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인태 난
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1 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 2011 저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증을동반하는근긴장디스트로피 1예 가톨릭대학교의과대학 1 내과학교실, 2 재활의학교실, 3 충남대학교의과대학충남대학교병원내과 허준 1 유효경 1 장이선 1 김혜수 1 이종민 1 윤종수 2 김군순 3 Case of Myotonic Dystrophy with Hypogonadotropic Hypogonadism Joon Hur 1, Hyo Kyeong Yu 1, Yi Sun Jang 1, Hye Soo Kim 1, Jong Min Lee 1, Jong-Su Yoon 2, and Koon Soon Kim 3 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Rehabilitation Medicine, The Catholic University of Korea School of Medicine, Seoul; 3 Department of Internal Medicine Chungnam National University Hospital, Chungnam National University School of Medicine, Daejeon, Korea Myotonic dystrophies (DM) are genetic neuromuscular diseases that have autosomal dominant inheritance and are characterized by progressive muscular weakness. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is caused by the expansion of an unstable CTG repeat in the DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) gene on chromosome 19q13.3. Endocrine disorders associated with DM1 include primary hypogonadism with testicular atrophy and insulin resistance. However, DM1 accompanying hypogonodotropic hypogonadism has not previously been reported in Korea. A 56-year-old man who suffered from progressive weakness and walking disturbance for many years was hospitalized due to pneumonia. During his treatment for pneumonia, he received oral hypoglycemic agents because of hyperglycemia. He was diagnosed with DM1, based on the results of an EMG and genetic analyses. He also displayed anosmia and gynecomastia and was diagnosed with hypogonodotropic hypogonadism, based on the results of hormone tests. (Korean J Med 2011;80:S233-S238) Keywords: Hypogonadotropic hypogonadism; Myotonic dystrophy 서론 1형근긴장디스트로피는상염색체우성으로유전되는선천성유전성질환으로세개의 (CTG) 뉴클레오티드반복이확장되어서근긴장디스트로피단백질인산화효소의 (myotonic dystrophy protein kinase) 변화를유발하여원거리근육의근긴장디스트로피를포함하여다양한질환이발생된다. 전세계적으로근긴장디스트로피는 100,000명당 5-20여명의발현율을보이고있다 [1-4]. 저자들은당뇨병으로치료를받던중에폐렴으로입원하 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Koon Soon Kim, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital, 33 Munhwa-ro, Jung-gu, Daejeon , Korea Tel: , Fax: , kunsunkim@cnuh.co.kr -S233-

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, Suppl. 2, 2011 - 여우연히당뇨병의신경병증검사를위해서시행한근전도검사상특징적인근긴장디스트로피근육병증소견을발견하였고, 유전자검사결과 CTG 염기서열의반복이확인되어서 1형근긴장디스트로피로진단하였다.

증 환자 : 박〇일, 남자 56 세 v Patient Figure 1. Patient s pedigree, showing that four family members have no children. Only one brother has children.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, Suppl. 2, 여우연히당뇨병의신경병증검사를위해서시행한근전도검사상특징적인근긴장디스트로피근육병증소견을발견하였고, 유전자검사결과 CTG 염기서열의반복이확인되어서 1형근긴장디스트로피로진단하였다. 또한, 여성형유방증및소성기증으로생식샘기능저하증감별을위해서생식샘자극호르몬검사를하여저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증으로진단하였다. 1형근긴장디스트로피에서는고환의위축으로인한고생식샘자극호르몬생식샘기능저하증이전형적인소견인데 [3,5], 국내에저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증이병발된것이보고된바는없었다. 이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증 환자 : 박〇일, 남자 56 세 v Patient Figure 1. Patient s pedigree, showing that four family members have no children. Only one brother has children. He also suffers from spontaneous muscular weakness and is bedridden. He is not being examined at our medical institute. 례 주소 : 전신무력감을동반하는기침, 가래현병력 : 내원 4개월전당뇨병으로진단을받고, 경구혈당강하제를복용중에 5일전부터기침, 객담및진행하는전신무력감으로입원하였다. 과거력 : 20대에우측눈백내장수술을하였지만실명이되었고, 어려서부터냄새를잘맡지못하였으며최근에는보행이어려웠다. 사회력 : 음주및흡연과거력은없었다. 가족력 : 5형제중넷째였고, 둘째형을제외하고는자녀가없었으며, 막내동생의경우심한근력저하로인해침상생활중이었다 (Fig. 1). 신체진찰소견 : 내원당시신장 cm, 체중 65 kg, 신체질량계수 (BMI) 25.7 kg/m 2, 혈압 110/70 mmhg, 맥박수 70 회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.5 였다. 환자는전반적인기력저하및급성병색을보이고있었다. 의식상태는명료하였고, 얼굴에는수염이없었다. 여성형유방 (Fig. 2A), 소성기증, 작은고환 (2 cm) 소견을보였으며, 겨드랑이와외음부주위에털이적었다. 청진상양측폐하부에수포음이있었고, 심잡음은없었다. 반듯이눕지를못하고기좌호흡을하였으며, 복부진찰에서는특이소견을보이지않았다. 말초사지부종은없었고, 신경학적검사상상지와하지의감각은양호하였으나, 하지의운동능력은감소하였다. 특징적으로악수를하고나서손을쉽게펴지못하였다. 일반검사소견 : 말초혈액검사에서혈색소 13.2 g/dl, 백혈구 6,500/mm 3, 혈소판 149,000/mm 3 이었고, 적혈구침강계수 A B Figure 2. Chest CT. The patient s breast tissues (A) are developed and the middle lobe of the right lung (B) displays collapse-consolidation with increased internal opacities. -S234-

