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1 대한내과학회지 : 제 94 권제 1 호 신경내분비종양과유사하게보인간과췌장에발생한악성흑색종 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 병리학과 노진희 1 ㆍ황인환 1 ㆍ박정하 1 ㆍ임지혜 1 ㆍ채윤 2 ㆍ홍승모 2 ㆍ김명환 1 Malignant Melanoma of the Pancreas and Liver Mimicking a Neuroendocrine Tumor Jin Hee Noh 1, In Hwan Hwang 1, Joung Ha Park 1, Ji Hye Lim 1, Yun Chai 2, Seung-Mo Hong 2, and Myung-Hwan Kim 1 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Pathology, san Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea mong metastatic pancreatic tumors, malignant melanomas are rare. Here, we report a very rare case of a malignant melanoma that involved only the pancreas and liver, and was difficult to differentiate from a neuroendocrine tumor of the pancreas with a liver metastasis. 65-year-old- male with no history of a malignant melanoma exhibited hypervascular hepatic and pancreatic tumors on computed tomography and contrast-enhanced endoscopic ultrasonography. He lacked lesions of the skin, eye, and gastrointestinal tract on physical examination, upper endoscopy, and a whole-body positron emission tomography-computed tomography scan; these sites are common primary sites of malignant melanoma. Finally, endoscopic ultrasound-guided pancreatic core biopsy and percutaneous ultrasonography-guided liver biopsy confirmed malignant melanoma of the pancreas and liver. (Korean J Med 2019;94: ) Keywords: Pancreatic neoplasms; Melanoma; Neuroendocrine tumors 서론악성흑색종은신경능선에서유래된멜라닌세포로부터발생하는악성종양으로멜라닌세포가존재하는곳이면어느부위에서나발생할수있으며, 주로피부에원발하고피부이외장기로는눈, 위장관, 비뇨생식기, 흉막등에서기원하는것으로알려져있다 [1]. 지난 30년간전세계적으로흑색종의발병률은꾸준히증가하였으며, 우리나라에서는아직 드물게발생하긴하나향후서구와같이발병률이증가할가능성이높다. 처음진단된흑색종환자의약 4% 에서진단시이미전이를보이는데, 전이성흑색종은빠르게전신으로파종되며중앙생존기간이 10개월인예후가매우불량한질환이다 [2]. 악성흑색종은거의모든장기로전이가가능하며원격전이부위에따라환자의생존율도달라지는데, 연조직보다는내부장기로의전이가있을때예후가더불량하다. 내부장기 Received: Revised: ccepted: Correspondence to Myung-Hwan Kim, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, san Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: , Fax: , mhkim@amc.seoul.kr Copyright c 2019 The Korean ssociation of Internal Medicine This is an Open ccess article distributed under the terms of the Creative Commons ttribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Jin Hee Noh, et al. Malignant melanoma of the pancreas and liver 중에서는 간, 뼈, 뇌로 비교적 빈번하게 전이가 되는 것으로 내원 당시 환자는 식욕부진과 전신 위약감을 호소하였고, 보고되고 있으며, 췌장으로 전이되는 경우는 매우 드물어, 생체 징후는 혈압 105/77 mmhg, 체온 36.

과 이전 국내 문헌상 위와 간으로 전이된 악성흑색종이 보고 거력에서 고혈압으로 혈압약을 복용 중이었고, 사회력에서 된 바 있는데[3], 이 경우는 췌장으로의 전이는 없었고, 과거 40년간 주 1회 소주 한 병의 음주력이 있었으며, 흡연력은 에 피부 악성흑색종을 치료받은 기왕력이 있던 환자에서 재 없었다.

