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윤소 은
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1 대한내과학회지 : 제 80 권제 2 호 2011 부신피질자극호르몬을분비하는췌장의악성신경내분비종양 1 예 이화여자대학교의과대학 1 내과학교실, 2 병리학교실, 3 인제대학교의과대학내과학교실 송은미 1 이경은 1 조정연 1 구혜수 2 최문영 3 성주명 1 이순남 1 An Adrenocorticotropic Hormone-secreting Malignant Pancreatic Neuroendocrine Tumor Eun Mi Song 1, Kyoung Eun Lee 1, Jung Youn Jo 1, Hea-Soo Koo 2, Moon Young Choi 3, Chu-Myong Seong 1, and Soon Nam Lee 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul; 3 Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Busan, Korea Pancreatic endocrine tumors are low-to-intermediate-grade neoplasms arising from the pancreatic islets that produce various hormones. These tumors account for a minority of pancreatic tumors and are generally considered functional if they are associated with a hormonal syndrome. Adrenocorticotropic hormone-secreting tumors (ACTHomas) are very rare and require special clinical consideration. Patients with ACTH-secreting tumors usually present with Cushing s syndrome, due to ectopic ACTH production. ACTHomas have a poor prognosis because of early metastasis and difficulty controlling corticosteroid production. We report a 62-year-old male with an ACTH-secreting metastatic pancreatic neuroendocrine tumor, who did not respond to somatostatin analogs and died. (Korean J Med 2011;80: ) Key Words: ACTH-secreting; Neuroendocrine tumor; Pancreas 서론췌장의신경내분비종양은드문종양중의하나로남녀에서동일하게인구 10만명당 1~2명정도의빈도로발생한다. 임상적증후군의여부에따라서기능성과비기능성으로분류하는데, 약 70~80% 가기능성종양에해당하며, 분비하는 호르몬의종류에따라서인슐린종 (insulinoma), 가스트린종 (gastrinoma), 글루카곤종 (glucagonoma), VIPoma 등으로구분하며인슐린종이 60% 로가장높은빈도를보인다 [1,2]. 그중부신피질자극호르몬 (ACTH, adrenocorticotropic hormone) 을분비하는췌장신경내분비종양은극히드물고, ACTH 의이소성과분비와부신피질호르몬 (cortisol) 의과분비로인해임 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Kyoung Eun Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Ewha Womans University School of Medicine, Mok-dong, Yangcheon-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , oncolee@ewha.ac.kr

- Eun Mi Song, et al. An Adrenocorticotropic Hormone-secreting Malignant Pancreatic Neuroendocrine Tumor - 상적으로쿠싱증후군 (Cushing s syndrome) 을나타내는것이특징이다. 이들은 95% 이상이흔히간전이를동반하고예후가매우불량하다.

이증상은 3개월전부터시작되었는데, 간헐적으로반복되는조이는듯하고하복부의팽만감을동반하였다. 1년전고혈압을진단받았고, 3개월전당뇨병을진단받았다. 2년전중단한 5갑년의흡연력이있었고, 6년전부터거의매일소주한병씩마셨다. 이외에특이한가족력은없었다. 내원시활력징후는혈압 140/80 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.

