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1 C A S E REPORT ISSN: X Clin Exp Thyroidol 2014 November 7(2): 하시모토갑상선염환자에서의인슐린자가면역증후군 1 예 계명대학교의과대학내분비학교실 송인욱, 한유진, 조난희, 조호찬 Insulin Autoimmune Syndrome in a Patient with Hashimoto s Thyroiditis In Wook Song, Eugene Han, Nan Hee Cho and Ho Chan Cho Department of Internal medicine, Keimyung University School of Medicine, Daegu, Korea Insulin autoimmune syndrome (IAS) is characterized by fasting hypoglycemia, endogenous hyperinsulinemia, and the presence of autoantibodies to insulin or insulin receptor in patients that have never been exposed to exogenous insulin. This syndrome is occasionally accompanied by several autoimmune disorders. There is no reported case of concurrent IAS with Hashimoto's thyroiditis. A 52yearold female was diagnosed with Hashimoto s thyroiditis and was treated with 25 μg/d levothyroxine for 3 years. Recently, she experienced recurrent fasting hypoglycemic symptoms that disappeared rapidly with a carbohydraterich diet, although she had no history of diabetes or insulin use. Blood analysis showed hypoglycemia and elevated serum levels of insulin and Cpeptide. Imaging studies did not reveal a mass lesion in the pancreas, and selective calciumstimulated venous sampling also gave a negative result. However, antiinsulin antibody titer was high and assay for antiinsulin receptor antibody was positive. Here, we report a case of IAS concomitant with Hashimoto s thyroiditis. Key Words: Hashimoto s thyroiditis, Insulin autoimmune syndrome, Hypoglycemia 서론 하시모토갑상선염은만성자가면역갑상선염이라불리며, 항갑상선과산화효소항체 (antithyroid peroxidase antibody, antitpo Ab), 항갑상선글로불린항체 (antithyroglobulin antibody, antitg Ab) 등의항체와이로인해활성화된 T세포, 특히 cytotoxic Tcell에서분비하는다양한사이토카인 (cytokines) 에의해갑상선상피세포의파괴가유발된다. 1) 하시모토갑상선염과그레이브스병은갑상선기능측면에서는반대의모습을보이는질환이지만, 하시모토갑상선염에서그레이브스 병으로이환된증례들은두질환의병태생리학적연관성을의심하게하지만아직명확히밝혀진바는없다. 24) 인슐린자가면역증후군 (Insulin autoimmune syndrome; IAS, Hirata disease) 은인슐린을투여받은적이없던환자에서, 공복저혈당과고인슐린혈증이있으면서인슐린자가항체가존재하는질환이다. 1970년, Hirata 등 5) 이처음발견하여일본을중심으로많은예가보고되고있으며, 경구혈당강하제나인슐린의사용없이발생한심각한저혈당의원인중인슐린종, 췌장외종양에이어 3번째빈도를차지하는질환으로도일본내연구에서보고된바있다. 6) 우리나라에서는 1987년 Cho 등 7) 이그레이브스병과동반되어나타난예를처 Received December 21, 2013 / Revised February 7, 2014 / Accepted March 3, 2014 Correspondence: Ho Chan Cho, MD, PhD, Department of Internal Medicine, Keimyung University School of Medicine, 56 Dalseongro, Junggu, Daegu , Korea Tel: , Fax: , ho3632@dsmc.or.kr Copyright c 2014, the Korean Thyroid Association. All rights reserved. This is an openaccess article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution NonCommercial License ( creativecommons.org/licenses/bync/3.0/), which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 180

환자는 10년전자궁근종으로자궁적출술을시행받았고 3년전하시모토갑상선염을진단받고 L티록신 25 μg 을복용하는외에추가적인최근의약제복용력은없었다. 가족력상특이소견보이지않았다. 이학적소견에서는혈압 120/70 mmhg, 맥박분당 68 회, 호흡수분당 20회, 체온 36.5 o C였고신장 160.7 cm, 체중 61.9 kg, 체질량지수는 23.

