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현섭 천
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1 대한내과학회지 : 제 72 권제 5 호 2007 선택적동맥내칼슘주입법으로진단된 Zollinger-Ellison 증후군 1예 가톨릭대학교의과대학내과학교실, 방사선과학교실 2 송홍석 정정조 송경섭 2 전은정 지병수 전연주 최상욱 =Abstract= A case of Zollinger-Ellison syndrome: localization of gastrinoma by selective intra-arterial calcium injection Hong Seok Song, M.D., Jeong Jo Jeong, M.D., Kyung Sup Song, M.D. 2, Eun Jung Jeon, M.D., Byoung Soo Jie, M.D., Yeon Joo Chun, M.D. and Sang Wook Choi, M.D. Departments of Internal Medicine and Diagnostic Radiology 2, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Zollinger-Ellison syndrome is a very rare disease that's caused by tumor having gastrin-producing cells, and this is accompanied by hypergastrinemia leading to gastric acid hypersecretion, peptic ulcer and their complications. A 60-year-old man presented with epigastric pain and soreness he had experienced for 7 days. The endoscopic findings showed reflux esophagitis and multiple active ulcers at the antrum, the duodenal bulb and the 2nd and 3rd portions of the duodenum. The fasting serum gastrin level was markedly elevated above 1,470 pg/ml and this was consistent with the findings of gastrinoma. We confirmed the presence of gastrinoma via the abdomen CT scan and selective intra-arterial calcium injection. This is the first Korean case report of gastrinoma that was localized by selective intra-arterial calcium injection.(korean J Med 72: , 2007) Key Words : Zollinger-Ellison syndrome, Gastrinoma, Selective intra-arterial calcium injection 서론 Zollinger-Ellison 증후군은가스트린을분비하는가스트린종에의한복합적인증상들, 즉위산의과다분비로인한소화성궤양, 역류성식도염, 만성설사등의증상으로나타나는질환이다. 발생빈도는매우드물어미국의경우소화성궤양환자의 0.1 1%, 재발성궤양의 2% 에서 4) 발생되어해마다백만명당 0.1 3명정도발생하는것으로추정된다 5). 국내에서는현재까지문헌상총 8예가보고되어국내에서도역시매우드문질환임을 알수있다 1-3). 가스트린종의가장최적의치료방법은수술적절제이며, 술전종양의위치를정확히파악하는것이성공적인수술을위해매우중요하다 6). 그러나가스트린종은그크기가매우작고다발성이어서초음파, 전산화단층촬영, 자기공명영상등의고전적진단방법만으로는술전종양의위치를파악하기어려운것으로알려져있다 6). 1980년대후반부터소개된선택적동맥내세크레틴주입법 (selective intra-arterial secretin injection, SASI) 7) 이나소마토스타틴 (somatostatin) 유사체인옥트레오타 Received : Accepted : Correspondence to : Jeong Jo Jeong, M.D., Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, St. Paul s Hospital, Jeonnong2-dong, Dongdaemun-gu, Seoul , Korea jjjeong@catholic.ac.kr

-The Korean Journal of Medicine : Vol. 72, No. 5, 2007 - A B C D Figure 1. Esophagogastroduodenoscopy. (A) The esophagus.

Multiple ulcers with old blood clots at the greater curvature of the gastric body. (C & D) The duodenum.

이드 (octreotide) 를이용한스캔 (somatostatin receptor scintigraphy, SRS) 8) 은다른고전적인진단방법에비하여발견율이높은것으로보고되고있다.

으로종양의위치를성공적으로국소화하였기에문헌고찰과함께 Zollinger-Ellison 증후군 1예를보고하고자한다.

2 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 72, No. 5, A B C D Figure 1. Esophagogastroduodenoscopy. (A) The esophagus. There are multiple exudative mucosal erosions and swelling at the lower esophagus. (B) The stomach. Multiple ulcers with old blood clots at the greater curvature of the gastric body. (C & D) The duodenum. Multiple erosions and deep ulcers with old blood clots, suggesting recent bleeding at the bulb and the 2nd and 3rd portions of the duodenum. 이드 (octreotide) 를이용한스캔 (somatostatin receptor scintigraphy, SRS) 8) 은다른고전적인진단방법에비하여발견율이높은것으로보고되고있다. 저자들은최근 Zollinger-Ellison 증후군으로진단된환자에서전산화단층촬영과국내에서구하기어려운세크레틴대신칼슘을이용한선택적동맥내칼슘주입법 (selective intraarterial calcium injection) 으로종양의위치를성공적으로국소화하였기에문헌고찰과함께 Zollinger-Ellison 증후군 1예를보고하고자한다. 증례환자 : 강 웅, 남자, 60세주소 : 상복부동통, 속쓰림 현병력 : 내원일주일전부터지속된상복부동통과속쓰림, 식후상복부불쾌감을주소로외래로내원하였다. 구토, 설사, 변비, 흑색변등의동반증상은없었다. 과거력및약물력 : 제2형당뇨병으로경구혈당강하제를복용중이었으며, 내원 6년전상복부동통, 속쓰림, 설사로본원에내원하여상부위장관내시경시행후위, 십이지장궤양으로진단받고약물치료를받은적이있었다. 경구혈당강하제외에최근복용하고있는약물은없었다. 사회력및가족력 : 특이사항없음. 이학적소견 : 내원당시혈압은 110/80 mmhg, 심박동수는 74회 / 분, 호흡수는 16회 / 분, 체온은 36.5도이었다. 신체검사에서상복부에압통이있었으나반발통은없

-Hong Seok Song, et al : A case report of Zollinger-Ellison syndrome - A B Figure 2. (A & B) Abdomen CT scan. A 5 x 4.5 cm sized, well defined solid mass at the head of the pancreas.

6 mg/dl, 크레아티닌 0.9 mg/dl, 공복혈당 202 mg/dl, 칼슘 9.5 mg/dl, 인 3.3 mg/dl, 소디움 136 meq/l, 포타슘 5.3 meq/l 이었다. 간염표식자검사에서는 HBsAg(-), HBsAb(-), HCV Ab(-) 로측정되었다. 단순방사선소견 : 내원당시시행한흉부및복부방사선촬영과심전도검사에서특이소견은보이지않았다.

3 -Hong Seok Song, et al : A case report of Zollinger-Ellison syndrome - A B Figure 2. (A & B) Abdomen CT scan. A 5 x 4.5 cm sized, well defined solid mass at the head of the pancreas. 었고, 그외특이소견은관찰되지않았다. 검사실소견 : 일반혈액검사에서백혈구 5,800/mm 3, 혈색소 14.0 g/dl, 혈소판 396,000/mm 3 이었다. 생화학검사에서는총단백 6.7 g/dl, 알부민 3.9 g/dl, AST 48 IU/L, ALT 78 IU/L, 알카리성포스파타제 383 IU/L, r-gt 296 IU/L, 총빌리루빈 0.6 mg/dl, 크레아티닌 0.9 mg/dl, 공복혈당 202 mg/dl, 칼슘 9.5 mg/dl, 인 3.3 mg/dl, 소디움 136 meq/l, 포타슘 5.3 meq/l 이었다. 간염표식자검사에서는 HBsAg(-), HBsAb(-), HCV Ab(-) 로측정되었다. 단순방사선소견 : 내원당시시행한흉부및복부방사선촬영과심전도검사에서특이소견은보이지않았다. 상부위장관내시경소견 : 상복부동통있어시행한상부위장관내시경에서그림 1과같이하부식도에점막의부종과발적, 다발성미란을동반한역류성식도염소견이있었다. 위강내에는다량의위액이고여있었으며, 전정부에다발성융기성미란과다발성궤양이관찰되었다. 십이지장에서는구부와 2부, 3부에크고작은다발성미란과궤양이관찰되었다. 일부궤양은비교적깊었으며, 궤양저에혈흔을포함하고있었다. 공복혈청가스트린검사및내분비홀몬검사 : 임상증상과상부위장관내시경소견으로가스트린종에의한 Zollinger-Ellison 증후군이의심되어곧바로공복혈청가스트린검사를시행하였으며, 검사결과 1,470 pg/ml 이상으로매우높게측정되어가스트린종으로진단할수있었다. 공복혈청가스트린검사측정이전에복용하거나처방한약은없었다. 다발성내분비종 1 형의동반유무를검사하기위한홀몬검사에서 PTH 8.6 pg/ml, TSH 1.18 μiu/ml, T3 126 ng/dl, T μg/dl, ACTH pg/ml, Cortisol μg/dl, Prolactin 4.87 ng/ml로정상소견을보여다발성내분비종 1형의증거는없었다. 복부전산화단층촬영소견 : 종양의위치파악을위해시행한복부전산화단층촬영에서그림 2와같이췌장두부에 cm 크기의종괴가관찰되었다. 또한위강내에다량의위액의저류와소장의점막하부종을시사하는소견 (target sign) 이관찰되었다. 선택적동맥내칼슘주입법검사소견 : 종양의기능성여부와다발성, 그리고간전이여부를판단하기위해혈관조영술및선택적동맥내칼슘주입법을시행하였다. 혈관조영술에서는그림 3과같이상장간막동맥 (superior mesenteric artery) 에서분지하는췌-십이지장동맥의하부분지 (inferior pancreatico-duodenal artery) 에서주로혈액공급을하고, 등측췌장동맥의하부분지 (inferior branch of dorsal pancreatic artery) 에서일부혈액공급을하는췌장두부의하부에과혈관성종괴가관찰되었다. 그이외의위-십이지장동맥, 간동맥, 비장동맥혈관조영술에서과혈관성종괴는관찰되지않았다. 이후시행한선택적동맥내칼슘주입법에서그림 4와같이상장간막동맥, 위-십이지장동맥, 간동맥, 비장동맥에각각 10% calcium gluconate 1 ml를선택적으로주입한후, 주입전 30초, 주입후 0초, 30초, 60 초, 90초, 120초, 180초에간정맥에서혈액을 3 ml씩채취하여가스트린농도를측정하였다. 가스트린분비촉진제인칼슘주입후 초사이에가스트린치가기

- 대한내과학회지 : 제 72 권제 5 호통권제 561 호 2007 - A Figure 4. Selective intra-arterial calcium injection.

gastroduodenal( ), hepatic ( ), superior mesenteric( ), splenic( ) arteries.

4 - 대한내과학회지 : 제 72 권제 5 호통권제 561 호 A Figure 4. Selective intra-arterial calcium injection. The blood for gastrin assay was sampled from the right hepatic vein before (-30) and 0, 30, 60, 90, 120 and 180 sec after injecting calcium gluconate (1 ml of 10% solution) into each of the gastroduodenal( ), hepatic ( ), superior mesenteric( ), splenic( ) arteries. A twofold or greater rise of the gastrin levels within s of injection of calcium gluconate was considered significant. Injection of calcium into the superior mesenteric artery resulted in a 3.2-fold rise in the gastrin levels, from a baseline of 9,632 pg/ml to a peak of 30,870 pg/ml at 60 seconds; this suggested a lesion in the head of the pancreas. All the other arterial territories, including the hepatic artery, showed no significant elevation of the plasma gastrin levels. B Figure 3. Angiography. (A) Superior mesenteric arteriogram demonstrates tumor blush in the inferior portion of the pancreas, which is mainly supplied by the inferior pancreatico-duodenal artery. (B) Celiac axis arteriogram demonstrates tumor blush in the inferior portion of the pancreas, which is partly supplied by the inferior branch of the dorsal pancreatic artery. 저치에비하여 2배이상증가한경우의미있는것으로해석하였다 9). 검사결과상장간동맥에서칼슘주입후 30초의가스트린치가 23,179 pg/ml로기저치의 9,632 pg/ml에비해 2.4배상승하였으며, 60초의가스트린치가 30,870 pg/ml로기저치에비해최대 3.2배까지상승하였다. 이결과는상장간동맥이분포하는영역에서가스트린의의미있는분비가이루어지고있음을말해주는것이며, 혈관조영술에서관찰된과혈관성종괴부위와도일치되어상장간동맥이분포하는영역에가스트린 을분비하는종양이존재할것으로판단되었다. 치료및경과 : 상부위장관내시경시행후공복혈청가스트린측정과동시에 proton pump inhibitor (PPI) 를투여하여환자의증상은현저한호전을보였고, 한달후시행한추적상부위장관내시경에서도식도염, 다발성위-십이지장궤양의현저한호전을보였다. 가스트린종의성공적인국소화이후환자에게수술적절제를강력히권유하였으나환자가수술을거부하여외래에서 PPI로유지치료하며관찰하였다. 가스트린종을진단한지약 1년째, 환자가전신쇠약감과복부팽만을호소하며본원에다시내원하였다. 외래에서시행한추적전산화단층촬영에서가스트린종의복막전이와폐전이가관찰되었으며, 환자는현재 PPI 등의보존적치료를하며관찰중이다. 고찰 Zollinger-Ellison 증후군은 1955년 Zollinger와 Ellison 에의해췌장내분비종양에의한반복적이고치명적인위장관출혈을일으키는소화성궤양으로처음기술되었다 10). 그리고 1960년, 췌장내분비종양에서분비되는궤양유발인자가가스트린이라는것이처음으로밝혀

5 - 송홍석외 6 인 : Zollinger-Ellison 1 예보고 - 지면서가스트린에대한측정법이개발되었고, 출혈, 천공등의합병증이나전이가발생되기전에조기진단이가능해졌다 6). 또한진단적영상기법의발달과함께강력한위산억제제의개발은 Zollinger-Ellison 증후군의진단과치료에많은발전을가능케하였다 6). Zollinger- Ellison 증후군의임상양상을보면발병평균연령은 41 세 (41-53 세 ) 이고, 남자에서약간더호발한다 11). 증상으로가장흔한것은소화성궤양에의한복통이며, 설사와위산역류증상이다음으로흔하다 11). 그런데이러한임상증상들은단순한소화성궤양에서보이는증상과구별이매우힘들어어떤특정한임상적양상들을가지고의심하지않으면이질환을조기에발견하기란쉽지않다. 한보고에의하면증상발현부터평균 5 6년정도진단이늦어진다고한다 11). 따라서 1) 십이지장구부이후의다발성궤양 2) 만성설사와동반되는궤양 3) 약물치료에잘반응하지않는궤양 4) 신결석이나고칼슘혈증과동반된궤양 5) 수술후재발하는궤양의경우 Zollinger- Ellison 증후군에대한검사를시행해야한다 6). Zollinger-Ellison 증후군의가장중요한진단적검사는공복혈청가스트린검사이다 12). 만일공복혈청가스트린치가 1,000 pg/ml 이상으로현저히상승되어있다면거의진단적이라할수있다 12). 그러나약 68% 에서는 100 pg/ml 1,000 pg/ml 사이의중등도의상승을보이며, 이런환자들에게는산분비저하로인한 2차적고가스트린혈증을나타내는다른질환들과의감별이필요하다 12). 본증례의경우, 상부위장관내시경에서다발성위궤양및십이지장 2부의궤양으로 Zollinger-Ellison 증후군을의심할수있었고, 공복혈청가스트린치가 1,470 pg/ml 이상으로높게측정되어생화학적으로가스트린종을진단할수있었다. 또한국내에보고된산발성가스트린종의경우대부분진단전천공이나출혈등의궤양합병증병력이있었으나 3), 본증례의경우궤양합병증의병력없이비교적조기에진단되었고, 상부위장관내시경시행후곧바로고용량의 PPI를사용함으로써이후궤양합병증의발생을막을수있었다. 수술전가스트종의정확한위치파악은 1) 성공적인수술적절제를위해 2) 간전이여부로개복술을피할있다는점에서 3) 다발성일경우수술시간과할수있다는점에서매우중요하다 6). 가스트린종은소위 가스트린종삼각지 (gastrinoma triangle) 라고하는지역에 80% 이상존재하여췌장, 십이지장그리고그주위의림 프절에주로위치해있다 13). 그런데가스트린종은대부분크기가작아통상적인영상진단방법만으로는술전종양의위치를정확히파악하기어려운것으로알려져있다 6). 즉, 복부초음파의경우 24 31%, 전산화단층촬영은 39 70% 로발견율이높지않으며, 자기공명영상의경우에는 46 71% 로전산화단층촬영과비교시발견율에있어서별다른잇점을보여주지못하고있다 8). 더욱이이런진단방법들은가스트린종의크기가작을수록발견율은더욱줄어들어, 그크기가 1 cm 미만인경우에는거의발견하기힘든것으로알려져있다 6). 또한이런진단방법들은종양의위치가췌장내에있는지, 아니면췌장주변의십이지장이나임파절에있는지명확히구별해내기힘들다는어려움이있다 6). 반면내시경초음파는췌장에위치한경우발견율이 80 90% 로가장민감한진단방법중의하나로보고되고있다 14). 그러나췌장주변부이외에는발견율이떨어지고, 발견된병소가가스트린을분비하는종양인지의여부에대해서는알수없다는단점이있다 14). 1990년대이후도입된 octreotide scan (SRS) 이나세크레틴혹은칼슘을이용한선택적동맥내주입법은높은발견율과함께발견된병소의기능성여부도동시에파악할수있다는점에서최근술전가스트린종의성공적인국소화에가장중요한검사로알려져있다 7-9, 15). 특히 SRS는간편하고비침습적이면서발견율이 79 91% 로매우높아술전가스트린종의국소화에우선적으로시행해야할가장좋은진단방법으로추천되어지고있다 6, 8). 한편 1987년 Imamura 등 7) 이처음소개한 SASI는가스트린종의영양혈관에가스트린분비를자극하는세크레틴을주입하였을때간정맥혈의가스트린치가급격히상승함을이용하는검사로, 82 86% 의높은발견율을보여주고있다 7, 8). 그런데세크레틴은최근구하기어렵고, 대신세크레틴과같은가스트린분비촉진제의하나인칼슘을이용하여인슐린종이나가스트린종의국소화에성공한사례들이보고되고있다 9, 15). 특히칼슘을이용한선택적동맥내주입법은세크레틴을이용한경우보다가스트린종영양혈관을발견해내는데있어서특이도가더높은검사법으로보고되고있다 9). 칼슘이가스트린종환자에서가스트린분비를촉진하는기전은세포외액에고농도로주입된칼슘이가스트린종의칼슘수용체에작용하여내분비신경세포의탈과립화를일으켜가스트린분비를촉진하는것으로알려져있다 9). 2002년 Turner 등 9) 은

6 -The Korean Journal of Medicine : Vol. 72, No. 5, 췌장및십이지장에위치한가스트린종을칼슘을이용한선택적동맥내주입법으로종양의위치파악에성공하였으며, 세크레틴을대신할수있는민감도와특이도가매우높은검사법이라고보고하였다. 즉, 이검사법은혈관조영술에서나타난과혈관성종괴의기능성여부를동시에확인할수가있고, 설령혈관조영술에서과혈관성종괴가보이지않더라고선택적동맥내칼슘주입법에서는가스트린종의영양혈관을찾을수있다고보고하고있다 9). 임상적, 생화학적검사에서가스트린종으로인한 Zollinger-Ellison 증후군으로의심된본증례는환자가수술을거부하여수술을통한종양의육안적위치확인과조직검사를통한확진이되지는않았지만, 방사선학적으로혈관조영술에서관찰되었던과혈관성종괴가선택적동맥내칼슘주입법에서가스트린을분비하는기능성종괴로확인되었으며, 가스트린종의생화학적, 방사선학적진단후 1년째에시행한추적전산화단층촬영에서가스트린종의복막과폐로의암전이가확인되었으므로가스트린종에의한 Zollinger-Ellison 증후군으로진단할수있을것으로판단된다. 본증례는가스트린종의국소화를위한 SRS는본원에서이용할수없었다는점과세크레틴은최근국내에서구하기어렵다는점에서선택적동맥내칼슘주입법을이용하여가스트린종의국소화에성공하였던경우이며, 국내에서는처음시도되었던검사였기에더욱의미가있다고할수있을것이다. 또한향후본원에서와비슷한여건을가진의료기관에서선택적동맥내칼슘주입법은가스트린종의성공적인국소화를위해매우유용한진단적도구가될수있을것으로생각된다. 하지만아직은선택적동맥내칼슘주입법을이용한가스트린종의국소화에대한증례가충분하지않은만큼좀더많은임상연구와경험이축적되어야할것으로생각된다. 요약저자들은내원일주일전부터시작된상복부동통과속쓰림을주소로내원한 60세남자에서상부위장관내시경시행결과역류성식도염과십이지장구부이후의다발성궤양을보이고공복혈청가스트린치가 1,470 pg/ml 이상으로현저히상승되어산발성 Zollinger- Ellison 증후군으로진단하였고, 복부전산화단층촬영과선택적동맥내칼슘주입법으로종양의위치파악에성 공한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 가스트린종, Zollinger-Ellison 증후군, 선택적동맥내칼슘주입법 REFERENCES 1) 서영진, 정종화, 조원일, 김승남, 이재학. Gastrinoma 1 예보고. 대한외과학회지 47: , ) 김철희, 김기수, 김홍기, 박중열, 송영기, 이기업. 한국인에서제 1 형다발성내분비선종증의임상양상. 대한내분비학회지 11: , ) 민영일, 김진호, 홍원선, 정훈용, 명승재, 김경모. 상부위장관내시경 atlas. 1st ed. p , 군자출판사, ) Stabile BE, Passaro E Jr. Recurrent peptic ulcer. Gastroenterology 70: , ) Hirschowitz BI. Zollinger-Ellison syndrome: pathogenesis, diagnosis, and management. Am J Gastroenterol 92(4 Suppl):44S-50S, ) Orloff SL, Debas HT. Advances in the management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. Surg Clin North Am 75: , ) Imamura M, Takahashi K, Isobe Y, Hattori Y, Satomura K, Tobe T. Curative resection of multiple gastrinomas aided by selective secretin injection test and intraoperative secretin test. Ann Surg 210: , ) Norton JA, Franker DL, Alexander HR, Venzon DJ, Doppman JL, Serrano J, Goebel SU, Peghini PL, Roy PK, Gibril F, Jensen RT. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 341: , ) Turner JJ, Wren AM, Jackson JE, Thakker RV, Meeran K. Localization of gastrinoma by selective intra-arterial calcium injection. Clin Endocrinol 57: , ) Zollinger RM, Ellison EH. Primary peptic ulceration of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg 142: , ) Roy P, Venzon DJ, Shojamanesh H, Abou-Saif A, Peghini P, Doppman JL, Gibril F, Jensen RT. Zollinger-Ellison syndrome: clinical presentation in 261 patients. Medicine 79: , ) Berger AC, Gibril F, Venzon DJ, Doppman JL, Norton JA, Bartlett DL, Libutti SK, Jensen RT, Alexander HR. Prognostic value of initial fasting serum gastrin levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. J Clin Oncol 19: ,

7 -Hong Seok Song, et al : A case report of Zollinger-Ellison syndrome - 13) Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr. The gastrinoma triangle: operative implications. Am J Surg 147:25-31, ) Bansal R, Tierney W, Carpenter S, Thompson N, Scheiman JM. Cost effectiveness of EUS for preoperative localization of pancreatic endocrine tumours. Gastrointest Endosc 49:19-25, ) O'Shea D, Rohrer-Theurs AW, Lynn JA, Jackson JE, Bloom SR. Localization of insulinomas by selective intra-arterial calcium injection. J Clin Endocrinol Metab 81: ,

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FAC0D3BBF3B0ADC1C E687770> 개원의와함께하는임상강좌 2011 역류성식도질환제대로이해하기 Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Kyung Hee University College of Medicine, Seoul, Korea Jae-Young Jang, M.D., PhD. 개원의와함께하는임상강좌 2011 109 최신치료