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남진 우
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1 대한내과학회지 : 제 71 권제 6 호 2006 인슐린자가면역성증후군 1 예 고려대학교의과대학안산병원내과학교실 김동진 김난희 서지아 김신곤 최경묵 백세현 최동섭 =Abstract= A case of autoimmune insulin syndrome Dong Jin Kim, M.D., Nan Hee Kim, M.D., Ji A Seo, M.D., Sin Gon Kim, M.D., Kyung Mook Choi, M.D., Sei Hyun Baik, M.D. and Dong Seop Choi, M.D. Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Ansan, Korea Autoimmune insulin syndrome is characterized by a combination of fasting hypoglycemia, high total serum insulin concentrations, and the presence of autoantibodies to the native human insulin in serum. A healthy 69-year-old man developed spontaneous hypoglycemia after being given some medications for the common cold. His laboratory finding shows endogenous hyperinsulinism. Therefore, an insulinoma was suspected but the imaging study shows no mass lesion in the pancreas and the anti-insulin antibody titer was high(>100u/ml). He had no specific medication history except for a treatment of a current upper respiratory infection (URI). Among the URI medication, it was found that N-acetylcysteine contains a sulfhydryl group and could induce autoimmunization. The patient was treated with corticosteroid for 3 months. His anti-insulin antibody titer had decreased to normal level and has not shown any hypoglycemic episodes for more than one and a half years. We present this case with a review of relevant literature.(korean J Med 71: , 2006) Key Words : Fasting hypoglycemia, Insulin antibodies, Acetylcysteine, Hyperinsulinism 서론 흔히저혈당은혈당이 45~50 mg/dl 이하로감소하는경우로정의되지만, 혈당이떨어지면서저혈당증세를보이고, 일단혈당이상승하면증상의소실을보이는휘플의삼징후 (Whipple s triad) 를만족할때진정한의미의저혈당이라할수있다. 저혈당의원인은대부분당뇨약에의해서이며, 그외심한내과적질환 ( 간부전, 신부전, 큰종양, 뇌하수체기능저하증, 폐혈증등 ) 에의한경우가많다. 하지만평소건강하던사람에게발생한 저혈당의경우보통인슐린종을의심하게되는데, 이와감별을필요로하면서최근우리나라에도보고 1-6) 가늘어나고있는인슐린자가면역성증후군이있다. 인슐린자가면역성증후군은인슐린을투여받은적이없으면서공복시저혈당, 체내인슐린농도의증가그리고인슐린에대한자가항체를특징으로하는질환으로서 1970년 Hirata 등에의해처음으로보고되었다 7). 일본에서는 1997년까지 244예가보고된바있으며코카시아인에서 26예가보고되었다. 일본에서는자연적으로발생한저혈당중인슐린종, 이소성췌장종에이어 Received : Accepted : Correspondence to : Nan Hee Kim, M.D., Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, 516, Gojan-dong, Danwon-gu, Ansan , Korea nhkim@kumc.or.kr