2 Insulin Autoimmune Syndrome in a Patient with Hashimoto s Thyroiditis 음으로보고하였고그이후로도그레이브스병과동반된증례가보고되었으나, 8) 하시모토갑상선염과의동반된경우는아직보고되지않았다. 저자등은당뇨병의병력이없고이전에인슐린치료를받은적이없는하시모토갑상선염환자에서인슐린자가항체에의해발생한인슐린자가면역증후군 1예를경험하였기에이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 52세여자환자가 2개월전부터공복에발생하는전신쇠약감, 어지러움을주소로내원하였다. 환자는 10년전자궁근종으로자궁적출술을시행받았고 3년전하시모토갑상선염을진단받고 L티록신 25 μg 을복용하는외에추가적인최근의약제복용력은없었다. 가족력상특이소견보이지않았다. 이학적소견에서는혈압 120/70 mmhg, 맥박분당 68 회, 호흡수분당 20회, 체온 36.5 o C였고신장 cm, 체중 61.9 kg, 체질량지수는 kg/m 2 이었다. 전신소견에서는의식은명료하였으며경부촉진상만져지는종괴나림프절은없었고, 흉부청진시심음및호흡음은정상이었으며, 복부촉진에서만져지는종괴는없었으며피부의흑색표피증은관찰되지않았다. 외래에서시행한검사에서공복혈당 42 mg/dl과동반된저혈당의증상, 음식물섭취후증상의호전을보여저혈당의원인을찾기위한검사를위해입원을결정하였으며그외에당화혈색소수치는 5.6%, 말초혈액검사에서혈색소 11.4 g/dl, 헤마토크릿 33.0%, 백혈구 6490/μL 였으며, 소변검사, 혈중전해질검사, 신기능및간기능검사는정상이었다. 입원하여시행한검사에서공복시혈당은 39 mg/dl으로반복적인공복저혈당과함께저혈당으로인한증상을호소하였으며, 당시혈청인슐린 μiu/ml ( 정상범위 : μiu/ml), C펩타이드 9.0 ng/ml ( 정상범위 : ng/ml), 인슐린 / 포도당비율이 2.4로증가되어있었으며전구인슐 린 (proinsulin) 은 pml ( 정상범위 : pml) 으로현저히높은수치를보였다. 인슐린자가항체는 100 U/mL 이상 ( 정상범위 : 10 U/mL 이하 ) 으로증가되어있었으며항인슐린수용체자가항체 (antiinsulin receptor antibody) 또한양성이었다. 72시간공복검사를시행하였으나, 금식시행 6시간만에저혈당이발생하여중단하였다. 75 g 경구포도당부하검사에서혈당은점차증가하여 120분후에 171 mg/dl 으로최고치에도달하였 고, 혈중인슐린도 120분후에 18.8 μiu/ml으로증가하였으며혈중 C펩타이드도 ng/ml으로함께상승했다 (Table 1). L티록신복용중에시행한갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone, TSH) 2.94 μiu/ml, 유리티록신 (free thyroxine, ft4) 1.32 ng/dl으로정상범위로조절되고있었으며, 시행한갑상선자가항체검사에서는 antitpo Ab, antitg Ab는각각 IU/mL ( 정상범위 : 12 IU/mL 이하 ), IU/mL ( 정상범위 : 70 Fig. 1. Abdominal computed tomography shows no definite pancreas mass. Table 1. Serum glucose, insulin and Cpeptide levels on 75 g oral glucose tolerance test Time (minute) Glucose (mg/dl) Insulin (μiu/ml) Cpeptide (ng/ml) Fig. 2. Abdominal magnetic resonance image shows no definite evidence of tumor. 181 Clin Exp Thyroidol

In Wook Song, et al Fig. 3. Endoscopic ultrasonogram shows no definite mass lesion in pancreas. Table 2.

