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옥빈 송
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1 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 증례 말단비대증환자에서병발한조기위암 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 박건우 이소영 손혜숙 장이선 김혜수 이종민 차봉연 이광우 손호영 강성구 A Case of Early Gastric Cancer Coincidentally Developed in a Patient with Acromegaly Kyun-Woo Park, So-Young Lee, Hye-Suk Son, Yi-Sun Jang, Hye-Soo Kim, Jong-Min Lee, Bong-Yun Cha, Kwang-Woo Lee, Ho-Young Son, Sung-Koo Kang Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea ABSTRACT Acromegaly is associated with an increased risk for a variety of cancers such as colon cancer, prostate cancer and breast cancer. However, there have been few reports of gastric cancer developing in an acromegaly patient. A 66-year-old man suffered with diabetes mellitus and hypertension for 15 years, and he visited the endocrinology department due to dizziness. On physical examination, the biochemical studies and the sella MRI, he showed the typical features of acromegaly with pituitary microadenoma. During the cancer screening studies to find the cause of anemia, early gastric cancer was diagnosed by pathologic examination of the tissue biopsies. We described the summary of characteristics of the patient and reviewed literature. (J Kor Soc Endocrinol 21:165~169, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Acromegaly, Growth hormone, Early gastric cancer 서론 9) 말단비대증은비교적드문질환으로지속적인성장호르몬분비로인해얼굴이나손발의말단부및내부장기의비대를초래하며, 다양한전신질환을일으키는질환이다. 대부분뇌하수체전엽의종양으로인해발생되며흔히심혈관계나호흡기계, 골격계및대사성질환을잘동반하여일반인보다사망률이높은것으로알려져있고성장호르몬및인슐린양성장인자 -1의증가와관련이있다 [1]. 말단비대증환자에서는대장용종이나대장암, 유방암, 전립선암, 신장암, 갑상선암등의발생률이높다고보고되며, 이이외에도혈액암, 식도암, 난소암등이동반된예가있었다 [2,3]. 위암이동반되었던경우는전세계적접수일자 : 2005년 11월 10일통과일자 : 2005년 12월 29일책임저자 : 장이선, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 으로도보고가드물었고국내에서도아직보고된예가없었던바, 저자들은당뇨병이있는환자에서말단비대증을진단함과동시에조기위암을발견하여이에대해수술을시행한 1예를경험하였기에보고하고자한다. 증례환자 : 서 O 범, 66세남자주소 : 일주일간의어지러움증과고혈압현병력 : 66세남자환자로당뇨병으로개인의원에서치료중에내원일주일전부터어지러움지속되어개인의원에서검사하였으나원인을밝히지못해본원으로전원되었으며외형상말단비대증이의심되어입원하였다. 환자는최근들어두통, 피로감, 및심계항진을종종느꼈다고하며, 시야저하나복시등의증상은없었다. 과거력 : 15년전당뇨병및고혈압진단받고약물복용중이

- 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 - 며, 20년전십이지장천공으로개복수술을시행한적이있었다. 사회력, 가족력 : 특이사항없음이학적소견 : 키 172 cm, 몸무게 65 kg, 내원당시혈압은 130/80 mmhg, 맥박은 80회 / 분, 호흡수는 20회 / 분, 체온은 36.7 C였다. 만성병색소견을보였으나의식은명료한상태였다.

생화학검사에서는공복혈당은 98 mg/dl, BUN 23.8 mg/dl, creatinine 0.8 mg/dl, 총단백 5.0 g/dl, 알부민 2.8 g/dl, AST 20 IU/L, ALT 20 IU/L, 알칼리인산분해효소 128 IU/L, 총콜레스테롤 158 mg/dl, 중성지방 90 mg/dl, 고밀도지단백- 콜레스테롤 49.2 mg/dl, 칼슘 8.

GH response to 75 g oral glucose and TRH stimuli 0 min 30 min 60 min 90 min 120 min GH (ng/ml) to 75 g OGTT 17.78 13.39 17.91 16.11 16.22 GH (ng/ml) to TRH stimulation test* 24.14 > 50 41.

2 - 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 며, 20년전십이지장천공으로개복수술을시행한적이있었다. 사회력, 가족력 : 특이사항없음이학적소견 : 키 172 cm, 몸무게 65 kg, 내원당시혈압은 130/80 mmhg, 맥박은 80회 / 분, 호흡수는 20회 / 분, 체온은 36.7 C였다. 만성병색소견을보였으나의식은명료한상태였다. 두경부검사상코와입술의비대및전두부돌출이관찰되었고시력의저하나시야결손은없었다. 흉부청진상심음및호흡음은정상이었으며복부검사상에서배꼽주변으로횡축의이전수술흔적이보였고압통이나종괴는없었다. 손가 락과발가락이약간굵어져있었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 4000/mm 3, 혈색소 11.4 g/dl, 혈소판 129,000/mm 3 이었다. 생화학검사에서는공복혈당은 98 mg/dl, BUN 23.8 mg/dl, creatinine 0.8 mg/dl, 총단백 5.0 g/dl, 알부민 2.8 g/dl, AST 20 IU/L, ALT 20 IU/L, 알칼리인산분해효소 128 IU/L, 총콜레스테롤 158 mg/dl, 중성지방 90 mg/dl, 고밀도지단백- 콜레스테롤 49.2 mg/dl, 칼슘 8.9 mg/dl, 인 4.2 mg/dl, 나트륨 138 meq/l, 칼륨 4.4 meq/l, 요검사상요단백음성, 요당 3+, 적혈구 0~1/HPF, 백혈구 0~1/HPF였다. 당화혈색소 9.5%, 식전 Table 1. GH response to 75 g oral glucose and TRH stimuli 0 min 30 min 60 min 90 min 120 min GH (ng/ml) to 75 g OGTT GH (ng/ml) to TRH stimulation test* > > 50 GH, growth hormone; TRH, thyrotropin releasing hormone. * TRH 400 μg IV injection. A B C Fig. 1. Simple X-ray. A, Lateral view of the skull shows calvarial thickening, frontal bossing and enlargement of frontal sinus. B, Sella cone view demonstrates widening of pituitary fossa. C, Foot lateral view shows thickened hill pad (27.1 mm)

- 박건우외 9인 : 말단비대증환자에서병발한조기위암 1예 - Fig. 2. Sella MRI. Coronal image demonstrates 13 9 mm sized well defined low signal intensity mass in the right side of pituitary gland. Fig. 3.

혈중철 149 ng/dl ( 정상 : 50-160), total iron binding capacity 305 ng/dl ( 정상 : 250-380), ferritin 103.4 ng/dl ( 정상 : 12-150) 였다. 기저호르몬검사상성장호르몬 24.

18 IU/L, T 3 0.85 nmol/l, free T 4 1.39 ng/dl, 갑상선자극호르몬 1.92 μiu/ml로다른호르몬수치는 Fig. 4. Pathology of the stomach after operation.

3 - 박건우외 9인 : 말단비대증환자에서병발한조기위암 1예 - Fig. 2. Sella MRI. Coronal image demonstrates 13 9 mm sized well defined low signal intensity mass in the right side of pituitary gland. Fig. 3. Gastrofiberscopy reveals nodularity in the antrum after indigocarmine spray. Biopsy was done at anterior wall side of antrum. C-peptide 1.36 ng/ml, 식후 C-peptide 3.93 ng/ml, 24시간미세단백뇨 11.1 μg/min이었다. 혈중철 149 ng/dl ( 정상 : ), total iron binding capacity 305 ng/dl ( 정상 : ), ferritin ng/dl ( 정상 : ) 였다. 기저호르몬검사상성장호르몬 ng/ml, 인슐린양성장인자 (insulin-like growth factor, IGF)-I ng/ml ( 나이, 성별에따른참고수치 : ) 로말단비대증이의심되었다. 그외프롤락틴 ng/ml, 부신피질자극호르몬 pg/ml, 코르티솔 9.43 μg/ml, 황체형성호르몬 9.08 IU/L, 난포자극호르몬 IU/L, T nmol/l, free T ng/dl, 갑상선자극호르몬 1.92 μiu/ml로다른호르몬수치는 Fig. 4. Pathology of the stomach after operation. It shows well-differentiated adenocarcinoma with mucosal extension with clear resection margin. There are no vascular, lymphatic or perineural involvement (H&E stain, 40). 정상이었다. 75 g 경구당부하에의한성장호르몬억제검사에서성장호르몬이억제되지않았으며, 갑상선자극호르몬유리호르몬자극검사에서성장호르몬의증가소견이보였다 (Table 1). 방사선소견 : 단순흉부사진상특이소견은없었고, 단순두개골사진상하악돌출은보이지않았으나, 전두골돌출및두꺼워진두개관소견이있었다 (Fig. 1A). 터키안원추촬영에서뇌하수체오목이확장되었음을관찰할수있었다 (Fig. 1B). 족부측면촬영상발뒷꿈치연부조직의두께가 27.1 mm로두꺼워져있었다 (Fig. 1C). 터키안자기공명영상촬영상 13 9 mm의경계가명확한거대선종이뇌하수체의우측에서돌출되어있었다 (Fig. 2). 빈혈검사를위해시행한위내시경검사상위축성위염및장상피화생이의심되어전정부에서조직검사를하였고 (Fig. 3), 대장내시경검사에서용종을포함한기타이상소견은보이지않았다. 임상경과 : 내시경을이용한경접형골하뇌하수체선종절제술시행후특별한합병증은없었으며, 위내시경조직검사상선암소견을보였다. 복부컴퓨터단층촬영과상부위장관조영술을시행하여특별한종괴나림프절비대소견이보이지않아 Billroth-II 위아전전제술를시행하였다. 수술후조직검사상점막에만국한되고림프절전이가없는조기위암 IIb+C형으로진단되었다 (Fig. 4). 수술 6주후시행한혈중성장호르몬은 2.55 ng/ml였으며, 수술후 9개월후에성장호르몬 4.4 ng/ml, IGF-1은 521 ng/ml이었다. 현재환자는특별한약제없이혈압과혈당은정상범위에서유지되고있다. 고 말단비대증은성장호르몬및 IGF-1 의증가로인해단순히 찰