- Joon Hur, et al. Myotonic dystrophy with hypogonadism - 40 mm/hr이었다. 생화학검사는혈당 105 mg/dl, 혈중요소질소 5.1 mg/dl, 크레아티닌 0.54 mg/dl, 나트륨 147 meq/l, 칼륨 4.1 meq/l, 염소 107 meq/l, 총단백질 6.3 g/dl, 알부민 3.

91) 였고, 소변검사는정상이었다. 동맥혈검사에서는 ph 7.353, pco2 56.8 mmhg, po2 76.7 mmhg, HCO3 30.9 mmol/l, SatO2 94.6% 였고, 간염바이러스표지자검사에서 HBsAg 음성, HBsAb 양성, Anti HCV와 HIV 는음성이었다. 내분비검사소견 : 당화혈색소 7.3%, C-펩티드식전 2.

3 - Joon Hur, et al. Myotonic dystrophy with hypogonadism - 40 mm/hr이었다. 생화학검사는혈당 105 mg/dl, 혈중요소질소 5.1 mg/dl, 크레아티닌 0.54 mg/dl, 나트륨 147 meq/l, 칼륨 4.1 meq/l, 염소 107 meq/l, 총단백질 6.3 g/dl, 알부민 3.5 g/dl, 아스파르트산아미노전이효소 54 IU/L, 알라닌아미노전이효소 54 IU/L, 유수탈수소효소 527 IU/L 크레아틴인산효소 135 IU/L, 중성지방 178 mg/dl, 저밀도지단백 80.9 mg/dl, 고밀도지단백 66.1 mg/dl, 총콜레스테롤 mg/dl, 프로트롬빈시간 10.4초 (INR 0.91) 였고, 소변검사는정상이었다. 동맥혈검사에서는 ph 7.353, pco mmhg, po mmhg, HCO mmol/l, SatO2 94.6% 였고, 간염바이러스표지자검사에서 HBsAg 음성, HBsAb 양성, Anti HCV와 HIV 는음성이었다. 내분비검사소견 : 당화혈색소 7.3%, C-펩티드식전 2.88 ng/ml, 식후 12.9 ng/ml (0.8-4) 이었다. 기저호르몬검사상갑상선자극호르몬 0.60 μiu/ml ( ), 총 T nmol/l ( ), 유리 T ng/dl ( ), 부신피질자극호르몬 pg/ml ( 오전 : , 오후 : 6-30), 코르티솔 9.66 μg/dl ( ), 성장호르몬 0.63 ng/ml (0-1), 인슐린유사성장인자 72.6 ng/ml (55-225), 프로락틴 5.43 ng/ml ( ), 난포자 극호르몬은 miu/ml ( 남성 ) 황체형성호르몬은 4.06 miu/ml ( 남성 ), 테스토스테론 0.23 ng/ml ( 남성 ), 유리테스토스테론 0.43 pg/ml ( 남성 ), 에스트라디올 pg/ml ( 남성 ) 이었다. 황체형성호르몬유리호르몬자극검사 (Table 1) 에서 60분에난포자극호르몬은 miu/ml, 황체형성호르몬은 miu/ml 로둔화된증가소견을보였다 ( 난포자극호르몬 : 기저치보다 2-3 배증가, 황체형성호르몬 : 기저치보다 5-10배증가 ). 