2 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 71, No. 6, 이어세번째로흔한저혈당의원인이되고있다 8). 국내에서는 1987년조등 1) 이처음증례보고를하였고, 이후 7예정도 2-6) 보고된바있으며그중 2예는 methimazole 복용후발생하였고, 다른 2예에서는인슐린사용후발생하였으며나머지 4예에서는특별한원인을찾지못한경우였다. 저자등은내원전 4주간감기약복용후의식소실을동반한심한저혈당이발생하였으며, 여러영상학적진단에서인슐린종의발견이되지않고항인슐린항체가높았던환자에서자가면역성저혈당증을야기시킬수있는 sulfhydryl기를포함한 N-acetylcysteine (muteran ) 을사용한것을확인하였다. 본환자에서스테로이드사용과함께인슐린항체및저혈당증세가소실되었으며, 1년이상저혈당증세가발현되지않는인슐린자가면역성증후군을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 남자, 69세주소 : 의식소실현병력 : 고혈압외특이병력없던분으로내원한달전부터기침가래있어개인의원에서약물복용중내원 5일전부터밤에잠이잘오지않고자주깨며주로아침에기운없는증상지속되다가내원당일의식소실로타병원을방문해혈당 20 mg/dl 측정되어당분공급후의식이회복된상태에서저혈당에대한검사를위해본원으로전원되었다. 과거력 : 고혈압으로 10여년전부터 amlodipine, atenolol, aspirin을복용중이었으며 20년전폐결핵으로치료받았고, 완치판정을받았으며당뇨병을진단받거나당뇨약을먹은적은없었다. 최근기침, 가래를동반한감기로개인의원에서 4주간약을먹었으며담배는 10년전에끊었고술도거의먹지않았다. 유치원관리직으로일하고있었다. 이학적소견 : 내원시혈압 170/100 mmhg, 맥박 80 회, 호흡수 20회, 체온 36.7 였으며의식은명료하고결막창백, 공막황달소견은없었다. 후경부나양측액와부의색소침착은없었으며갑상선비대도없었다. 특별히만져지는경부종물소견은없었고, 흉부진찰상심박동은규칙적이었으며심잡음은들리지않았다. 호흡음은부드러웠고수포음이나천명음은들리지않았다. 복부진찰상만져지는종물은없었고, 평편하고부드러웠으며장음은정상이었다. 검사소견 : 혈색소 13.9 g/dl, 백혈구 12,260/uL, 혈소판 250,000/uL, Na mmol/l, K 3.5 mmol/l, Cl mmol/l, BUN/Cr 12/0.8 mg/dl, AST/ALT 30/44 IU/L, Protein/albumin 6.5/3.6 g/dl, Bil(T/D) 0.8/0.1 mg/dl, 소변검사상 ph 7.0, glucose(-), ketone(-), RBC 1-4 /HPF, WBC 0-1 /HPF였으며 HbA1c 5.6%, 갑상선기능검사결과 Free T IU/mL, TSH 0.32 uiu/ml, Anti-microsomal Ab 8.0 IU/Ml (0-25), FANA(-) anti ds DNA Ab(-) 였다. 식은땀과공복감등의저혈당증상있을당시시행한검사소견은 Glucose 37 mg/dl, C-peptide 5.76 ng/ml, insulin 39.3 uiu/ml, insulin/glucose ratio 1.06으로저혈당이있음에도불구하고 C-peptide 및 insulin은상승되어있었다. Growth hormone 7.68 ng/ml (0~0.55 ng/ml), ACTH 50.8 pg/ml (6.0~76.0 pg/ml), Cortisol 19.3 ug/dl (5~25 ug/dl, fasting), Glucagon 49.0 pg/ml (20~100 pg/ml) 로저혈당증상이있을때시행한검사상나머지호르몬들은정상범위를보였다. Table 1. The result of ASVS(Aterial calcium stimulation and venous sampling). Time (Sec) SMA GDA Insulin (uiu/ml) C-peptide (ng/ml) Insulin (uiu/ml) C-peptide (ng/ml) Insulin (uiu/ml) SpA C-peptide (ng/ml) The result shows no remarkable increase in insulin and C-peptide concentrations at the superior mesenteric artery, gastroduodenal artery and splenic artery