4 - 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 외형상의변형만일으키는것이아니라, 심혈관계, 대사계, 호흡기계, 골격계및악성종양발생등의전신적인합병증을일으켜사망률을증가시키기때문에중요한질환이다. 심근병증, 심부전, 고혈압, 좌심실비대, 부정맥등과같은심혈관계질환에의해말단비대증환자의 60% 가사망한다고알려졌으며, 호흡기계질환에의해 25%, 악성종양에의해서는 15% 가사망하는것으로보고되고있다 [1]. 특히높은성장호르몬수치, 고혈압, 심장질환이사망률과관련이높아이들을잘조절하면사망률을향상시킬수있을것으로본다 [4]. 성장호르몬은주로간에서생성되는 IGF-1의중재에의해성장효과를나타내는것으로, IGF, 인슐린양성장인자결합단백 (IGF-binding protein, IGFBP), 인슐린양성장인자 protease 등이체내성장및세포분열조절에관여한다. IGF는순환계에서 IGFBP와결합한형태로존재하며, 표적장기에서 protease 에의해 IGFBP가분해되면서 IGF가배출되게되고이는강력한분열촉진인자로써여러작용을하게된다 [5]. 말단비대증환자에있어체부말단의성장및전신적인합병증발생은성장호르몬과 IGF-1, IGFBP, 특히혈중에가장많이존재하는 IGFBP-3등과밀접한관련이있다고알려져있으며, 악성종양발생과의연관성에대해서도많은연구가되고있다 [6~8]. IGF-1는수용체와결합하여 Ras/Raf/MAP kinase, PI-3 kinase/protein kinase B (PKB) 를포함한다양한신호체계를통하여세포증식을촉진하게되고, 또한활성화된 PKB 체계는 BAD (pro-apoptotic protein family) 를인산화시키며, 인산화된 BAD는 단백질과결합하여 Bcl2 단백질의중화를막아세포자연사를억제하는역할을한다고하였다 [6]. 또한세포주기에서 G1기에서 S기로넘어가 DNA를합성하는단계에 IGF-1이진행인자의하나로작용하여세포증식을촉진하는역할을하게되고 [7], 최근에는 IGF-1이대장암세포의 vascular endothelial growth factor (VEGF) 의발현을자극한다는것이알려져서말단비대증에서대장암이많이발생하는하나의기전으로밝혀지게됐다 [8]. IGFBP-3를외부에서주입했을때 Hs578T 유방암세포의성장이억제됨이관찰되었고, 이로써 IGFBP-3가 IGF-1이결합하는수용체와는다른세포표면의단백질과결합하여세포성장에직접적인효과를보인다는것을증명하였다 [9]. 즉 IGF-1/IGFBP-3의비율이증가할수록암발생은증가하게되고, 이는말단비대증에서대장암, 전립선암, 유방암, 폐암등의발생률이높은것과관련이있다고알려졌다 [2,3,5]. 말단비대증과위암이동반되었던예는세계적으로도드물어서그연관성에대해서정확히알려진바가없는데, 미국에서전체 1041명의말단비대증환자중암이동반되었던 116명중에 4명만이위암이발생했다고보고했으며 [10], 위암발생률이높은일본에서도 1983년이후로말단비대증환자에서 10 명만이위암이발생했다고보고했다 [11]. 스페인의경우 1997 년이후로등록한 1219명의말단비대증환자를분석한결과 단지 4명만이위암이발생하였다 [12]. 일본에서는일반인의위암유병률이 1000명당 1.1명인데반해말단비대증환자들에있어서는 1000명당 3.6명이라는비교적높은유병률을가지며, 일반인은 60대의고령에서나타나는데비해말단비대증과동반된위암환자들은 20대 2명, 40대 3명등비교적젊은나이에서발생하는특징을보였다 [13]. In vitro에서사람의위암세포가자체적으로 IGF-II를분비하고, 외부에서투여한 IGF-I 및 IGF-II에반응하여위암세포가성장한연구가있으며 [14,15], 위암조직의세포와그주위의점막에서 IGF-1 mrna 및 type I IGF 수용체의 mrna 발현이관찰되었다 [16]. 한편 IGF-1에반응하여세포증식을보이지않는위암조직의경우자체적으로생성된 IGFBP가 IGF-I과상호작용함으로써 IGF-I의세포증식효과를상쇄하기때문이라고밝혀냄으로써 [17], IGF-I뿐아니라 IGFBP도위암발생에관여한다고하였다. 실제로위암이동반된말단비대증환자에서위암조직과그주위점막에서 IGF-I과 IGF-I 수용체 mrna의발현이관찰되었다 [11]. 아직까지우리나라나전세계적으로말단비대증과위암이동반된환자들의보고가드물어두질환의관련성을입증하는데에는한계가있다. 향후추가적인분자생물학적인연구와전향적인환자의추적관찰을통해이러한관계가더욱명확하게밝혀질수있을것으로생각된다. 요약말단비대증환자에서는여러가지종양이발생한다는연구결과가있었으나위암이동반된예는현재까지드물게보고되고있으며, 아마도증가된성장호르몬및인슐린양성장인자-I 의수치가지속적으로암세포의분화에관여하는것으로추측되고있다. 저자들은당뇨병과고혈압이있는환자에서말단비대증을진단하고동시에조기위암을발견하여수술한예를경험하였기에보고하는바이다. 참고문헌 1. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G: Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocr Rev 25: , Jenkins PJ: Acromegaly and Cancer. Horm Res 62 (suppl 1): , Baris D, Gridley D, Ron E, Weiderpass E, Mellmkjaer L, Ekbom A: Acromegaly and cancer risk: a cohort study in Sweden and Denmark. Cancer Causes Control 13: , Melmed S: Acromegaly and cancer: not a problem? J Clin Endocrinol Metab 86: ,

5 - 박건우외 9인 : 말단비대증환자에서병발한조기위암 1예 - 5. Marek B, Kajdaniuk D, Kos-Kudla B, Ostrowska Z, Niedziolka D, Janczewska-Kazek E: Acromegaly and the risk of cancer. Pathophysiology 8:69-75, Le Roith D: Regulation of proliferation and apoptosis by the insulin-like growth factor I receptor. Growth Horm IGF Res 10(Suppl 1):S12-S13, Aaronson SA: Growth factors and cancer. Science 254: , Akagi Y, Liu W, Zebrowski B, Xie K, Ellis LM: Regulation of vascular endothelial growth factor expression in human colon cancer by insulin-like growth factor-i. Cancer Res 58: , Oh Y, Muller HL, Pham H, Rosenfeld RG: Demonstration of receptors for insulin-like growth factor binding protein-3 on Hs578T human breast cancer cells. J Biol Chem 268: , Ron E, Gridley G, Hrubec Z, Page W, Arora S, Fraumeni JF Jr: Acromegaly and gastrointestinal cancer. Cancer 68: , Hasegawa H, Onda M, Matsukura N, Naito Z, Maruyama H, Tokunaga A: Hemorrhagic gastric carcinoma in an acromegalic patient. J Nippon Med Sch 68: , Mestron A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Catala M, Gaztambide S, Gomez JM, Halperin I, Lucas-Morante T, Moreno B, Obiols G, Pablos PD, Paramo C, Pico A, Torres E, Varela C, Vazquez JA, Zamora J, Albareda M, Gilabert M: Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 151: , Kiyoko A, Shouji S, Naoko S, Michio K, Takeshi O: A rare case of gastric cancer in an acromegalic patient. J Gastroenterol 32: , Thomson MA, Cox AJ, Whitehead RH, Jonas HA: Autocrine regulation of human tumor cell proliferation by insulin-like growth factor II: an in-vitro model. Endocrinology 126: , Durrant LG, Watson SA, Hall A, Morris DL: Co-stimulation of gastrointestinal tumour cell growth by gastrin, transforming growth factor α and insulin like growth factor-i. Br J Cancer 63:67-70, Chung CK, Antoniades HN: Expression of c-sis/platelet-derived growth factor B, insulin-like growth factor I, and transforming growth factor α messenger RNAs and their respective receptor messenger RNAs in primary human gastric carcinomas: in vivo studies with in situ hybridization and immunocytochemistry. Cancer Res 52: , Guo YS, Beauchamp D, Jin GF, Townsend CM Jr, Thomson JC: Insulin like growth factor-binding protein modulates the growth response to insulin like growth factor 1 by human gastric cancer cells. Gastroenterology 104: ,

Kaes010.hwp

Kaes010.hwp 갑상선자극호르몬이갑상선암세포의 VEGF, 신생혈관형성, 성장, 침윤및전이에미치는영향 Effects of TSH on the Production of VEGF, Angiogenesis, Growth, Invasion and Metastasis in Thyroid Cancer Cells Euy Young Soh, M.D., Hee Boong Park, M.D.,