염색체검사 : 46 XY. 방사선학적소견 : 흉부 X-ray상에양측늑골횡격막각의둔감소견이있었다. 흉부 CT상에발달된유방조직이관찰되었고, 우중엽의폐허탈과폐렴소견을보였다 (Fig. 2B). 치료및경과 : 내원당시기좌호흡및객담배출능력저하소견을보였다. 폐기능검사에서는 FVC: 0.99 L (28%), FEV1: Table 1. LHRH stimulation test results Basal 30 min 60 min LH (miu/ml) FSH (miu/ml) LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone L (29%), FEV1/FVC 74로제한성폐기능장애가있었고, 기관지내시경검사결과양측기관지는정상이었다. 심장초음파검사는특이소견이없었다. 당뇨병성신경병증의확인을위해서신경근전도검사를시행하였다. 신경전도검사에서다발성말초신경병증이진단되었고, 침근전도상에서다수의근육에서근육긴장방전 (myotonic discharge) 소견이관찰되었다. 근육긴장방전소견은침근전도검사에서 10 ms 이내의작은근전도파형이증가이후감쇄하는특징적인반복소견을보이는것으로이는근긴장디스트로피소견에서보이는특징적인결과여서유전자검사를시행하였다. 유전자검사는말초혈액의백혈구를이용하여 19q 의 DMPK 유전자를대상으로 Southern blot 및 PCR 을시행하였다. Southern blot 결과 9 kbp 크기의정상 band와함께 3.8 kbp (1267 CTG repeat) 증가된크기의 band가관찰되었다 (Fig. 3). 반복염기서열개수 1200개이상으로전형적인 (classic) 근긴장디스트로피로확인되었다 ( 정상인 : 5-37 CTG repeat, mild: , Classic: 100-1,000, congenital: > 2000). 말안장등돌기 X-ray에서심도증진이있었고, 뇌하수체종양을배제하기위해서말안장등돌기 MRI 검사를시도하였으나기좌호흡이심하여시행하지못하였다. 과거력상냄새를잘맡지못해서이비인후과에서후각인지검사를시행하였는데, 양측코에 20개의서로다른샘플을두고냄새를확인하였을때양측검사에서 4-5개샘플에대 A B Figure 3. Southern blotting analysis of the myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) gene on 19q13.2-q13.3. (A) A -9-kb normal allele was observed. The expanded alleles were estimated to contain -1,267 CTG repeats (arrow). (B) Two normal bands were observed (control). -S235-

4 - 대한내과학회지 : 제 80 권부록 2 호 해서만맞출수있었고, 이는무취증에해당하였다. 말안장등돌기 MRI를시행하지못하였으나무취증과생식샘기능저하증이있어서칼만증후군의일부유전자검사를했다. KAL1 유전자검사를위해서말초혈액의백혈구를이용하여 PCR 및 Southern blot을시행하였는데검사상음성이었다. 폐렴은치료후호전되었고, 인슐린저항성을호전시키고, 근력의증가를위해서테스토스테론 (testosterone enanthate) 250 mg을근주하였다. 이후 2개월에한번씩유지요법을하고있으며, 치료후혈장테스토스테론은 0.23 ng/ml 에서 6.1 ng/ml로, 유리테스토스테론은 0.43 pg/ml에서 22 pg/ml로각각증가하였다. 6개월후추적진료시에최소한의경구혈당강하제를지속하고있었고, 확연한근력증가소견은없었으며지팡이에의존하여보행을하고있었다. 고찰근긴장디스트로피는 1909년상염색체우성으로유전되는질환으로처음발표되었고, 이후 1992년 DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) 의인코딩유전자중 3 -비해독부위 (3 -untranslated region) 안에세개의 (CTG) 뉴클레오티드가확장되면서발현되는질환임이확인되었다 [2,4,6]. 근긴장디스트로피는두종류가있는데, 1형근긴장디스트로피는염색체 19q 13.3에위치한 DMPK 유전자안에세개의 (CTG) 뉴클레오티드반복누적정도에따라임상증상이심해지고, 2형근긴장디스트로피는 3q 21.3에위치한 ZNF9 유전자안에네개의 (CCTG) 뉴클레오티드반복정도에따라질환이발현된다. 두질환모두근긴장디스트로피를보이게되고, 1형근긴장디스트로피에비해 2형근긴장디스트로피는고연령시기에증상을나타나게되며, 증상에있어서도주된침범부위및정도의차이가생긴다 [7-9]. 1형근긴장디스트로피는세개의 (CTG) 뉴클레오티드반복횟수가많을수록근긴장디스트로피의발현시기가빨라지며, 근긴장증의정도가심해지며다른동반질환이많아진다 [4,8,10]. 1형근긴장디스트로피에서가장주요한증상은근긴장증으로근거리보다원거리근육의근긴장증이주를이룬다. 또한근육위축, 전신쇄약, 백내장, 심전도상의전도지연, 인지기능저하, 정신지체장애등이나타나게되며내분비적으로인슐린저항성및일차성기능저하증을보인다. 즉성호르몬의저하, 성기와고환크기감소및생식샘자극호르 몬의증가가발생한다. 일차성기능저하증은 1형근긴장디스트로피환자의 60-80% 에서발병한다고보고되었다 [1,3,5]. 본증례에서는저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증이있었고, 일반적인근육병증환자의경우와차이를보였다. 이차성성기능저하증의원인으로는원인불명의경우 (idiopathic) 와선천적으로유전질환에의한것이있고, 감염성질환, 뇌하수체종양및비만등으로인해서후천성으로발현되는경우가있는데 [11], 환자의경우다음과같은가능성을생각해볼수있다. 첫째, 1형근긴장디스트로피와칼만증후군을함께동반한경우이다. 어렸을적부터냄새를잘맡지못하였고이비인후과후각인지검사상무취증을보였다. 또한황체형성호르몬유리호르몬자극검사상저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증을보였다. 칼만증후군은무후각증및일차성생식샘기능저하증이동반되는대표적인질환으로, 원인불명의 (idiopathic) 저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증의경우 60% 에서칼만증후군에해당한다고한다. 현재까지밝혀진칼만증후군의유전자는 KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2 인데가장보편적인유전자로서 KAL1 유전자가알려져있다. 하지만 KAL1 유전자양성을보이는경우는칼만증후군의 15% 정도에해당한다 [12]. 환자의경우증상및호르몬검사에서칼만증후군에합당하지만, 뇌하수체의병변여부를확인하지못하였고, 유전자검사에서 KAL1 음성소견을보였으나그외유전자검사를시행하지못하여칼만증후군을충분히배제할수없었다. 둘째, 1형근긴장디스트로피와함께뇌하수체종양효과에의해저생식샘자극호르몬및생식샘기능저하증을동반하는경우를생각해볼수있다. 환자의경우프로락틴검사는정상이었으나, 말안장등돌기 X-ray상에심도증진소견을보여뇌하수체종양의가능성이있었다. 하지만호흡근육의약화로제한성호기장애가있었고, 누웠을때호흡장애가유발되어장시간촬영이필요한 MRI 촬영을못해서뇌하수체종양을감별하지못하였다. 셋째, 1형근긴장디스트로피에비만, 2형당뇨병으로인해저생식샘자극호르몬및생식샘기능저하증을보인경우를생각해볼수있다. 일반적으로저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증은 2형당뇨병및대사증후군과상관성이있다. 인슐린은생식샘자극호르몬의분비를초래하는데 2형당뇨환자의경우인슐린의분비저하및저항성으로인해생식샘 -S236-

