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1 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 증례 뇌하수체거대종양에동반된부신피질자극호르몬유리호르몬결핍증 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 남유정 김진수 조근종 길욱현 우성용 김성래 유순집 강성구 손호영 A Case of Pituitary Macroadenoma Accompanied with CRH Deficiency Yoo Jung Nahm, Jin Soo Kim, Keun Jong Cho, Uk Hyun Kil, Sung Yong Woo, Sung Rae Kim, Soon Jib Yoo, Sung Koo Kang, Ho Young Son Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea ABSTRACT Pituitary tumor can be accompanied with various pituitary hormone abnormalities. Pituitary tumors can be divided into functioning or nonfunctioning tumors. A functioning pituitary tumor, via the oversecretion of pituitary hormones, causes diverse clinical features. A nonfunctioning pituitary tumor can be accompanied with pituitary dysfunction and this may be due to compression or destruction of normal pituitary tissue, suppression of the pituitary portal system or direct damage to the hypothalamus. Corticotropin-releasing hormone (CRH) deficiency, which is caused by defects in the synthesis or release of CRH, is a cause of secondary adrenocortical insufficiency. The clinical presentations are hypoglycemia, weight loss, anemia, weakness, nausea, vomiting and hyponatremia. Acquired CRH deficiency has also been suggested to occur based on a lack of adrenocorticotropic hormone (ACTH) response to insulin-induced hypoglycemia, but there is a normal ACTH response to exogenous CRH. We experienced a case of a woman with pituitary macroadenoma accompanied with CRH deficiency. We report here on this case with the review of the literature. (J Kor Soc Endocrinol 21:153~157, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: CRH deficiency, Pituitary macroadenoma, Secondary adrenal insufficiency 서론 7) 뇌하수체종양은각종뇌하수체호르몬분비이상과동반될수있다. 뇌하수체종양은기능성및비기능성으로구분할수있으며, 그중기능성뇌하수체종양은다양한뇌하수체호르몬을과다하게분비하여여러임상양상을유발한다. 반면비기능성뇌하수체종양은자체적인호르몬분비로인한증상은없으나뇌하수체거대종양인경우에는거대종양이정접수일자 : 2005년 10월 12일통과일자 : 2005년 10월 31일책임저자 : 유순집, 가톨릭대학교성가병원내분비내과 상뇌하수체를압박및파괴하거나시상하부- 뇌하수체문맥혈류 (portal circulation) 를억제하거나혹은시상하부에직접적인손상을주어호르몬분비이상을초래할수있다. 부신피질자극호르몬유리호르몬결핍증은매우드문질환으로, 부신피질자극호르몬유리호르몬의생성및분비장애에의해이차적으로부신기능저하증을유발한다. 임상양상은부신기능저하증과유사하게저혈당, 체중감소, 빈혈, 쇠약감, 체모감소, 오심, 구토, 수분배설장애및저나트륨혈증등이발생할수있다 [1~5]. 이질환의진단을위해서는부신피질자극호르몬결핍증과의감별진단이필요하며, 인슐린에의한저혈당자극검사및부신피질자극호르몬유리호