2 - Eun Mi Song, et al. An Adrenocorticotropic Hormone-secreting Malignant Pancreatic Neuroendocrine Tumor - 상적으로쿠싱증후군 (Cushing s syndrome) 을나타내는것이특징이다. 이들은 95% 이상이흔히간전이를동반하고예후가매우불량하다. 그러한이유는조기전이에의해종양자체의절제도어렵고, 항암화학요법은이환자들의면역억제상태와전신쇠약으로인해시행되기어려운경우가많기때문이다. 치료의목적은주로혈청부신피질호르몬농도를줄이는것이다. 저자들은상복부불편감을주소로내원한환자에서간전이를동반한 ACTH를분비하는악성췌장신경내분비종양 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례 62세남자가상복부통증으로내원하였다. 이증상은 3개월전부터시작되었는데, 간헐적으로반복되는조이는듯하고하복부의팽만감을동반하였다. 1년전고혈압을진단받았고, 3개월전당뇨병을진단받았다. 2년전중단한 5갑년의흡연력이있었고, 6년전부터거의매일소주한병씩마셨다. 이외에특이한가족력은없었다. 내원시활력징후는혈압 140/80 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.8 였고, 의식은명료하였다. 환자는전신쇠약을동반한만성병색을보였으며월상안, 안면홍조, 후경부비후, 근무력및말초부종이있었다. 복부검진상장음은정상이었고, 복부팽만및상복부압통이있었으나반발통은없었고, 간, 비종대도없었다. 몸무게 70 kg, 키 173 cm로신체질량지수 (Body Mass Index) 는 23.4 kg/m 2 였다. 내원시말초혈액검사에서혈색소 14.2 g/dl, 적혈구용적률 40.9%, 백혈구 8,700/mm 3, 혈소판 195,000/mm 3 였고, 생화학검사에서혈청요소질소 23 mg/dl, 크레아티닌 0.9 mg/dl, glucose 221 mg/dl, 아스파테이트트랜스페라제 42 IU/L, 알라닌트랜스페라제 78 IU/L, 총빌리루빈 0.7 mg/dl였다. 나트륨 139 meq/l, 칼륨 2.3 meq/l로저칼륨혈증이있었고, 동맥혈검사상 ph 7.620, Base Excess 13.7 mmol/l, HCO mmol/l 으로대사성알칼리혈증이있었다. 기저혈청 cortisol 농도는오전 8시에 82.1 μg/dl ( 정상범위 : 6.5~19.5 μg/dl), ACTH 농도는오전 8시에 92.6 pg/ml ( 정상범위 : 6.0~56.7 pg/ml) 로증가되어있었다. 24시간소변검사상유리 cortisol 역시 11,844 μg/day ( 정상범위 : 55.5~286.0 μg/day) 로증가되어있었다. 복부전산화단층촬영에서간에다양한크기의다발성종괴들이관찰되었고, 이종괴들은동맥기에조영제에의해조영증강이되다가정맥기및지연영상에서조영증강이사라지는영상을보였다 ( 그림 1A). 또한췌장에서뚜렷한종괴는관찰되지않았지만, 말단췌관이확장되어있었고, 이확장된췌관이췌장체부에서갑자기절단되는소견을보여췌장체부종양의가능성을시사하였다 ( 그림 1B). F 18 -Fluorodeoxy glucose (FDG) 양전자방출단층촬영에서췌장체부종양과다발성간전이가관찰되었다 ( 그림 2). 뇌자기공명영상은정상이었다. 확진을위하여다발성간종괴에대해경피적간조직 A B Figure 1. Liver dynamic computed tomography (CT) shows multiple hypervascular masses throughout the liver (A) and distal pancreatic duct dilatation with an abrupt cut-off in the body of the pancreas (B)

- 대한내과학회지 : 제 80 권제 2 호통권제 606 호 2011 - 생검을시행하였다.

기능성의부신피질자극호르몬을분비하는췌장에서기원한악성신경내분비종양의다발성간전이로진단하고, 입원 19일째부터 somatostatin analog로치료하였는데, 이때의환자의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 전신수행상태는 3에해당했다. 치료시작후 2주째에시행한혈액검사에서혈청 cortisol 55.

18 F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) showing focal hypermetabolic activity in the pancreatic body and multiple intense hypermetabolic nodules throughout the liver.