2 Jin Hee Noh, et al. Malignant melanoma of the pancreas and liver 중에서는 간, 뼈, 뇌로 비교적 빈번하게 전이가 되는 것으로 내원 당시 환자는 식욕부진과 전신 위약감을 호소하였고, 보고되고 있으며, 췌장으로 전이되는 경우는 매우 드물어, 생체 징후는 혈압 105/77 mmhg, 체온 36.9 C, 맥박 89회/분, 영상 검사 결과 췌장의 종양이 확인되었을 때 악성흑생종을 호흡수 18회/분으로 안정적이었다. 신체 검사에서 의식은 명 감별 진단으로 떠올리기는 쉽지 않다. 료하였고 공막에 황달은 없었으며, 복부에 압통은 없었다. 과 이전 국내 문헌상 위와 간으로 전이된 악성흑색종이 보고 거력에서 고혈압으로 혈압약을 복용 중이었고, 사회력에서 된 바 있는데[3], 이 경우는 췌장으로의 전이는 없었고, 과거 40년간 주 1회 소주 한 병의 음주력이 있었으며, 흡연력은 에 피부 악성흑색종을 치료받은 기왕력이 있던 환자에서 재 없었다. 말초혈액 검사에서 백혈구 16,700/uL, 혈색소 10.6 발한 경우로 진단에 큰 어려움은 없었다. 이와 달리, 저자들 g/dl, 혈소판 350,000/uL로 백혈구증가증 및 빈혈 소견이 있었 은 이전 악성흑색종의 병력이 없던 환자에서 피부 및 다른 고, 혈청 생화학 검사에서 aspartate aminotransferase (ST) 48 장기에 병변은 없으면서 췌장 및 간 병변이 영상 검사상 신 IU/L, alanine aminotransferase (LT) 54 IU/L, alkaline phospha- 경내분비 종양의 특징을 보여 췌장 신경내분비 종양의 간전 tase (LP) 419 IU/L, r-gt 400 IU/L, 총 빌리루빈 0.8 mg/dl, 이로 잠정 진단하였으나, 조직검사를 시행한 결과 악성흑색 직접 빌리루빈 0.5 mg/dl, amylase 43 U/L, lipase 37 U/L로 종으로 최종 확인되었던 1예를 경험하였다. 저자들이 조사 간수치 상승 소견을 보였다. Carcinoembryonic antigen는 0.3 한 바로는 국내 문헌상 이와 유사한 증례가 아직까지 보고된 ng/ml, C19-9는 5.5 U/mL로 정상이었다. 복부 전산화단층촬영에서 췌장체부에 약 3 cm 크기의 조 바가 없어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. 영 증강이 되는 종괴가 있었고 췌장과 십이지장 제2부분 주 증 변으로 림프절 전이 소견이 있었으며, 간에도 다수의 과혈관 례 종괴(hypervascular tumor)가 보였다(Fig. 1). 양전자방출단 65세 남자가 1개월 전부터 발생한 식욕부진과 체중 감소 층촬영(positron emission tomography-computed tomography, 로 타병원에서 시행한 혈액 검사에서 간수치 상승이 있고, PET-CT)에서 췌장체부와 간 양엽에 파종된 종괴 및 림프절 복부 초음파에서 췌장 및 간내 종괴가 확인되어 췌장암의 간 에서 18F-fluorodeoxyglucose 섭취의 증가를 관찰할 수 있었다 전이 가능성에 대하여 추가 검사 및 치료를 위하여 본원으로 (Fig. 1). 초음파내시경검사(endoscopic ultrasonography, EUS) 전원되었다. 를 시행하였고 췌장에 다수의 저에코성의 이질적 양상을 보 Figure 1. Initial abdominal computed tomography (CT) and positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) images. () CT images demonstrating hypervascular masses involving the pancreas (arrow), lymph nodes (asterisk), and liver (arrowheads). () PET-CT images showing 18F-fluorodeoxyglucose uptake by the pancreas, lymph nodes, and liver at the sites indicated by CT

대한내과학회지: 제 94 권 제 1 호 통권 제 686 호 2019 이는 둥근 병변이 확인되었다.

환자는 전신적 항암 하였고 10-30초 사이 동맥기에 병변이 조영 증강되며 30-120 치료를 받기 위하여 종양내과로 전과되었고 최종적으로 초 사이 정맥기에 음영이 감소되는 양상을 보였다(Fig. 2).