Cpeptide (ng/ml) 0 30 60 120 53 54 52 53 18.24 7.94 19.39 6.85 19.11 6.62 17.91 6.65 17.27 6.55 19.31 6.31 19.07 6.63 19.15 6.51 17.75 6.43 17.96 6.47 20.14 6.65 18.79 6.

그 외, 항 글루탐산 카르복시 제거효소 (antglutamic acid decarboxylase antibody, antigad Ab) 는 음성이었고, 항 핵항체(antinuclear antibody), 항 dsdna항체(antids DNA antibody), B형 간염 항원과 항 체도 모두 음성이었다.

3 In Wook Song, et al Fig. 3. Endoscopic ultrasonogram shows no definite mass lesion in pancreas. Table 2. Intraarterial calcium stimulation with venous sampling Time (second) Glucose (mg/dl) Superior mesenteric artery Cpeptide (ng/ml) Gastroduodenal artery Cpeptide (ng/ml) Splenic artery Cpeptide (ng/ml) IU/mL 이하)으로 증가하였으나, antitsh receptor antibody는 0.52 IU/L (정상범위: 1.5 IU/L 이하) 정상 소견을 보였다. 그 외, 항 글루탐산 카르복시 제거효소 (antglutamic acid decarboxylase antibody, antigad Ab) 는 음성이었고, 항 핵항체(antinuclear antibody), 항 dsdna항체(antids DNA antibody), B형 간염 항원과 항 체도 모두 음성이었다. 복부 전산화단층촬영상 쓸개의 선근종증 외 이상소 견은 관찰되지 않았으며(Fig. 1), 복부 자기공명영상에 서도 췌장의 종괴나 제2형 인슐린 저항성 증후군에서 흔히 보이는 난소의 비대는 관찰되지 않았다(Fig. 2). 인슐린종을 배제하기 위하여 시행한 내시경적 초음파 에서 종괴는 관찰되지 않았고(Fig. 3), 칼슘자극 선택정 맥혈채혈검사에서도 결과가 음성으로 나와 인슐린종 을 배제하였다(Table 2, Fig. 4). 인슐린 자가항체에 의 Fig. 4. Celiac angiography shows normal findings. 해 저혈당이 유발된 인슐린자가면역증후군으로 진단 하고 식사의 횟수를 늘리고 복합 탄수화물의 섭취를 늘리면서 증상이 완화되어 스테로이드 사용 없이 퇴원 Vol. 7, No. 2,