2 - 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 르몬자극검사등이감별진단에유용하게이용될수있다. 저자들은오심, 구토및현기증을주소로내원한환자에서뇌하수체거대종양에동반된부신피질자극호르몬유리호르몬결핍증 1예를경험하였기에이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 67세여자주소 : 내원 5일전부터시작된오심, 구토및현기증현병력 : 내원수년전부터만성적인피로감이있었으나별다른치료없이지내던환자로내원 5일전부터시작된현기증, 오심및구토를주소로응급실에내원하였다. 응급실에서시행한뇌자기공명영상에서뇌하수체전엽에 1 cm 이상의종괴가발견되어서입원함. 과거력 : 20년전조기위암으로진단받고위부분절제술을시행함. 산과력및월경력 : 출산력은 였으며, 모두자연분만으로출산하였고과다출혈의기왕력은없었다. 40대중반에폐경되었다. 가족력 : 특이소견없었음. 사회력 : 음주력및흡연력없었음. 이학적소견 : 입원시신장 158 cm, 몸무게 50.5 kg이었으며, 활력증후는혈압 130/90 mmhg, 맥박수 112회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.2 이었다. 환자는급성병색소견을보였으나의식은명료했으며지남력장애는없었고결막에경도의빈혈소견이관찰되었으나공막에황달소견은없었으며호흡음은깨끗하였고심음은규칙적이며심잡음은들리지 않았다. 복부청진에서장음은다소항진되어있었으나간이나비장은만져지지않았으며상복부에약 10 cm 가량의수술반흔이관찰되었다. 양하지및신경학적검사에서특이소견은없었다. 검사실소견 : 내원당시의말초혈액검사상혈색소 9.7 g/dl, 헤마토크리트 29.7%, 백혈구수 6,600/mm 3 ( 호중구 52.5%, 호산구 3.1%, 림프구 13.5%), 혈소판 350,000/mm 3 이었다. 혈청생화학검사상무작위혈당 88 mg/dl, 총단백 7.1 g/dl, 알부민 4.3 g/dl, AST 8 IU/L, ALT 28 IU/L, 총빌리루빈 0.7 mg/dl, 알칼리성인산분해효소 143 U/L, 총콜레스테롤 295 mg/dl, 중성지방 131 mg/dl, BUN 8.4 mg/dl, creatinine 0.8 mg/dl이었다. 혈장전해질검사에서나트륨 120 meq/l, 칼륨 4.3 meq/l, 염소 77 meq/l이었고, 혈장삼투압 241 mosm/kg, 요삼투압 235 mosm/kg이었다. 갑상선기능검사상 T ng/dl (80-200), free T pg/ml ( ), TSH 0.78 miu/l ( ) 이었다. 항갑상선글로불린항체 0.3 IU/mL이하, 항미세소체항체 0.3 U/mL이하로음성이었다. 기저호르몬검사에서혈중프롤락틴농도는 120 ng/ml 이상으로증가되었고, 혈중코르티솔및부신피질자극호르몬은각각 2.39 μg/dl, 6.37 pg/ml 로감소되었다. 급속부신피질자극호르몬자극검사에서부신피질자극호르몬자극에대한코르티솔반응은없었다 (Table 1). 복합뇌하수체자극검사에서부신피질자극호르몬, 프롤락틴은반응을보이지않았으며, 황체형성호르몬및난포자극호르몬은폐경상태임을고려하여보면기저치는다소감소되었지만, 성선자극호르몬유리호르몬자극에대해서는 2배이상증가되었으며, 갑상선자극호르몬은 90분에최대치를보이는지연반응을보였다 (Table 2). Table 1. The result of rapid adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation test Basal 30 min 60 min 90 min Cortisol (μg/dl) ACTH (pg/ml) 7.24 Table 2. The result of combined pituitary stimulation test Basal 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose (mg/dl) GH (ng/ml) Prolactin (ng/ml) ACTH (pg/ml) Cortisol (μg/dl) LH (IU/L) FSH (IU/L) TSH (miu/l) ACTH, adrenocorticotropic hormone; GH, growth hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone

3 - 남유정외 8인 : 뇌하수체거대종양에동반된부신피질자극호르몬유리호르몬결핍증 1예 - Table 3. The result of corticotropin releasing hormone stimulation test Basal 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Cortisol (μg/dl) ACTH (pg/ml) ACTH, adrenocorticotropic hormone. Fig. 1. About cm sized pituitary macroadenoma without invasion of cavernous sinus. 부신피질자극호르몬유리호르몬자극에혈중부신피질자극호르몬은 2배이상증가하였으나혈중코르티솔은반응이없었다 (Table 3). 방사선학적소견 : 뇌자기공명영상에서뇌하수체안장윗부분에 cm 크기의불균질하게조영되는종양이발견되었다 (Fig. 1). 임상경과및치료 : 뇌하수체거대선종에동반된부신피질자극호르몬유리호르몬결핍에의한이차성부신기능저하증이동반된증례로추정하고부신피질호르몬을투여하였다. 부신피질호르몬투여후저나트륨혈증및환자의증상은바로교정되었다. 고프롤락틴혈증에대해서는브로모크립틴을투여하였다. 하지만브로모크립틴소량투여에도위장관계부작용을호소하여브로모크립틴을지속적으로투여할수없었다. 전신쇠약이심하였으며, 환자및보호자가수술을거부하여경접형골뇌하수체수술은실시하지못하였다. 환자상태가호전되면수술적치료를시행할계획이며, 현재외래에서추적관찰중이다. 고찰뇌하수체종양에서동반된뇌하수체호르몬이상을진단하고치료하기위하여뇌하수체호르몬검사를통한뇌하수체기능평가는매우중요하다. 뇌하수체종양에동반되어가장널리알려진뇌하수체기능저하증으로는프롤락틴분비선종에동반된성선기능저하증이다. 이는프롤락틴증가가성선자극호르몬을억제하여발생하는이차적인기능저하상태로, 고프롤락틴혈증치료로프롤락틴이정상범위로회복되면성선자극호르몬은정상으로회복될수있기때문에엄 밀한의미에서의호르몬결핍은아니다 [6]. 반면뇌하수체종양의크기가증가되면서정상뇌하수체를압박하고파괴하거나혹은뇌하수체종양이시상하부 -뇌하수체문맥혈류를압박하여호르몬결핍이유발될수있다. 뇌하수체종양진단당시에는뇌하수체기능이부분적혹은전반적으로저하되어있다가, 종양을수술적으로제거한후뇌하수체기능의일부혹은기능전체가회복된경우도보고된바있다 [7]. 본증례에서는기저호르몬검사상혈중프롤락틴농도가 180 ng/ml 이상으로증가되었다. 고프롤락틴혈증을유발할수있는생리적원인혹은약물과의관련성등은발견되지않았다. 이상에서자기공명영상에서발견된뇌하수체부위의거대종양이뇌하수체경을압박하여이차적으로프롤락틴의상승이유발되었거나혹은종양자체가프롤락틴분비하는뇌하수체선종일것으로추정될수있다. 하지만수술및조직의면역세포화학적검사를통해확진은할수없었다. 부신피질자극호르몬유리호르몬결핍과부신피질자극호르몬결핍은이차성부신기능저하증을공통적으로유발할수있는질환이다. 부신피질자극호르몬단독결핍은혈중코르티솔농도가감소되어있고혈장부신피질자극호르몬농도가정상내지저하된상태이면서, 다른뇌하수체전엽호르몬은정상적인분비를보이는것을특징으로한다. Stacpoole 등 [8] 의보고에따르면, 저혈당이가장흔한검사소견 (56%) 이며, 체중감소 (32%), 빈혈 (26%), 쇠약감및피로감 (26%), 체모감소 (16%), 오심이나구토 (16%), 수분배설장애 (14%) 및저나트륨혈증 (9%) 등을동반한다. 부신피질자극호르몬유리호르몬결핍에대한증례는 1973년독일에서처음발표되었으며, 이후보고된증례들의임상양상은저혈당, 쇠약감및저혈압등으로부신피질기능저하증과동일하였다 [9]

4 - 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 부신피질자극호르몬단독결핍은국내에서 13예가보고된바있지만, 부신피질자극호르몬유리호르몬결핍은국내에서보고된바없다 [10]. 부신피질자극호르몬유리호르몬결핍의발생원인은정확히알려져있지않지만, 부신피질자극호르몬결핍에대해서는여성에서산후출혈후발생하는쉬한증후군의일부에서비특이적으로발생되거나, 또는자가면역기전에의하여발생될수있다고알려져있다. 본증례의경우다산이었으며정상적으로자연분만하였고과다출혈의기왕력은없었다. 시상하부성원인에의한부신피질자극호르몬유리호르몬의생성및분비장애가있는경우에도이차적으로뇌하수체의부신피질자극호르몬이결핍될수있다. 이와유사한임상예로서는시상하부이상에의한성장호르몬단독결핍예가보고된바있다 [11,12]. 일부부신피질자극호르몬단독결핍예에서는바소프레신혹은부신피질자극호르몬유리호르몬투여로혈중부신피질자극호르몬및코르티솔의분비증가가관찰되었다 [13,14]. 부신피질자극호르몬유리호르몬을직접측정하기어려운경우에는부신피질자극호르몬유리호르몬자극검사가이들질환의감별진단에도움이된다. 부신피질자극호르몬유리호르몬자극검사는시상하부성과뇌하수체성원인을완벽하게감별하는검사로사용하기는어려우나, 다른검사들과같이사용하여감별진단에유용하게사용될수있다. 부신피질자극호르몬단독결핍은때로고프롤락틴혈증과동반되어발생할수있는데, 이는글루코코르티코이드투여후정상으로회복되는양상을보이기도한다. 