위하여 결정하였으며, 현재 2차까지 투약을 진행한 상태로 추적 관 TM cquire needle (oston Scientific Korea, Seoul, Korea)을 이 찰 중이다. 용하여 병변에 대하여 초음파내시경 유도하 생검을 시행하 였다(Fig. 3).

추가로 췌장체부 종괴에 대하 저 일어나며, 대개 전이는 발병 5년 이내에 발생하는 것으로 여 초음파내시경 유도하 생검을 시행하였고 병리 조직검사 알려져 있다.

악성흑생종 C Figure 2. Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography. minimally echogenic mass was evident in the pancreas before contrast injection ().

3 대한내과학회지: 제 94 권 제 1 호 통권 제 686 호 2019 이는 둥근 병변이 확인되었다. 조영 증강 EUS로 확인하기 전신 피부나 안구 내에 특이 소견은 없었고, 위내시경 검사 위하여 정맥 내로 SonoVue (racco Sp, Milan, Italy)를 주입 에서는 단순 위염 소견만이 관찰되었다. 환자는 전신적 항암 하였고 10-30초 사이 동맥기에 병변이 조영 증강되며 치료를 받기 위하여 종양내과로 전과되었고 최종적으로 초 사이 정맥기에 음영이 감소되는 양상을 보였다(Fig. 2). 영 v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog 1 (RF) 돌연 상 검사 소견을 종합하여 췌장 신경내분비 종양의 간 전이일 변이 음성인 것으로 확인되어 pembrolizumab을 투약하기로 가능성 높을 것으로 보았고 조직학적 확진을 위하여 결정하였으며, 현재 2차까지 투약을 진행한 상태로 추적 관 TM cquire needle (oston Scientific Korea, Seoul, Korea)을 이 찰 중이다. 용하여 병변에 대하여 초음파내시경 유도하 생검을 시행하 였다(Fig. 3). 고 찰 복부 초음파 검사를 이용한 간내 병변의 병리 조직검사 결과 악성흑색종의 소견이 보였으며 면역조직화학 염색상 악성흑색종은 혈행성 전이보다 림프절을 통한 전이가 먼 S-100, HM45에 양성이었다. 추가로 췌장체부 종괴에 대하 저 일어나며, 대개 전이는 발병 5년 이내에 발생하는 것으로 여 초음파내시경 유도하 생검을 시행하였고 병리 조직검사 알려져 있다. 악성흑색종의 원발 종양 부위는 대부분이 피부 결과 어두운 갈색 세포질의 색소를 포함한 다각형의 종양세 이고 타 장기에서 원발성으로 발생하는 경우는 드문 것으로 포들이 관찰되었으며 이들의 세포학적 특성은 간 조직 표본 알려져 있으며, 원발 부위를 확인할 수 없는 경우도 약 10% 과 동일하였다(Fig. 4). 정도이다. 원발 부위를 알 수 없는 악성흑색종의 원인을 설 최종적으로 췌장, 간의 악성흑생종으로 진단되었고 원발 명하는 몇 가지 가설이 있는데 그중 원발 부위가 자발적으로 부위를 확인하기 위하여 피부과와 안과가 협진을 하였으나 퇴행한 경우가 가장 잘 받아들여지는 이론으로, 악성흑생종 C Figure 2. Contrast-enhanced endoscopic ultrasonography. minimally echogenic mass was evident in the pancreas before contrast injection (). The mass was enhanced in the arterial phase () and washed out in the venous phase (C). C Figure 3. Representative images of the liver biopsy specimen. () Sheets of polygonal tumor cells containing an abundant brown pigment. The tumor cells exhibited hyperchromatic pleomorphic nuclei with occasional prominent nucleoli (hematoxylin-and-eosin staining, original magnification 20 ). () The tumor cells were S100 protein-immunoreactive (S100 protein staining, 20 ). (C) The tumor cells were HM45 protein-immunoreactive (HM45 protein staining, 20 )

- 노진희외 6 인. 간과췌장에발생한악성흑색종 - Figure 4. Representative images of the endoscopic ultrasonography/fine-needle aspiration, pancreatic cytology specimen.