4 Insulin Autoimmune Syndrome in a Patient with Hashimoto s Thyroiditis 하였다. 퇴원후외래추적관찰중 2년 6개월동안저혈당의재발은없었으며, 외래에서마지막으로시행한혈청공복혈당검사에서는 107 mg/dl를보였다. 고찰 하시모토갑상선염은전세계적으로요오드충분지역에서갑상선기능저하증의가장흔한원인으로, 비교적흔한자가면역질환이며 HLA DR4 유전자와의연관성이알려져있다. 9) 하시모토갑상선염은다른자가면역질환인제1형당뇨병, Adisson씨질환, 악성빈혈, 백반증, 원형탈모증에서의증상및징후와연관성을가진다. 10) 이와같이두가지이상의자가면역질환병발에대해서는유전자검사등을통해병인을찾기위한여러연구가진행되고있다. 본증례에서는하시모토갑상선염과인슐린자가면역증후군이동반되었는데, 인슐린자가면역증후군또한인체임파구항원형별 (HLA typing) 과관련이있어유전적소인이있다고알려져있다. 11,12) Uchigata 등 11) 에의하면인슐린자가면역증후군으로진단받은일본인환자를분석해본결과 96%( 전체 51명중 49명 ) 에서 DR4 양성이었으며이중 DRB1*0406 (42명), DRB1*0403 (5명), DRB1*0405 (1명) 의양성률이높았다. DRB1*0406은동아시아인에서흔한유전자형이며이는인슐린자가면역증후군이동아시아에흔한이유임을뒷받침해주는것으로알려져있다. 12) 대부분의자가면역질환에서는다양한촉발요인을통해 T세포를매개로표적장기의손상이일어난다고한다. 1,13) 최근의유전자연구에서 genomewide association studies (GWAS) 는흔한자가면역질환에서유전적요인이기저에차지하는비중에대해많은이해를가능하게하였으며, 제1형당뇨병, Addison씨질환, 자가면역갑상선질환중 2가지이상의질환을동반하며 HLA class II:DR3 (DRB1*0301DQB1*0201) 유전자양성을보이는 autoimmune polyendocrine syndrome 2 (APS2) 와같이비교적덜흔한자가면역질환군이분류될수있게되었다. 8) 본증례에서는이러한자가면역질환에대한유전자검사를시행하지않았지만, 향후추가적인연구나자료축적을통해하시모토갑상선염과같은비교적흔한자가면역갑상선질환환자에서인슐린자가면역증후군과같이극히드문자가면역질환의병발에대한예상이나분석을기대할수있으리라생각된다. 자가면역성저혈당은인슐린자가면역증후군과 B형 인슐린저항성증후군으로분류하며두질환은고인슐린혈증을동반하면서, 인슐린에대한항체양성소견 ( 인슐린자가면역증후군 ) 또는인슐린수용체에대한항체양성소견 (B형인슐린저항성증후군 ) 을보인다. 14) 본환자는문헌고찰을한바에의하면성인의경우한국에서 3예, 일본에서 1예, 중국에서 1예, 비아시아지역에서 2예보고된바있는 15) 인슐린항체와인슐린수용체항체를모두가지고있는극히드문증례로, B 형인슐린저항성증후군을완전히배제할수는없겠으나, 인종 ( 흑인에서주로발생 ), 고혈당을보인기간이없었던점, 특징적인피부증상이나난소의비대가관찰되지않았으며, 류마티스질환이나혈액학적질환등이없고, 높은전구인슐린수치등을고려할때 B형인슐린저항성증후군의가능성은낮을것으로보인다. 10,14) 또한, 기존에알려진유발약제에대한문진에서는특이사항을환자에서발견하지못하였을지라도, 최근발생빈도에영향을미치는것으로보고되고있는알파리포산과같은다른유발가능한약제의 16) 복용가능성을완전히배제할수는없을것이다. 인슐린자가면역증후군은매우드문질환이지만인슐린을사용한적이없는환자에서저혈당과고인슐린혈증이나타난다면의심해보아야하는것으로알려져있다. 17) 인슐린자가면역증후군으로진단된아시아인의 41% 는설프히드릴기 (sulfhydryl group) 를지닌약제에노출되었던것으로보고되고있다. 18) 특히, 그레이브스병환자에서메치마졸을사용중발생한증례는국내 5예, 일본 64예의보고가있으며, 7,18) 그원인으로는그레이브스병자체의인슐린자가면역증후군과의연관성보다는, DRB1*0406을포함한 Bw62/Cw4/DR4의특정 HLA 대립유전자조합을가진그레이브스병환자에서설프히드릴기를함유한약제중하나인메치마졸의사용이인슐린자가면역증후군을유발하는것으로생각되고있다. 19) 현재메치마졸은임신첫 3개월이내혹은갑상선중독발증을제외한그레이브스병환자에서의 1차선택약으로권고되며널리사용되고있다. 20) 따라서, 그레이브스병에동반된인슐린자가면역증후군증례들의문헌보고들은갑상선질환환자를진료하는데참고가되고있으나, 본증례와같이하시모토갑상선염을동반한인슐린자가면역증후군의경우는아직보고된바가없으며, 향후이와관련된증례들의분석이나자가면역질환관련유전자연구등을통해원인과기전이밝혀질것으로기대된다. 이에저자들은하시모토갑상선염으로진단받고 L티록신을복용중이던 52세여자환자가저혈당으로내원하여진단한인 183 Clin Exp Thyroidol