이때관찰되는프롤락틴기저치의상승및갑상선자극호르몬유리호르몬에대한프롤락틴과잉반응은글루코코르티코이드결핍이원인으로추정되고있다. 프롤락틴증가이외에도코르티솔결핍시성장호르몬이흔히부적절한반응을보일수있어결과해석에주의를필요로한다. 부신피질자극호르몬단독결핍에동반된고프롤락틴혈증은치료후회복될수있는것으로알려져있으나, 부신피질자극호르몬유리호르몬결핍의경우에는알려진바없다 [1,15]. 본증례에서는인슐린에의한저혈당자극에혈중코르티솔과부신피질자극호르몬의반응이없었다. 반면부신피질자극호르몬유리호르몬자극에대해서코르티솔반응은없었지만, 부신피질자극호르몬은 2배이상상승하여인슐린에의한저혈당자극검사와는상반된결과를보였다. 이는저혈당으로유발된스트레스에대한음성되먹임조절에반응하지않던뇌하수체의부신피질자극호르몬분비세포가부신피질자극호르몬유리호르몬자극에는반응한것으로시상하부손상으로인한부신피질자극호르몬유리호르몬의분비이상이동반되었을가능성을시사한다 [16,17]. 반면부신피질자극호르몬의장기간결핍은부신피질의위축을유발하여부신피질자극호르몬유리호르몬자극에대해반응하지않았을것으로추정된다. 즉본증례의경우에는직접적으로부 신피질자극호르몬유리호르몬을측정하여확인할수는없었지만, 거대선종에의한시상하부손상으로부신피질자극호르몬유리호르몬이결핍되어이차적으로부신피질기능저하증이유발되었을것으로추정된다. 또한황체형성호르몬과난포자극호르몬의기저치는폐경된상태임을고려할때다소저하되어있었으나성선자극호르몬유리호르몬에반응을보이는데, 이는증가된프롤락틴에이차적으로황체형성호르몬과난포자극호르몬이억제되었으나성선자극호르몬유리호르몬에대해서는반응한것으로추정되며, 이는절대적인결핍보다는이차적인분비억제로추정된다 [18]. 복합뇌하수체자극검사에서갑상선자극호르몬이 90분에최대치를보이는지연반응을보여삼차성갑상선기능저하증과유사한양상을보인점은시상하부손상이유발되었을것으로추정되는추가적인증거로생각된다. 그러나갑상선호르몬은정상범위내있었으며, 복합뇌하수체검사에서갑상선자극호르몬은기저치의 9배이상으로증가된반응을보여명백한갑상선호르몬기능저하소견은관찰되지않았다. 일반적으로뇌하수체호르몬결핍은성장호르몬, 성선자극호르몬, 갑상선자극호르몬, 부신피질자극호르몬의순서로분비기능장애를일으키는것으로알려져있다. 이들의소견을종합하여볼때본증례의경우에는성선자극호르몬, 갑상선자극호르몬은이차적으로억제되거나분비반응양상의변화를보였으나결핍된소견을보이지않았으며, 뇌하수체거대종양이시상하부에직접적인영향을주어부신피질자극호르몬유리호르몬의분비이상이유발되어이차성부신기능저하증의임상양상이발현된것으로추정할수있다. 본환자의경우브로모크립틴투여에대한위장관계부작용으로브로모크립틴을투여할수없었으나, 드물게브로모크립틴같은도파민작용제사용으로종양의크기가감소한경우에서뇌하수체기능저하증이회복된경우도보고된바있다 [19,20]. 향후뇌하수체수술로뇌하수체선종을제거한후정상프롤락틴농도로회복되었을때부신피질자극호르몬유리호르몬이정상으로회복되어부신기능저하증이회복될수있을지에대하여추적관찰이필요할것으로생각된다. 요약저자들은오심, 구토및어지러움증을주소로내원한환자에서복합뇌하수체자극검사와부신피질자극호르몬유리호르몬자극검사를시행하여뇌하수체거대종양에동반된부신피질자극호르몬유리호르몬결핍증을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. 김영승, 김광일, 김대수, 안전옥, 윤상정, 장희철, 박강서 :

5 - 남유정외 8인 : 뇌하수체거대종양에동반된부신피질자극호르몬유리호르몬결핍증 1예 - 고프롤락틴혈증과동반된부신피질자극호르몬단독결핍 1예. 대한내분비학회지 12: , 김상진, 최경묵, 백세현, 최동섭 : 부신피질자극호르몬단독결핍 1예. 대한내분비학회 10: , 홍성관, 양원석, 김용성, 이문규, 김성연, 조보연, 이홍규, 고창순, 민헌기 : 자가면역성갑상선염과동반된부신피질호르몬단독결핍 1예. 대한내분비학회지 4: , 이경혜, 안석주, 윤건호, 강무일, 홍관수, 차봉연, 이광우, 손호영, 강성구 : 원발성갑상선기능저하증을동반한부신피질자극호르몬결핍증 1예. 대한내분비학회지 5: , 손태영, 이명식, 이진호, 강태웅 : 부신피질자극호르몬단독결핍 1예. 대한내분비학회지 6: , Verhelst J, Abs R: Hyperprolactinemia: pathophysiology and management. Treat Endocrinol 2:23-32, Arafah BM: Reversible hypopituitarism in patients with large nonfunctioning pituitary adenoma. J Clin Endocrinol Metab 62: , Stacpoole PW, Interlandi JW, Nicholson WE, Ravin D: Isolated ACTH deficiency: a heterogeneous disorder. Critical review and report of four new cases. Medicine 61:13-24, Fehm HL, Voigt KH, Pfeiffer EF: Adrenocortical insufficiency as a result of isolated corticotropin -releasing hormone (CRH) deficiency. Dtsch Med Wochensch 98: , 오은영, 김병준, 정윤재, 김동준, 함종렬, 정재훈, 민용기, 이명식, 이문규, 김광원 : 부신피질자극호르몬단독결핍의임상및호르몬분비양상에대한분석. 새로운증례 5예와보고된 8예의종합. 대한내분비학회지 14: , Laron Z, Keret R, Bauman B, Pertzelan A, Ben-Zeev Z, Olsen DB, Comaru-Schally AM, Schally AV: Differential diagnosis between hypothalamic and pituitary hgh deficiency with the aid of synthetic GHRH Clin Endocrinol 21:9-12, Woolf PD, Schalch DS: Hypopituitarism secondary to hypothalamic insufficiency. Ann Intern Med 78:88-90, Hermus AR, Pieters GF, Pesman GJ, Smals AG, Benraad TJ, Kloppenbong PW: ACTH and cortisol response to ovine corticotrophin-releasing factor in patients with primary and secondary adrenal failure. Clin Endocrinol 22: , Schulte HM, Chrousos GP, Avgerinos P, Oldfild EH, Gold PW, Cutler GB Jr, Loriaux DL: The corticotropin-releasing hormone stimulation test: a possible aid in the evaluation of patients with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 58: , Shibutani Y: Prolactin dynamics in a patient with isolated ACTH deficiency accompanied by hyperprolactinemia. Am J Med Sci 295: , Nishihara E, Kimura H, Ishimaru T, Kiriyama T, Yokoyama N, Yamashita S, Nagataki S: A case of adrenal insufficiency due to acquired hypothalamic CRH deficiency. Endocr J 44: , Schulte HM, Chrousos GP, Avgerinous P, Oldfield EH, Gold PW, Cutler GB Jr, Loriaux DL: The corticotropin releasing hormone test: a possible aid in the evaluation of patients with adrenal insufficiency. J Clin Endocrino Metab 58: , Bohnet HG, Dahlen HG, Wuttke W, Schneider HPG: Hyperprolactinemic anovulatory syndrome. J Clin endocrinol Metab 42: , Molitch ME, Elton RL, Blackwell RE, Caldwell B, Chang RJ, Jaffe R, Joplin G, Robbins RJ, Tyson J, Thorner MO: Bromocriptine as primary therapy for prolactin-secreting macroadenomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 60: , Vance ML, Cragun JR, Reimnitz C, Chang RJ, Rashef E, Blackwell RE, Miller MM, Molitch ME: CV treatment of hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 68: ,

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