3 - 대한내과학회지 : 제 80 권제 2 호통권제 606 호 생검을시행하였다. 병리조직검사상분화도가좋은핵과미세한과립모양의호산성세포질을가진작고둥근모양의단조로운 (monotonous) 세포들이둥지 (nest) 를이루고있었고 ( 그림 3A), 면역조직화학염색상 chromogranin, synaptophysin, neuron-specific enolase (NSE) 에양성이어서전이성신경내분비종양에합당하였다 ( 그림 3B). 기능성의부신피질자극호르몬을분비하는췌장에서기원한악성신경내분비종양의다발성간전이로진단하고, 입원 19일째부터 somatostatin analog로치료하였는데, 이때의환자의 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 전신수행상태는 3에해당했다. 치료시작후 2주째에시행한혈액검사에서혈청 cortisol 55.9 μg/dl, 혈장 ACTH 75.2 pg/ml 로여전히상승되어있었으나, 24시간소변검사에서유리 cortisol은 μg/day로감소했다. 그러나환자는 2~3일의일시적인전신쇠약의호전후곧바로폐렴이진행되어입원 40일에사망하였다. 고 찰 Figure F-fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) showing focal hypermetabolic activity in the pancreatic body and multiple intense hypermetabolic nodules throughout the liver. The focal round hypermetabolic nodule in the right upper lobe of the lung is a lung metastasis and the diffuse uptake in the right lower lobe is pneumonia. 췌장신경내분비종양은드문질환으로전체췌장종양의 0.4~1.6% 를차지한다. 췌장신경내분비종양은기능성종양과비기능성종양으로구분되는데, 기능성종양은특정호르몬의과다분비로인해이와연관된특징적인임상증상이유발되는경우로, 약 70~80% 가기능성종양에해당한다. ACTH 를분비하는췌장의 ACTHoma 는발생빈도가인구 100만명당 0.1명이되지못하고, 전세계적으로약 110예가량보고되었다 [1]. ACTHoma 에서는 ACTH의이소성과분비에의한 cortisol의과다로인해거의모든환자에서쿠싱증후군 (Cushing s A B Figure 3. Liver biopsy shows nests of small round cells with uniform nuclei (A) and positive immunohistochemical staining for chromogranin (B)