5 - 허준외 6 인. 근긴장디스트로피에병발한생식샘저하증 - 자극호르몬의분비기능이저하되어있고, 이로인해생식샘기능저하증이동반되기쉽다 [13]. 환자의경우체질량지수가 25.7 kg/m 2 이고, 2형당뇨병이동반되어있어서저생식샘자극호르몬이발생하였을가능성이있다. 하지만당뇨병의기왕력이오래되지않아이로인한생식샘기능저하증의가능성은적을것이라고생각한다. 1형근긴장디스트로피 (DM1) 환자에대한치료법은현재전사 RNA (mrna) 를대상으로한유전자치료법이개발중이나현실적으로상용화된치료법은없는상태이다 [14,15]. 현재까지는기저질환에대해보존치료를하면서부족한테스토스테론을보충하는방법이알려져있다. Al-Harbi 등 [3] 에의하면매주테스토스테론을보충하여 3개월간치료를유지한결과 -3.5배의혈중테스토스테론증가와단백합성률의증가를보였으며, 기초대사율의증가및제지방체중 (lean body mass) 의증가가보고되었다. 또한 Welle 등 [16] 에의하면테스토스테론은정상인은물론 DM1 환자에서기초대사율을상승시키며제지방체중을증가시키는결과를보였다. 아직까지근긴장디스트로피에대해서뚜렷한치료법이없고, 국내에서는생식샘기능저하증에대한관심및연구결과가부족한상태이다. 따라서적극적으로근긴장디스트로피를진단하고추적관찰하면서생식샘기능저하증을조기발견하여테스토스테론을투여하는것이중요할것으로생각된다. 요약 56세남자환자가당뇨병의과거력및근력저하그리고생식샘기능저하증소견을보였다. 당뇨병의신경병증을검사하기위해서근전도검사를시행하였고, 우연히특징적인 1형근긴장디스트로피소견을발견하여말초혈액에서채혈한혈액으로유전자검사를시행하였으며, 1형근긴장디스트로피로진단하였다. 이질환은인슐린저항성에의한당뇨병및일차생식샘기능저하증을보이는데, 환자의외형에서생식샘기능저하증의모습이있었고, 내분비호르몬검사상저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증을확인하였다. 현재 1형근육퇴행위축에대한뚜렷한치료법은없는상태이고, 증상에대한보조적인치료법으로부족한테스토스테론을보충하는것이현재로서는가장현실적이고적용가능한치료법이라할수있다. 따라서 1형근긴장디스트로피환자에게비 교적흔히발생하는저생식샘기능저하증에대해서조기에적절한호르몬대체요법을고려해야할것으로생각된다. 중심단어 : 저생식샘자극호르몬생식샘기능저하증 ; 근긴장디스트로피 REFERENCES 1. Drucker WD, Rowland LP, Sterling K, Christy NP. On the function of the endocrine glands in myotonic muscular dystrophy. Am J Med 1961;31: Kaliman P, Llagostera E. Myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) and its role in the pathogenesis of myotonic dystrophy 1. Cell Signal 2008;20: Al-Harbi TM, Bainbridge LJ, McQueen MJ, Tarnopolsky MA. Hypogonadism is common in men with myopathies. J Clin Neuromuscul Dis 2008;9: Lee JE, Cooper TA. Pathogenic mechanisms of myotonic dystrophy. Biochem Soc Trans 2009;37: Brisson D, Houde G, St-Pierre J, Vohl MC, Mathieu J, Gaudet D. The pleiotropic expression of the myotonic dystrophy protein kinase gene illustrates the complex relationships between genetic, biological and clinical covariates of male aging. Aging Male 2002;5: Mariappan SV, Garcoa AE, Gupta G. Structure and dynamics of the DNA hairpins formed by tandemly repeated CTG triplets associated with myotonic dystrophy. Nucleic Acids Res 1996; 24: Meola G, Moxley RT 3rd. Myotonic dystrophy type 2 and related myotonic disorders. J Neurol 2004;251: Arsenault ME, Prévost C, Lescault A, Laberge C, Puymirat J, Mathieu J. Clinical characteristics of myotonic dystrophy type 1 patients with small CTG expansions. Neurology 2006;66: Cho DH, Tapscott SJ. Myotonic dystrophy: emerging mechanism for DM1 and DM2. Biochim Biophys Acta 2007;1772: Kim SY, Kim JY, Kim GP, et al. Molecular and clinical characteristics of myotonic dystrophy type 1 in Koreans. Korean J Lab Med 2008;28: , doi: /kjlm Arver S, Lehtihet M. Current guidelines for the diagnosis of testosterone deficiency. Front Horm Ras 2009;37: Bianco SD, Kaiser UB. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol 2009;5: Dandona P, Dhindsa S, Chaudhuri A, Bhatia V, Topiwala S, Mohanty P. Hypogonadotrophic hypogonadism in type 2 diabetes, obesity and the metabolic syndrome. Curr Mol Med 2008; 8: S237-

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 80, Suppl. 2, Wheeler TM. Myotonic dystrophy: therapeutic strategies for the future. Neurotherapeutics 2008;5: Cooper TA. Chemical reversal of the RNA gain of function in myotonic dystrophy. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106: Welle S, Jozefowicz R, Forbes G, Griggs RC. Effect of testosterone on metabolic rate and body composition in normal men and men with muscular dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 1992;74: S238-

DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012 SUMMARY About 3.2 million Korean people (10.1%) aged over 30 years or older had diabetes in 2010. Based on fasting g

DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012 Korean Diabetes Association (KDA) / Korea Centers for Disease Control and Prevention (CDC) DIABETES FACT SHEET IN KOREA 2012 SUMMARY About 3.2 million Korean people (10.1%)