5 In Wook Song, et al 슐린자가면역증후군 1예를문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 하시모토갑상선염, 인슐린자가면역증후군, 저혈당. References 1) Weetman AP. Cellular immune responses in autoimmune thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61(4): ) Kamath C, Young S, Kabelis K, Sanders J, Adlan MA, Furmaniak J, et al. Thyrotrophin receptor antibody characteristics in a woman with longstanding Hashimoto's who developed Graves' disease and pretibial myxoedema. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;77(3): ) Takasu N, Yamada T, Sato A, Nakagawa M, Komiya I, Nagasawa Y, et al. Graves' disease following hypothyroidism due to Hashimoto's disease: studies of eight cases. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33(6): ) McLachlan SM, Nagayama Y, Pichurin PN, Mizutori Y, Chen CR, Misharin A, et al. The link between Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis: a role for regulatory T cells. Endocrinology 2007;148(12): ) Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, et al. Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia. J Jpn Diabetes Soc 1970;13: ) TakayamaHasumi S, Eguchi Y, Sato A, Morita C, Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome is the third leading cause of spontaneous hypoglycemic attacks in Japan. Diabetes Res Clin Pract 1990;10(3): ) Cho BY, Lee HK, Koh CS, Min HK. Spontaneous hypoglycemia and insulin autoantibodies in a patient with Graves' disease. Diabetes Res Clin Pract 1987;3(3): ) Roh E, Kim YA, Ku EJ, Bae JH, Kim HM, Cho YM, et al. Two cases of methimazoleinduced insulin autoimmune syndrome in graves' disease. Endocrinol Metab (Seoul) 2013;28(1): ) Zhernakova A, Withoff S, Wijmenga C. Clinical implications of shared genetics and pathogenesis in autoimmune diseases. Nat Rev Endocrinol 2013;9(11): ) Jameson JL, Anthony PW. Disorders of the thyroid gland. In: Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson J, Joseph L, editors. Harrison's principles of internal medicine. 18th ed: McGrawHill; p ) Uchigata Y, Kuwata S, Tokunaga K, Eguchi Y, TakayamaHasumi S, Miyamoto M, et al. Strong association of insulin autoimmune syndrome with HLADR4. Lancet 1992;339(8790): ) Uchigata Y, Hirata Y, Omori Y, Iwamoto Y, Tokunaga K. Worldwide differences in the incidence of insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) with respect to the evolution of HLADR4 alleles. Hum Immunol 2000;61(2): ) van Lummel M, Zaldumbide A, Roep BO. Changing faces, unmasking the betacell: posttranslational modification of antigens in type 1 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013;20(4): ) Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P. Autoimmune forms of hypoglycemia. Medicine (Baltimore) 2009;88(3): ) Chun SW, Lee BW, Kang ES, Cha BS, Lee EJ, Lim SK, et al. A case of autoimmune hypoglycemia in the presence of both antiinsulin and antiinsulin receptor antibodies. Korean Clinical Diabetes J 2009;10(2): ) Takeuchi Y, Miyamoto T, Kakizawa T, Shigematsu S, Hashizume K. Insulin autoimmune syndrome possibly caused by alpha lipoic acid. Intern Med 2007;46(5): ) Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(3): ) Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y. Insulin autoimmune syndrome (Hirata disease): epidemiology in Asia, including Japan. Diabetol Int 2010;1(1): ) Uchigata Y, Kuwata S, Tsushima T, Tokunaga K, Miyamoto M, Tsuchikawa K, et al. Patients with Graves' disease who developed insulin autoimmune syndrome (Hirata disease) possess HLABw62/Cw4/DR4 carrying DRB1*0406. J Clin Endocrinol Metab 1993;77(1): ) Yi KH, Moon JH, Kim IJ, Bom HS, Lee JT, Chung WY, et al. The diagnosis and management of hyperthyroidism consensus report of the Korean Thyroid Association. J Korean Thyroid Assoc 2013;6(1):111. Vol. 7, No. 2,

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