4 - 송은미외 6 인. ACTH 를분비하는췌장의신경내분비종 1 예 - syndrome) 이특징적으로나타난다. 전체이소성쿠싱증후군의약 4~16% 정도가 ACTHoma 에의해발생하는데 [2], 이소성쿠싱증후군의경우체중증가나중심비만과같은전형적인쿠싱증후군의증상은많지않지만, 체액저류, 고혈압, 저칼륨혈증, 대사성알칼리혈증, 내당능장애와같은대사이상들이현저하고우울증이나성격변화와같은스테로이드정신병이흔히나타난다 [3]. 특징적인임상양상을보이면서혈장 ACTH 및소변유리 cortisol이증가되어있고, 고용량덱사메타손억제검사에서혈청 cortisol의분비가억제되지않는경우이소성쿠싱증후군을의심할수있으며, 이후흉부및복부전산화단층촬영등을통해 ACTH를분비하는신경내분비종양의원발위치를찾게된다. 본증례에서는고용량덱사메타손억제검사는시행하지않았지만상복부통증으로인해내원시시행했던복부전산화단층촬영에서다발성간종괴들이발견되었고, 이에대한조직검사와 F 18 -FDG 양전자방출단층촬영으로간전이를동반한췌장신경내분비종양을확인하였다. 뇌자기공명영상에서뇌하수체에이상소견이없음을확인함으로써 ACTHoma 에의한이소성쿠싱증후군으로진단할수있었다. ACTHoma 는다른기능성췌장신경내분비종양에비해 MEN-1 (multiple endocrine neoplasia-type 1) 과연관된경우가드물고, 악성도가높아 95% 이상이악성이다. 췌장신경내분비종양에서악성여부는조직학적소견보다는주변조직으로의국소침범이나원격전이유무로판단하는데, ACTHoma 는특히진단시간전이를동반하는경우가많다. Doppman 등은 8년간진단된 10명의 ACTHoma 환자들중 9명이진단당시에간전이를동반하였다고보고한바있다 [4]. 췌장신경내분비종양에서간전이의유무는가장중요한독립적예후인자이며, 간전이외에여성환자인경우, ha-ras 종양유전자나 p53의과발현이있는경우, MEN-1 을동반하지않은경우등이불량한예후와관련이있다고알려져있다. 기능성췌장신경내분비종양의치료는수술적절제가유일한치료이나 ACTHoma 는진단시원격전이를동반하는경우가많아대부분근치적절제가불가능하다 [5]. 다발성전이를동반한신경내분비종양에서현재정립된치료는없다. 신경내분비종양의경우대개다혈관성종양인데, 최근연구에서 VEGF (vascular endothelial growth factor) 와 VEGF 의수용체가증가되어있는것이증명되었다 [6]. 따라서 VEGF 경로의차단을목표로하는 bevacizumab, sunitinib, sorafenib 등 [6] 을이용한치료가시도되고있다. 또한경구 mtor (mammalian target of rapamycin) 억제제인 everolimus 를이용한대규모연구도진행중이다 [7]. 신경내분비종양에는 somatostatin 수용체가많이분포하고있기때문에그동안에는 somatostatin analog인 octreotide, lanreotide 등을이용한치료가주로사용되었으며특히기능성내분비종양의증상억제에효과를나타냈다. 그외방사선동위원소표지 somatostatin analog를이용한치료도연구되고있으나동위원소의양과치료주기에대하여아직연구가부족한상황이다. 한편 ACTHoma 의경우는 somatostatin analogue에대한반응이미흡하다는보고도있다 [1]. Streptozocin 기저의항암화학요법이췌장의신경내분비종양에시도되기도하는데, ACTHoma 환자의대부분에서고용량의부신피질호르몬에의한면역억제가존재하고, 전신쇠약이심한경우가많아서전신적항암항암화학요법을시도하기에는제한점이있다. 그래서 ACTHoma 의경우는부신피질호르몬생성을억제시키기위한약물요법으로 metyrapone이나 ketoconazole을사용할수있는데, 본환자의경우는 ketoconazole 요법의시도를시작하는중에폐렴진행을통한급격한임상적악화가발생하여사망하였다. 간전이가제한적으로존재하는경우는간동맥색전술등의국소요법이가능하기도하다 [8]. 요 췌장에서기원한부신피질자극호르몬을분비하는신경내분비종양은처음부터간전이등이흔한악성종양이다. 대개 Cushing 증후군의임상양상을보이며, 진단은방사선학적검사, 조직검사및혈청학적검사를기반으로한다. 저자들은 somatostatin analogue 약물에불응성이고, 급격한임상적악화를보이면서감염으로사망하게된, 다발성간전이를동반한부신피질자극호르몬을분비하는췌장의신경내분비종양을경험하였기에보고하는바이다. 약 중심단어 : 췌장신경내분비종양 ; ACTH 분비종양 REFERENCES 1. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. Endocr Rev 2004;25:

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, No. 2, Miehle K, Tannapfel A, Lamesch P, et al. Pancreatic neuroendocrine tumor with ectopic adrenocorticotropin production upon second recurrence. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Isidori AM, Lenzi A. Ectopic ACTH syndrome. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51: Doppman JL, Nieman LK, Cutler GB Jr, et al. Adrenocorticotropic hormone-secreting islet cell tumors: are they always malignant? Radiology 1994;190: Lee T, Karl M, Solorzano CC. Adrenocorticotropic hormone-secreting pancreatic islet cell carcinoma. J Am Coll Surg 2004;199: Terris B, Scoazec JY, Rubbia L, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumours. Histopathology 1998;32: Kulke MH. Neuroendocrine tumors: is there a standard treatment? Gastrointest Cancer Res 2008;2: Lokich J, Bothe A, O'Hara C, Federman M. Metastatic islet cell tumor with ACTH, gastrin, and glucagon secretion: clinical and pathologic studies with multiple therapies. Cancer 1987;59:

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis