군사이에유의한차이는보이지않았다. 인슐린자가면역증후군환자와인슐린종환자에서저혈당이발생하였을때의혈당및호르몬변화를비교하였을때저혈당발생시두군사이에인슐린 ( 중간값, vs μu/ml, P < 0.05) 은유의한차이를보였으나혈당과 C-펩티드및길항호르몬반응은두군사이에유의한차이가없었다. 결론 : 인슐린자가면역증후군에비해인슐린종에의한고

6 - 정진욱외 3 인 : 내인성고인슐린혈증에의한저혈당증에서의포도당길항호르몬반응 - 인슐린혈증이있는경우자발저혈당이발생하였을때글루카곤의반응이둔화되어있었다. 따라서두질환에대해보다많은환자군을대상으로하여글루카곤의반응에서차이가나타나는기전에대한추가적인연구가필요하겠다. 참고문헌 1. Cryer PE: Glucose counterregulation: prevention and correction of hypoglycemia in humans. Am J Physiol 264:E149-E155, Rizza RA, Cryer PE, Gerich JE: Role of glucagon, catecholamines, and growth hormone in human glucose counterregulation. Effects of somatostatin and combined alpha- and beta-adrenergic blockade on plasma glucose recovery and glucose flux rates after insulin-induced hypoglycemia. J Clin Invest 64:62-71, Hirata Y, Uchigata Y: Insulin autoimmune syndrome in Japan. Diabetes Res Clin Pract 24:S153-S157, Virally ML, Guillausseau PJ: Hypoglycemia in adults. Diabetes Metab 25: , Hong JH, Lim EJ, Lee JM, Chang SA: A case of insulin autoimmune syndrome that developed after topiramate anti-obesity medication. Korean J Med 75:S866-S869, Kim DJ, Lee JM, Lee SO, Kim NY, Lee JY, Kim HJ, Park KS: A case of autoimmune hypoglycemia during treatment with anti-tuberculosis drugs. Korean J Med 74: , Chung JO, Lee KJ, Lee S, Cho DH, Chung DJ, Chung MY: Severe persistent hypoglycemia due to insulin autoimmune syndrome and adrenal insufficiency: a case report. Chonnam Med J 42: , Marks V: Progress report. Diagnosis of insulinoma. Gut 12: , Boyle PJ, Shah SD, Cryer PE: Insulin, glucagon, and catecholamines in prevention of hypoglycemia during fasting. Am J Physiol 256:E651-E661, Gerich JE, Langlois M, Noacco C, Karam JH, Forsham PH: Lack of glucagon response to hypoglycemia in diabetes: evidence for an intrinsic pancreatic alpha cell defect. Science 182: , Bolli G, de Feo P, Compagnucci P, Cartechini MG, Angeletti G, Santeusanio F, Brunetti P, Gerich JE: Abnormal glucose counterregulation in insulin-dependent diabetes mellitus. Interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion. Diabetes 32: , Mellman MJ, Davis MR, Shamoon H: Effect of physiological hyperinsulinemia on counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in humans. J Clin Endocrinol Metab 75: , Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisiotis D, Rambotti A, Raptis S, Brunetti P, Cryer P, Gerich J, Bolli G: Reversibility of unawareness of hypoglycemia in patients with insulinomas. N Engl J Med 329: , Stefanini P, Carboni M, Patrassi N, Basoli A: Beta-islet cell tumors of the pancreas: results of a study on 1,067 cases. Surgery 75: , Kokkoris P, Pi-Sunyer FX: Obesity and endocrine disease. Endocrinol Metab Clin North Am 32: , Torbay N, Bracco EF, Geliebter A, Stewart IM, Hashim SA: Insulin increases body fat despite control of food intake and physical activity. Am J Physiol 248:R120-R124, Banarer S, McGregor VP, Cryer PE: Intraislet hyperinsulinemia prevents the glucagon response to hypoglycemia despite an intact autonomic response. Diabetes 51: , Veneman T, Mitrakou A, Mokan M, Cryer P, Gerich J: Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Diabetes 42: , Davis MR, Shamoon H: Deficient counterregulatory hormone responses during hypoglycemia in a patient with insulinoma. J Clin Endocrinol Metab 72: , Liu D, Moberg E, Kollind M, Lins PE, Adamson U: A high concentration of circulating insulin suppresses the glucagon response to hypoglycemia in normal man. J Clin Endocrinol Metab 73: , Davis SN, Goldstein RE, Jacobs J, Price L, Wolfe R, Cherrington AD: The effects of differing insulin levels on the hormonal and metabolic response to equivalent hypoglycemia in normal humans. Diabetes 42: , Taylor SI, Barbetti F, Accili D, Roth J, Gorden P: Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia. Autoantibodies directed against insulin and its receptor. Endocrinol Metab Clin North Am 18: , Gosmanov NR, Szoke E, Israelian Z, Smith T, Cryer

7 대한내분비학회지 : 제 24 권제 3 호 2009 PE, Gerich JE, Meyer C: Role of the decrement in intraislet insulin for the glucagon response to hypoglycemia in humans. Diabetes Care 28: , Samols E, Stagner JI, Ewart RB, Marks V: The order of islet microvascular cellular perfusion is B----A----D in the perfused rat pancreas. J Clin Invest 82: , Ichihara K, Shima K, Saito Y, Nonaka K, Tarui S: Mechanism of hypoglycemia observed in a patient with insulin autoimmune syndrome. Diabetes 26: ,

황지웅

황지웅 Comparison of Laparoscopy and Exploration in the Distal Pancreatectomy BACKGROUND: To determine the benefits of laparoscopic surgery compared with exploration, the clinical outcomes of open and laparoscopic