The tumor cells exhibited hyperchromatic pleomorphic nuclei and prominent nucleoli (all panels, Papanicolau staining, 40 ). 이타장기로전이되었을때원발부위가소실되는경우가 12.3% 로보고되고있다 [4].

4 - 노진희외 6 인. 간과췌장에발생한악성흑색종 - Figure 4. Representative images of the endoscopic ultrasonography/fine-needle aspiration, pancreatic cytology specimen. The cytologic smear exhibited either () scattered or () clustered, predominantly polygonal tumor cells with a dark brown cytoplasmic pigment. The tumor cells exhibited hyperchromatic pleomorphic nuclei and prominent nucleoli (all panels, Papanicolau staining, 40 ). 이타장기로전이되었을때원발부위가소실되는경우가 12.3% 로보고되고있다 [4]. 국내에서는폐종괴조직검사에서악성흑색종이확인되었고다른부위에서는병의증거를찾지못하여원발성폐악성흑색종으로진단된증례가보고된바있다. 본증례에서도피부과, 안과를협진하였고상부위장관내시경을시행하였으나원발부위를확인하지못하였다. 췌장의종양은대개가원발암이고그중 90% 가췌관상피세포에서유래하는선암이며, 5% 가신경내분비종양이다. 전이성종양은췌장종양의 3-16% 정도로많지않고, 원발종양이전신적으로진행한경우에나타나는만큼예후도좋지않은데, 그중악성흑색종이췌장으로전이된경우는대략 2% 로더욱드물어서 [5] 전이성췌장종양이발견되었을때감별해야할질환으로악성흑생종을먼저떠올리기는쉽지않다. 국내에서췌장의전이성종양에대하여시행된연구를보면, 조직검사를통하여췌장으로악성종양의원격전이가확인된 31명의환자중신세포암이 16예로가장많았고폐암이 9예로두번째로많았으며, 악성흑색종은단 1예만이보고되었다 [6]. 1예의악성흑색종환자는황달을주소로내원하였고췌장전이가발견되기 10여년전에악성흑색종으로수술및항암치료를받은기왕력이있어진단이어렵지않았다. 국내에보고된또다른 1예의환자는복통으로내원하였고마찬가지로췌장전이가발견되기약 5년전악성흑색종을치료받은기왕력이있었다 [7]. 췌장의원발암와전이성암을감별하는것은최적의치료를위하여필수적이며, 유용한진단도구로복부전산화단층촬영, 자기공명영상촬영, 초음파내시경유도하생검이있다. 췌장의전이성종양은혈관이발달하고조영증강이잘되는특징을보여조영증강이잘안되는원발성췌장종양과구분되어지는데, 신경내분비종양처럼과혈관발달을보이는경우도이와비슷한영상을보일수있어이미지만으로는췌장의종괴가원발암인지또는전이성암인지여부를확진할수없다 [8]. 따라서진단을위하여조직학적확인을하는게중요하다. 증례에서는복부전산화단층촬영에서췌장과간에다수의과혈관종괴가보였고 (Fig. 1) EUS 상에서췌장체부내저에코의명확한종괴가보였으며, 조영증강 EUS 상에서동맥기에종괴의음영이증가하고, 정맥기에음영이감소하는걸확인할수있었다 (Fig. 2). 다른췌장낭성종괴와달리신경내분비종양처럼혈관이풍부한병변은조영제주입시동맥기에서음영증강을보이기때문에, 진단이애매할경우조영증강 EUS를통하여암의특성을구분함으로써진단에도움을줄수있다 [9]. 따라서이와같은소견을종합하여췌장신경내분비종양의간전이를강력히의심하였으나간조직검사와췌장병변에대한초음파내시경유도하생검을시행한결과악성흑생종으로확인되었다. 악성흑색종의종양세포는갈색색소침착을보이는세포질과짙은핵, 뚜렷한색소체가보이며, 면역조직화학검사