3 -Dong Jin Kim, et al : Autoimmune insulin syndrome - 방사선학적소견 : 복부초음파를시행하였으나췌장에이상소견보이지않아내시경초음파검사및복부자기공명영상촬영을하였으나이상소견을발견할수없었다. 췌장을 3 mm 간격으로나오게컴퓨터단층촬영을시행하였고, 역시췌장내에이상소견을찾을수없었다. ASVS (Aterial calcium stimulation and venous sampling) 를시행 ( 표 1) 하였고, 상장간막동맥, 위십이지장동맥, 비장동맥을각각자극하였을때 insulin이나 C-peptide가두배이상상승하는곳없이모두높게나와인슐린종의위치를파악할수없었다. 이소성인슐린종의가능성을배제할수없어 Octreotide scan을시행하였으나역시이상소견을보이지않았다. 경과및치료 : 입원 3주째가되어도새벽이면 2~3 차례씩저혈당지속되어고농도포도당의지속적인정주가필요한상태였고, 인슐린자가면역성증후군의감별을위해시행한자가항체검사상인슐린자가항체는 100 u/ml (0-4.9) 으로높았고, 인슐린수용체항체양성, 도세포 (Islet cell) 항체는음성이었다. 문헌고찰결과 sulfhydryl기를가진약제가인슐린자가면역성증후군을일으킬수있음을확인하여, 내원전복용하였던감기약중에 N-acetylcysteine (muteran ) 이 sulfhydryl기를포함하고있다는것을확인하였다. 높은농도의인슐린자가항체와유발가능성있는약제의사용으로인슐린자가면역성증후군의심하에 prednisolone 60 mg (1 mg/kg) 으로치료를시작하였으며, prednisolone 사용후더이상저혈당보이지않아 30 mg으로용량감량하여퇴원하였고, 점차감량하여퇴원 3개월째완전히끊었다. 퇴원 2달후 Anti-insulin Ab는 42 U/mL로감소하였으며 3달째는 10 U/mL까지감소하였다. 이후환자는스테로이드끊고 1년반이상경과관찰중저혈당없이정상혈당을유지하고있다. 고찰인슐린자가면역성증후군은그레이브스병을가진젊은여성의경우를제외하고 60~70세에주로발생하고남녀비율은 1:1로보고되고있으며저혈당은일시적인경우가대부분이어서 30% 에서는 1달이내, 40% 에서는 3달이내에호전을보이며소수의경우에서는 1년이상저혈당이지속되기도한다 9). 80% 의경우에서그레이브스병 (25%) 이나류마티스관절염, 루프스, 혈관염, 만성간염등의자가면역성질환과동반되며 10) 50% 의경우 에있어 sulfhydryl 기를가진약제를저혈당성쇽이있기 4~6 주전복용하였고, 대표적인약제로는 methimazole, carbimazole, penicillamine, captopril, α-mercaptopropionyl glycine, glutathione, pyritinol, imipenem 2, 10) 이보고되고있다. 이들약제에포함된 sulfhydryl 기가인슐린의 disulfide 결합과작용하여 haptene 을형성하거나인슐린내의 disulfide 결합이분해되면서분해된인슐린이면역반응을야기시킴에따라인슐린결합항체가생성될것으로추정하고있다 11). 본증례에서는 sulfhydryl기를포함한약제로내원 4주전부터 2주간먹었던약중에 N-acetylcysteine (Muteran ) 이있었다. N-acetylcysteine은 sulfhydryl기를통해기관지내의 mucoprotein 의 disulfide 결합을끊어점액용해작용을일으키는약제로기관지염이나폐렴등에흔히사용되는거담제이며이약제에의한자가면역성인슐린증후군은문헌고찰상현재까지보고된바없는상태이다. 대부분의인슐린자가항체는다클론성이며 IgG에속하고, 이에는두가지아형이존재하는데저친화력을가지면서큰수용능력을가지는항체와고친화력을가지면서작은수용능력을가지는항체이다. 당부하검사를시행했을때검사초기에는혈당에비례하여인슐린이분비되고분비된인슐린은바로고친화력을가진인슐린자가항체와결합하여상대적인인슐린결핍을초래하여고혈당이생기며이로인해췌장의인슐린분비를과도하게자극하게된다. 그결과혈당이점차적으로낮아지게되면인슐린분비자극도감소하고총인슐린양도줄어들지만저친화력을가진인슐린자가항체와결합하고있던인슐린이이때부터서서히해리되어저혈당이유발된다 12). 본예에서는공복시지속적으로저혈당이발생하여고농도포도당이지속적으로투입되고있던상태였기때문에당부하검사를시행하지는못하였다. 인슐린자가면역성증후군의자연경과는 80% 이상에서 3개월이내에자연적으로호전을보이며나머지경우는 corticosteroid, azathioprine, 6-mercaptopurine을사용하거나혹은혈장반출술을시도해볼수있다 13). 또한하루 6회이상의잦은음식섭취를하도록하고 α- glucosidase 억제제가식후고인슐린혈증을낮추는데도움이될수있다. 인슐린자가항체는원인이되는약을끊고나서 4~12개월내에저절로사라진다고보고되고있으며 9) 본증례도퇴원 3개월째시행한검사상인슐

4 - 대한내과학회지 : 제 71 권제 6 호통권제 556 호 Initial 1 month 2 month 3 month Antiinsulin Ab (U/mL) Figure 1. The change in the anti-insulin antibody titer. The anti-insulin antibody titers decreased to the normal range at the 3 rd month. 린자가항체가처음진단시 100 U/mL 이상에서 10 U/mL까지감소됨 ( 그림 1) 을확인할수있었다. 인슐린자가면역성증후군의진단은현재까지공복저혈당의가장많은원인으로알려진인슐린종을배재하여야가능하다. 일반적으로인슐린종은 90% 의경우직경이 20 mm를넘지않기때문에초음파, 컴퓨터단층촬영, 자기공명영상, 혈관조영술, 내시경초음파, Octreotide 스캔과같은여러영상학적방법으로도종괴를찾기힘든경우가있다 15). 1991년 doppman에의해처음소개되었으며최근많이시행되고있는 ASVS는상장간막동맥, 위십이지장동맥, 비장동맥에도관을위치시키고각각에 calcium gluconate (0.025 meq/kg) 를주입한후우측간정맥에서 0. 30, 60, 90, 120분에혈액을채취해 C-peptide, insulin을측정하는방법이며 calcium 주입후에호르몬수치가 100% 이상상승하면양성으로판단할수있다. ASVS의인슐린종진단의민감도는 67~100% 로현재까지시행하는검사중가장민감한방법으로알려져있으나인슐린종의형태가아니라호르몬분비정도에의해찾는방법이기때문에인슐린종의크기와는상관이없으며인슐린종의위치를정확히알수는없고두부 / 구상돌기 (head, uncinate process) 와미부 (tail) 로만구분할수있다 14 15). 본증례에서는복부초음파, 복부컴퓨터단층촬영 (thin section CT), 내시경초음파, octreotide scan에서종괴가발견되지않았고, 최근인슐린종진단에가장유용하다고알려진 ASVS에서도인슐린농도의차이가전혀없어현재까지알려진비침습적인진단방 법으로인슐린종을찾지못하였다. 비록본증례에서 N-acetylcysteine에의한자가면역성저혈당증의발생을직접적으로규명할수는없지만, 전혀무증상이던환자에서감기약을복용후저혈당이갑자기발생하였고, 치료와함께증가되었던자가항체가감소하면서저혈당증이완전히사라져버린임상경과를고려할때인슐린자가면역성증후군에합당하다고생각된다. 결론적으로특별한병력없이평소건강하던사람에게자연적으로저혈당이발생한경우인슐린종을찾기위한여러가지영상검사들이음성일경우, 자세한병력및환자가복용했던약물을철저히분석하여인슐린자가면역성증후군의가능성을고려하는것또한중요하다고하겠다. 요약 평소건강하던 69세남자에게서감기약으로 N- acetylcysteine을복용후발생한인슐린자가면역성증후군환자를경험하였다. 인슐린종을의심하여여러검사를진행하였으나인슐린종을찾지못하였고높은인슐린자가항체와수용체항체가양성으로인슐린자가면역성증후군진단하에당질코르티코이드를사용하였다. 환자는당질코르티코이드를사용하면서더이상저혈당이없어서퇴원하였고, 3개월후당질코르티코이드를감량해서끊고 1년이상저혈당없는상태로외래추적관찰중이다. 인슐린종이의심되는환자에게서인슐린자가면역성증후군을반드시고려해야하며원인이될수있는약들에대해서도철저한조사가필요하겠다. 중심단어 : 인슐린자가항체, N-Acetylcysteine, 저혈당, 고인슐린증 REFERENCES 1) Cho BY, Lee KH, Koh CS, Min HK. Spontaneous hypoglycemia and insulin autoantibodies in a patient with Graves'disease. Diabetes Res Cliin Pract 3: , ) 이경상, 김지훈, 최웅환, 김태화, 김목현. 그레이브스병에있어서저혈당증을유발하는인슐린자가면역증후군 1 예. 대한내분비학회지 8: , ) 김경아, 이관우, 김미림, 김여주, 장재남, 배성권, 손병관. 인슐린치료후발생한인슐린항체에의한저혈당증 2 예. 대한내분비학회지 11: , ) 김홍승, 원영준, 이형준, 최윤종, 윤도식, 신영구, 정춘

5 - 김동진외 6 인 : 인슐린자가면역성증후군 - 희. 뇌하수체공허안증후군과동반된수용체자가항체에의한자가면역성저혈당증 1 예. 대한내분비학회지 11: , ) 박시형, 이신원, 정귀화, 최창훈, 이순희, 한정훈, 김정국, 하승우, 김보완. 저혈당증을동반한자가면역인슐린증후군 2 예. 대한내분비학회지 16: , ) 김미진, 심명숙, 김문규, 이연, 김역욱, 신영구, 정춘희. 인슐린자가항체및인슐린수용체자가항체와연관된자가면역성저혈당증 1 예. 임상당뇨병 3: , ) Hirata Y, Ishizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, Wakasugi H, Takahashi I, Takano M, Kawano H, Kanesaki T. Insulin autoimmunity in a case of spontaneous hypoglycemia. J Jnp Diab Soc 13: , ) Virally ML, Timsit J, Chanson P, Warnet A, Guillausseau PJ. Insulin autoimmune syndrome: a case of hypoglycemia to be kept in mind. Diabetes Metab 25: , ) Virally ML, Guillausseau PJ. Hypoglycemia in adults. Diabetes Metabol 25: , ) Uchigata Y, Eguchi Y, Takayama-Hasumi S, Omori Y. Insulin autoimmune syndrome(hirata Disease): clinical feature and epidemiology in japan. Diabetes Res Clin Pract 22:89-94, ) Ichihara K, Shima K, Saito Y, Nonaka K, Tarui S. Mechanism of hypoglycemia observed in a patient with insulin autoimmune syndrome. Diabetes 26: , ) Eguchi Y, Uchigata Y, Yao K, Yokoyama H, Hirata Y, Omori Y. Longitudinal changes of serum insulin concentration and insulin antibody features in persistent insulin autoimmune syndrome (hirata's disease). Autoimmunity 19: , ) Uchigata Y, Hirata Y. Insulin autoimmune syndrome (IAS, Hirata disease). Ann Med Interne 150: , ) Sung YM, Do YS, Shin SW, Liu WC, Choo SW, Choo IW, Lee MK. Se`lective intra-atrial calcium stimulation with hepatic venous sampling for preoperative localization of insulinoma. Korean J Radiol 4: , ) Chatziioannou A, Kehagisa D, Mourikis D, Antoniou A, Limouris G, Kaponis A, Kavatzas N, Tseleni S, Vlachos L. Imaging and localization of pancreatic insulinomas. Clin imaging 25: ,

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<30372EC1F5B7CA30342DC0E5C0CCBCB D E687770> 대한내과학회지 : 제 76 권제 5 호 2009 Alpha lipoic acid 와연관된인슐린자가면역증후군 1 예 1 가톨릭대학교의과대학내과학교실, 2 을지대학교의과대학내과학교실 장형진 1 최현숙 1 박미연 1 임성민 1 장이선 1 박강서 2 이종민 1 A case of insulin autoimmune syndrome related to alpha-lipoic