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 94, No. 1, 에서멜라닌색소에면역반응을보이는 S-100과 HM-45 단백검사를통해확인할수있다 [10]. 예후인자로는침윤깊이, 유사분열률, 궤양의유무, 림프계침범및원격전이여부를포함하여나이, 성별, 해부학적위치, 병리학적요소등이있다. 전이가없는원발성흑색종은원발부위의종양에대하여광범위절제술을시행하는것이가장중요한치료방법이다. 수술적절제가불가능하거나전이성악성흑색종의경우는평균생존율이 1년미만으로예후가불량하며, 항암치료를고려할수있으나항암제에내성을보여대부분반응이미약하다. 미국암학회지침에따르면완전절제가불가능한전이성악성흑생종의경우 ipilimumab 또는고용량의 IL-2를투약하거나 RF 유전자돌연변이가있을경우 vemurafenib 을사용하고, ipilimumab 에반응이없을경우 pembrolizumab, nivolumab과같은면역치료를고려할수있다. 본증례는 RF 유전자돌연변이가없었고, 환자의전신상태를고려하여 pembrolizumab을투약할예정이나종양크기가크고이미원격전이가있어서예후가매우불량할것으로예상된다. 이번증례는신체검진및영상소견을종합하여췌장신경내분비종양의간전이가능성이높을것으로보았으나조직검사에서악성흑색종으로확진되었던경우이다. 국내에보고된증례들은과거악성흑색종으로치료받은기왕력이있는환자들에게서이시성으로위장관, 간또는췌장에전이된경우로, 과거원발종양의진단없이간과췌장에국한되어발생한악성흑색종증례는보고된바가없다. 본증례환자는이전에특이병력이없었고, 진단당시췌장과간에국한된과혈관성종양이확인된상태에서피부, 눈, 위장관등악성흑색종의흔한원발부위에의심되는병변이없었기때문에조직검사결과를확인하기전까지는감별진단으로악성흑색종을떠올리기가어려웠다. CT 및 PET-CT 판독결과도주진단이모두췌장신경내분비종양의간전이였고, 악성흑색종은감별진단에포함되지않았다. 악성흑색종이다른원발병소없이췌장과간만을침범할수있으며영상검사에서췌장신경내분비종양의간전이와비슷한소견을보일수있다는교훈을얻었기에이증례를보고하는바이다. 요 악성흑색종의경우전이를보여도대개피부병변을동반하여진단이어렵지않다. 저자등은과거흑색종의병력도없고피부병변없이췌장과간에국한된악성흑색종이영상소견상췌장신경내분비종양의간전이와매우유사한소견을보인증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : 췌장종양 ; 악성흑색종 ; 신경내분비종양 REFERENCES 1. Jemal, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, C Cancer J Clin 2009;59: Soong SJ, Harrison R, McCarthy WH, Urist MM, alch CM. Factors affecting survival following local, regional, or distant recurrence from localized melanoma. J Surg Oncol 1998;67: Lee KN, Lee OY. case of malignant melanoma metastasized to liver and gastrointestinal tract. Korean J Gastroenterol 2010;55: McGovern VJ. Spontaneous regression of melanoma. Pathology 1975;7: alch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the merican Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001;19: oo SJ, Kim MH, Kim YS, et al. Clinical characteristics of pancreatic metastases. Korean J Gastroenterol 2011;57: Yoon WJ, Ryu JK, Kim YT, Yoon Y, Kim SW, Kim WH. Clinical features of metastatic tumors of the pancreas in Korea: a single-center study. Gut Liver 2011;5: DeWitt J, Jowell P, Leblanc J, et al. EUS-guided FN of pancreatic metastases: a multicenter experience. Gastrointest Endosc 2005;61: Kitano M, Sakamoto H, Kudo M. Endoscopic ultrasound: contrast enhancement. Gastrointest Endosc Clin N m 2012;22: , xi. 10. Eyden, Pandit D, anerjee SS. Malignant melanoma with neuroendocrine differentiation: clinical, histological, immunohistochemical and ultrastructural features of three cases. Histopathology 2005;47:

Jkbcs016(92-97).hwp

Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean