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정명 음
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1 대한내분비학회지 : 제 23권제 3 호 2008 원 저 /jkes 그레이브스병환자에게서유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2 세대 TSH 결합억제면역글로불린측정법의임상적유용 메리놀병원내분비내과, 소아과 1, 부산대학교의과대학내과학교실 ² 허정은 석지혜 김미경 최임정 1 손석만 2 김인주 2 김용기 2 Clinical Usefulness of the Second Generation TSH-Binding Inhibitory Immunoglobulin Assay Using Recombinant Human TSH Receptor in Patients with Graves' Disease Jung Eun Huh, Ji Hye Suk, Mi Kyung Kim, Im Jeong Choi¹, Seok Man Son², In Joo Kim², Yong Ki Kim² Department of Internal Medicine, Department of Pediatrics 1, Maryknoll Hospital; and Department of Internal Medicine 2, College of Medicine, Pusan National University ABSTRACT Background and Aim: Detection of TSH receptor antibody in patients with Graves' disease (GD) has been widely used in clinical practice. This has been performed mostly by commercial radio-receptor assays that measure TSH-binding inhibitory immunoglobulin (TBII) with using porcine TSH receptor as the ligand. To increase the sensitivity of the assay, many research groups have tried to replace the porcine source of TSH receptor with recombinant human TSH receptor. In this study we evaluated the clinical usefulness of the second generation TBII assay, which uses recombinant human TSH receptor, for making the diagnosis of GD, as compared to the conventional TBII assay. Materials and Methods: We obtained sera from 76 patients with newly diagnosed or relapsing GD without or with less than 4 weeks of antithyroid drugs, and 54 patients with Hashimoto's thyroiditis who had not received thyroid hormone treatment or quit thyroid hormone more than 3 months before. TBII was measured by using both the conventional porcine TBII assay (ptbii) and the human recombinant TBII assay (htbii). TBII was also measured in the sera from 66 healthy controls. Results: The cut-off values of the ptbii and htbii assay were defined as two geometric standard deviations from the geometric mean of the values in healthy controls, and these values were 10.8 IU/L and 1.0 IU/L, respectively. The sensitivity was 62% (47/76) for ptbii, as compared to 100% (76/76) for the htbii, for diagnosing GD. Of the 54 patients with Hashimoto's thyroiditis, 3 (5.6%) and 7 (13.0%) patients had positive ptbii and positive htbii, respectively. Conclusions: These data showed that the htbii assay was a comparable method in terms of the sensitivity for the diagnosis of GD, as compared to the ptbii assay. It can be suggested that this new htbii assay, rather than the ptbii assay, should be more widely used as the first line diagnostic test for GD. (J Korean Endocr Soc 23:179~185, 2008) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Graves' disease, sensitivity, TSH-binding inhibitory immunoglobulin 1) 접수일자 : 2008년 1월 9일통과일자 : 2008년 4월 7일책임저자 : 석지혜, 메리놀병원내분비내과

2 대한내분비학회지 : 제 23 권제 3 호 2008 서론그레이브스병은 TSH 수용체 (TSH receptor, TSHR) 에갑상선자극자가항체가갑상선을자극하여갑상선기능항진증과갑상선종을일으키는자가면역질환이다 [1~3]. 이러한 TSHR 항체 (TSH receptor antibody, TRAb) 는정상적으로수용체에결합하는 TSH와유사하며갑상선을자극하여갑상선호르몬을과도하게분비하게한다. TRAb를측정하는첫번째방식은 TSH 결합억제면역글로불린 (TSH-binding inhibitory immunoglobulin, TBII) 측정법으로방사성동위원소로표지된 TSH가갑상선세포막에존재하는 TSHR에결합하는것을얼마나억제할수있는지를측정하는일종의방사수용체법이고, 둘째는환자의혈청면역글로불린이갑상선세포를자극하여 camp를생산하는정도를직접측정하는생물학적방법이다 [1]. 생물학적방법의경우환자의면역글로불린 G가배양된갑상선세포를자극하는지억제하는지의여부를평가할수있다는장점이있지만전통적인방법은물론최근개량된검사법또한방법이복잡하고비용이많이들어일상검사로활용하기에는현실적으로어려움이있다. 따라서 TRAb 측정법중방사수용체방법을통한 TBII 측정이많은검사기관에서행해지고있다. TBII는전통적으로돼지갑상선세포막을수용화한 TSHR을이용하여측정하였으나돼지 TSHR과사람 TSHR의항원결정기의차이때문에, 돼지 TSHR을이용한측정법의경우에그레이브스병의진단에있어서민감도는 70~90% 로알려져있고, 따라서그레이브스병환자의일부에서는음성을보이게된다 [4,5]. 사람 TSH 수용체를사용한 TBII 측정법은 1999년 Costagliola 등이백혈병세포주 K562를사용하여유전자재조합사람 TSHR를생산하고, 단클론항체를이용하여사람 TSHR가코팅된튜브가개발되면서상품화된장구 (kit) 로임상에서사용하기시작하였다 [6]. 이를기존의돼지 TSHR를이용한 1세대 TBII 측정법 (ptbii) 에대하여 2세대 TBII 측정법 (htbii) 이라고칭하며 htbii 측정법이기존의 ptbii 측정법에비해민감도가우수함이보고되었다 [7]. 하지만, 아직국내에서두검사법을비교한연구는보고된바가없으며, htbii 측정법에대한국내인식이낮아그사용이제한적인것으로생각된다. 저자들은이연구를통하여치료받지않은그레이브스병환자의진단에 ptbii 측정법과 htbii 측정법을비교하여그임상적유용성을알아보고자하였다. 대상및방법 1. 대상그레이브스병은전형적인임상증상을보이면서혈청총 T 3 혹은유리 T 4 가상승되고혈청 TSH가측정하한치미만으로감소되어있으며 99m Tc-pertechnetate 갑상선스캔에서갑상선섭취율이증가한경우를진단기준으로하였다. 메리놀병원에서그레이브스병을처음진단받았거나재발이확인되어항갑상선제치료를시작한지 4주이내인환자를대상으로정하였다. 하시모토갑상선염은미만성갑상선종이있으면서혈청갑상선자가항체 ( 갑상선과산화효소항체또는갑상선글로불린항체 ) 가양성이고정상갑상선기능이거나갑상선기능저하증인경우또는갑상선중독증이있으면서갑상선스캔에서동위원소섭취가아주적어갑상선이안보이는경우를진단기준으로하였다. 메리놀병원에서하시모토갑상선염으로처음진단받았거나갑상선호르몬투여를적어도 3개월이상중지한환자를대상으로선정하였다. 정상대조군은갑상선질환의가족력및병력이없고갑상선기능은정상이며갑상선종이없으며갑상선과산화효소항체가음성인경우를대상으로하였다. 2. 임상상및갑상선기능검사그레이브스병환자군에서는환자의미만성갑상선종여부를한명의의사가진찰하여확인하였다. 갑상선크기를만져지지않음 (absent), 작음 (small, 20~30 g), 중등도 (medium, 30~50 g), 큼 (large, 50 g 이상 ) 으로구분하였으며분석의편의를위하여만져지지않음과작음을한군으로, 중등도와큼을또다른한군으로구분하여분류하였다. 또그레이브스병환자군에서안구병증여부를확인하였으며외관적으로명백한안구돌출이있거나안검퇴축또는안검처지기징후가있는경우또는안구전산화단층촬영에서외안근침범으로복시를비롯한안구운동장애가있는경우를안구병증있음으로구분하였다. 그레이브스병환자군, 하시모토갑상선염군, 정상대조군각각에서총 T 3, 유리 T 4, TSH, 갑상선과산화효소항체, 갑상선글로불린항체를측정하였다. 총 T 3, 유리 T 4, TSH는자동효소면역분석기 (Architect-i 2000, Abbott, Ireland, UK) 를이용하여화학발광미세입자형광면역분석법 (Chemiluminesent Microparticle Immunoassay) 으로측정하였다. 메리놀병원에서의총 T 3 의정상치는 45~137 ng/dl이며유리 T 4 의정상치는 0.71~1.85 ng/dl이고, TSH의정상치는 0.38~4.70 mu/l 이었다. 갑상선과산화효소항체, 갑상선글로불린항체는 TPO Ab RRA 상품화장구 (Zentech, Belgium), Tg Ab RIA 상품화장구 (Zentech, Belgium) 를이용하여측정하였다. 갑상선과산화효소항체의정상치는 30 IU/mL 미만이고, 갑상선글로불린항체의정상치는 70 IU/mL 미만이었다. 미만성갑상선종이있고총 T 3 혹은유리 T 4 가증가되어있고 TSH가측정하한치미만으로감소한환자의경우그레이브스병과하시모토갑상선염을감별하기위해 99m Tc-pertechnetate 갑상선

3 - 허정은외 6 인 : 그레이브스병환자에게서유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2 세대 TSH 결합억제면역글로불린측정법의임상적유용 - 스캔을시행하였다. 결 과 3. ptbii 및 htbii 측정법환자군과대조군의혈청을분리하여상품화된장구로각각 ptbii와 htbii를측정하였다. ptbii는 TSH-R Ab RRA 상품화장구 (Zentech, Belgium) 를이용하여측정하였으며, htbii는 TRAK human RIA 상품화장구 (BRAHMS AG, Berlin, Germany) 를사용하였다. htbii 측정키트에는사람 TSHR이미리코팅된튜브가들어있는데이튜브에환자의혈청과 125-Iodine이결합된 bovine TSH를첨가하여반응시킨후결합하지않은방사성물질을수세한후시험관안에결합되어남아있는방사능을감마카메라로계측하여측정하였다 (Fig. 2). 4. 통계분석모든측정치는평균과표준편차로표시하였다. 환자의자료입력과정리는 Microsoft사의 Office Access (version 2003) 을이용하였으며통계적검증과그림작성은 R version (R Development Core Team, Vienna, Austria, URL 을이용하였다 [8]. ptbii와 htbii 의양성기준치는정상대조군에서측정한각각의수치를로그치환한값을이용하여계산한기하평균에동일한방법으로계산한기하표준편차의두배수를더한수치로정의하였다. ptbii 양성도및 htbii 수치에따른그레이브스병환자군의임상상비교는변수에따라 Fisher's exact 검정법또는 Wilcoxon rank sum 검정법을이용하였으며, P값이 0.05 미만인경우를통계적으로유의한것으로판정하였다. A B 1. 그레이브스병환자군, 하시모토갑상선염환자군, 정상대조군의임상양상 그레이브스병환자군 76명 ( 남성 28명, 여성 48명 ) 의평균연령은 45세 (13~76세) 이며, 평균총 T 3 는 377 ng/dl (121~800 ng/dl), 평균유리 T 4 는 3.0 ng/dl (1.13~6.0 ng/dl) 이었다. 증등도이상의미만성갑상선종이 40명 (53%) 에서촉진되었으며, 갑상선안구병증은 6명 (8%) 에서관찰되었다. 하시모토갑상선염환자군 54명 ( 남성 3명, 여성 51명 ) 의평균연령은 43세 (11~77세) 이며, 평균총 T 3 는 121 ng/dl (66~262 ng/dl), 평균유리 T 4 는 1.17 ng/dl ( 측정한도미만 ng/dl) 이었다. 환자중 7명은진단당시현성또는무증상갑상선기능항진증상태였으며, 26명은정상갑상선기능상태이었고, 21명은현성또는무증상갑상선기능저하증상태였다. 정상대조군 66명 ( 남성 13명, 여성 53명 ) 의평균연령은 46세 (12~78세) 이었으며, 모든환자에서갑상선은촉진되지않았으며평균유리 T 4 는 1.05 ng/dl (0.82~1.47 ng/dl) 이었고, TSH의기하평균은 1.18 mu/l (0.41~3.83 mu/l) 였다. 2. 정상대조군을이용한 ptbii 와 htbii 의양성기준의결정 (Fig. 1) 정상대조군 66명의혈청을이용하여 ptbii와 htbii의양성기준을로그치환하여계산한기하평균에기하표준편차의두배수를더한수치로각각 10.8 IU/L 초과와 1.0 IU/L 초과로정하였다. ptbii 와 htbii 분포를히스토그램으로그려보면 ( 자료는제시하지않음 ) 그분포가정규분포를이루지않고치우쳐있음을알수있었다. 따라서이를보정하기위하여각각의수치를 log 치환하여그수치를이용하 Fig. 1. Cut-off value for ptbii (A) and htbii (B) calculated from normal healthy controls. Cut-off value was defined as a geometric mean plus twice of a geometric standard deviation in healthy control. The cut-off values of ptbii and htbii were 10.8 IU/L and 1.0 IU/L, respectively. Straight lines showed geometric mean of ptbii and htbii, respectively. Dotted lines showed cut-off value of ptbii and htbii, respectively. Fig. 2. Comparison between ptbii and htbii in patients with untreated Graves' disease

4 대한내분비학회지 : 제 23 권제 3 호 2008 여평균과표준편차를구하였으며그렇게구한기하평균과기하표준편차의두배를더한수치를다시 10배수로환산한수를각각의측정한계치로정하였다. 3. 그레이브스병환자군에서 ptbii 와 htbii 의민감도비교 치료받지않은그레이브스병환자 76명에서두검사법을비교해보면모두양성인환자는 47명, htbii만양성인사람은 29명이었고 ptbii만양성이거나두검사법모두음성인사람은한명도없었다. 그레이브스병의진단에있어민감도는 ptbii 법과 htbii 법이각각 62% (47/76) 와 100% (76/76) 이었다 (Fig. 2). 4. 그레이브스병환자군에서 ptbii 양성도및 htbii 농도에따른임상양상의차이 (Table 1) 치료받지않은그레이브스병환자 76명에서 ptbii 양성도에따라두군간에임상양상의차이를살펴보았다. ptbii 가양성인군에서통계적으로유의하게진단당시의연령이보다낮았으며총 T 3 농도가높음을알수있었다. 또한, 치료받지않은그레이브스병환자 76명에서 htbii 농도를중앙값인 10 IU/L 기준으로구분하여두군간에임상양상의차이를살펴보았다. htbii가 10 U/L보다높은환자군에서통계적으로유의하게진단당시의총 T 3 수치와유리 T 4 수치가높았다. 5. 하시모토갑상선염환자에서갑상선기능에따른 ptbii 와 htbii 양성률비교 하시모토갑상선염환자 54명중 ptbii가양성으로나온환자는 3명으로 5.6% 의양성률을보였으며 htbii가양성으로나온환자는 7명으로 13.0% 의양성률을보였다. 갑상선중독증인 7명의경우는 ptbii 및 htbii가모두음성이었다. 정상갑상선기능인 26명중 ptbii는 2명에서 (7.7%) 양성을보였고 htbii는 3명에서 (11.5%) 양성을보였다. 갑상선기능저하증인 21명중 ptbii는 1명에서 (4.8%) Table 1. Comparison of patients with Graves' disease according to positivity of ptbii or htbii titer ptbii (IU/L) P Value * htbii (IU/L) Positive Negative > P Value * Number of Patients Age at diagnosis (years) 42.1 ± ± ± ± Gender (M:F) 18:29 10: :24 12: Size of goiter Absent or small (%) 18 (38) 18 (62) (38) 21 (58) 0.11 Medium or large (%) 29 (62) 11 (38) 25 (62) 15 (42) Ophthalmopathy (%) 4 (9) 2 (7) 1 1 (3) 5 (14) 0.09 Total T 3 (ng/dl) 414 ± ± ± ± Free T 4 (ng/dl) 3.17 ± ± ± ± * Fisher's exact test was used for gender, size of goiter, and ophthalmopathy. Wilcoxon's rank sum test was used for age at diagnosis, total T 3, and free T 4. A B Fig. 3. Distribution of (A) ptbii or (B) htbii titer in patients with Hashimoto's thyroiditis without medication according to serum TSH level. Of 54 patients with Hashimoto's thyroiditis, 3 patients had positive TBII titers using ptbii and 7 patients had positive TBII titers using htbii

5 - 허정은외 6 인 : 그레이브스병환자에게서유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2 세대 TSH 결합억제면역글로불린측정법의임상적유용 - 양성을보였고 htbii는 4명에서 (19%) 양성을보였다. 이를 TSH 수치에따라그래프로나타내었다 (Fig. 3). 고찰치료전의그레이브스병을사람 TSHR를이용한 htbii 측정법으로진단할경우에민감도는 95~100% 로보고되었다 [7,9~11]. 이연구에서치료받지않은그레이브스병환자의진단에있어 htbii법의민감도는 100% 로기존의보고들과일치하며그레이브스병의진단에더유용할것으로생각된다. 하지만 ptbii법에의한양성률은 62% 로 htbii법의결과뿐만아니라기존의보고들 (70~90%) 에비해낮게나타났다. 이러한결과를보인이유가본연구대상의특성에의한것인지또는사용된장구의성능에의한것인지는구분하기어렵다. 갑상선기능항진증은병력, 신체검진, 갑상선호르몬과갑상선자극호르몬측정및갑상선스캔등으로진단할수있으며, TRAb를측정하면그레이브스병과다른갑상선중독증즉, 인위성갑상선중독증, 아급성갑상선염, 산후갑상선염, 독성결절등을보다용이하게감별할수있다. 그러므로갑상선스캔을시행하기어려운일차진료현장에서 TRAb 측정의유용성이더욱크다고여겨진다. 그러나기존에주로사용되고있는 ptbii법의민감도는 70~90% 정도이고, 이번연구에서는 62% 에불과하여오히려그레이브스병과다른갑상선기능항진증을감별진단하는데혼동을줄수도있다. 반면에치료받지않은그레이브스병환자의진단에있어 htbii의민감도는 100% 였으므로갑상선기능항진증환자에서 htbii가음성이라면그레이브스병이아닌다른질환을먼저감별진단해야한다. 그러나 htbii가양성이라고모든환자가그레이브스병은아니라는점을유의해야한다. 즉, 하시모토갑상선염환자에서갑상선기능이정상이거나갑상선기능저하증이있는경우에약 10% 에서 htbii가양성임을고려하여야한다. TRAB는그레이브스병의임상상에도영향을미친다. 이번연구에서 ptbii가양성이거나 htbii가 10 IU/L 보다높은그레이브스병환자는그러지않는경우보다나이가적거나, 총 T 3 또는유리 T 4 농도가높았다. 그레이브스병환자의예후인자로서연령과진단초의총 T 3 농도, 갑상선종의크기, TBII 역가가일부에서제시되고있는데 [12,13], 이번연구의결과도 ptbii 또는 htbii가그레이브스병환자의예후인자가될수있음을시사하는것으로생각된다. 이는현재모집된환자군의예후를추적관찰하는추가연구를통하여확인할수있을것이다. 갑상선안구병증 (thyroid -associated opthalmopathy, TAO) 에있어서 TRAb 측정의유용성은불명확하다 [14]. 본연구에서 ptbii나 htbii에따른 TAO의차이가없었다. 하시모토갑상선염환자의약 10% 정도에서 TRAb가양성을보인다는것이알려져있다 [15~18]. 이를설명하기위한가설중하나는하시모토갑상선염환자의혈청에생물학적으로갑상선기능을억제하는차단항체가존재하며이것이 TBII법으로측정시검출된다는것이다 [15~17]. 다른설명은하시모토갑상선염환자에서기능저하가동반되면혈청 TSH 농도가증가하는데이 TSH 자체가 TBII 검사법에서양성을보이게하는원인이될수있다는것이다. 이연구에서도 ptbii법의경우 5.6% 의양성률을보였고 htbii법의경우 13% 를보였다. 본연구의대상환자들을 TSH에따라갑상선중독증, 정상갑상선기능, 갑상선기능저하증으로나누어보았을때갑상선중독증을동반한하시모토갑상선염의경우에는비록그숫자가 7명으로소수이기는하지만양성을보이는경우가없었고, TBII 양성군에서보면 TBII 수치가 TSH 수치와약한상관관계를보인다는점에서후자의가능성을시사할수있다. 이러한점은임상에서도응용될수있는데, 명백한갑상선중독증을보이는경우에는 TBII 양성인경우에는하시모토갑상선염에서동반된일과성갑상선중독증보다는그레이브스병을보다더시사한다하겠다. 하지만, 이에대한명확한결론은추가적인연구가필요할것이다. 본연구의제한점을살펴보면본원을내원했던환자들만을대상으로하여연구가시행되었고여성에서압도적으로흔한질환임에불구하고남성의비율이 37% 였다는점등으로대상환자들이모든그레이브스병환자를대표하지는못한다는문제점이있다. 그렇지만 ptbii의양성률이 62% 로기존의보고에비해낮으나 htbii 검사법의민감도가 100% 라는것은이러한제한점을넘어서충분히의미가있는결과로생각된다. 미국 National Academy of Clinical Biochemistry에서제시한지침에따르면, 갑상선자가항체의정상범위를정하기위해서는갑상선의병력이없으며자가면역성갑상선질환에걸릴소인이적은다음의기준을만족하는 120명의정상인을이용하도록규정하고있다 [19]. 정상인의기준은남성이고, 나이가 30세미만이며, 혈청 TSH 가 miu/l이며, 갑상선종이없고, 갑상선질환의가족력이없었으며, 비갑상선자가면역질환 ( 당뇨병이나루푸스 ) 이없는것이다. 본연구에서는이러한기준을최대한만족시키려고하였으나연구대상의모집에한계가있어성별, 나이, TSH 범위가정상인의기준에맞지않았다. 결론적으로, 본연구의결과는그레이브스병환자의진단에서유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2세대 TBII 측정법이전통적방법에비해민감도면에서비교할만한좋은검사법임을알수있었다. 향후임상에서 2세대 TBII 측정법이널리이용되어야할것이며장차항갑상선제치료후의재발과관해에관한예후의예측에대한연구가필요할것으로생각된다

6 대한내분비학회지 : 제 23 권제 3 호 2008 요약배경및목적 : 그레이브스병환자에서 TSH 수용체항체측정은전통적으로돼지의갑상선세포막을수용화한 TSH 수용체를사용한 1세대 TSH 결합억제면역글로불린 (TBII) 측정법을사용하였는데최근예민도를높이기위해돼지갑상선수용체를유전자재조합사람 TSH 수용체로대체한 2 세대 TBII 측정법의유용성이보고되었다. 이에본연구는그레이브스병환자의진단에두측정법을비교하여유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2세대 TBII 측정법의임상적유용성을알아보고자하였다. 재료및방법 : 그레이브스병을처음진단받거나재발이확인되고, 항갑상선제치료시작 4주이내인환자 76명과하시모토갑상선염으로진단받고갑상선호르몬제를복용하지않거나적어도 3개월이상복용을중지한환자 54명을대상으로하였다. 대조군으로갑상선질환의가족력및병력이없는건강한성인 66명을대상으로하였다. 환자들과대조군의혈청을분리하여전통적인 TBII 측정법 (ptbii) 과유전자재조합사람 TBII법 (htbii) 두가지를사용하여 TBII 를측정하였다. 결과 : 대조군 66명의혈청을이용하여 ptbii와 htbii의양성기준을기하평균에기하표준편차의두배수를더한수치로각각 10.8 IU/L 초과와 1.0 IU/L 초과로정하였다. 그레이브스병의진단에있어민감도는 ptbii 법과 htbii 법이각각 62% (47/76) 와 100% (76/76) 이었다. 하시모토갑상선염환자 54명중 TBII 양성으로나온환자는 ptbii의경우 3명 (5.6%), htbii는 7명 (13%) 이었다. 결론 : 본연구의결과는그레이브스병환자의진단에서유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2세대 TBII 측정법이전통적방법에비해민감도면에서비교할만한좋은검사법임을알수있었다. 감사의글자료처리와통계분석에도움을주신울산대학교의과대학서울아산병원김태용교수님께감사드립니다. 참고문헌 1. Rees SB, McLachlan SM, Furmaniak J: Autoantibodies to the thyrotropin receptor. Endocr Rev 9: , Zakarija M, McKenzie JM: The spectrum and significance of autoantibodies reacting with the thyrotropin receptor. Endocrinol Metab Clin North Am 16: , Weetman AP, McGregor AM: Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocr Rev 15: , Shewring G, Smith BR: An improved radioreceptor assay for TSH receptor antibodies. Clin Endocrinol (Oxf) 17: , Ilicki A, Gamstedt A, Karlsson FA: Hyperthyroid Graves' disease without detectable thyrotropin receptor antibodies. J Clin Endocrinol Metab 74: , Costagliola S, Swillens S, Niccoli P, Dumont JE, Vassart G, Ludgate M: Binding assay for thyrotropin receptor autoantibodies using the recombinant receptor protein. J Clin Endocrinol Metab 75: , Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, Struck J, Freitag D, Poertl S, Weglöhner W, Hollidt JM, Quadbeck B, Dumont JE, Schumm -Draeger PM, Bergmann A, Mann K, Vassart G, Usadel KH: Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 84:90-97, R Development Core Team: R: A language and environment for statistical computing. Vienna, Austria. R Foundation for Statistical Computing. Accessed December 5, Available from: R-project.org. 9. Paunkovic J, Paunkovic N: Does autoantibody-negative Graves' disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res 38:53-56, Villalta D, Orunesu E, Tozzoli R, Montagna P, Pesce G, Bizzaro N, Bagnasco M: Analytical and diagnostic accuracy of second generation assays for thyrotrophin receptor antibodies with radioactive and chemiluminescent tracers. J Clin Pathol 57: , Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P: TSH-receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves' disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two competitive binding assays. Clin Endocrinol (Oxf) 55: , Allahabadia A, Daykin J, Holder RL, Sheppard MC, Gough SC, Franklyn JA: Age and gender predict the outcome of treatment for Graves' hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 85: , Kim TY, Park YJ, Park DJ, Chung HK, Kim WB, Kohn LD, Cho BY: Epitope heterogeneity of thyroid

7 - 허정은외 6 인 : 그레이브스병환자에게서유전자재조합사람 TSH 수용체를이용한 2 세대 TSH 결합억제면역글로불린측정법의임상적유용 - -stimulating antibodies predicts long-term outcome in Graves' patients treated with antithyroid drugs. J Clin Endocrinol Metab 88: , Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF: Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 52: , Chiovato L, Vitti P, Bendinelli G, Santini F, Fiore E, Capaccioli A, Tonacchera M, Mammoli C, Ludgate M, Pinchera A: Detection of antibodies blocking thyrotropin effect using Chinese hamster ovary cells transfected with the cloned human TSH receptor. J Endocrinol Invest 17: , Cho BY, Kim WB, Chung JH, Yi KH, Shong YK, Lee HK, Koh CS: High prevalence and little change in TSH receptor blocking antibody titres with thyroxine and antithyroid drug therapy in patients with non-goitrous autoimmune thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 43: , Kraiem Z, Lahat N, Glaser B, Baron E, Sadeh O, Sheinfeld M: Thyrotrophin receptor blocking antibodies: incidence, characterization and in-vitro synthesis. Clin Endocrinol (Oxf) 27: , Takasu N, Yamada T, Katakura M, Yamauchi K, Shimizu Y, Ishizuki Y: Evidence for thyrotropin (TSH)-blocking activity in goitrous Hashimoto's thyroiditis with assays measuring inhibition of TSH receptor binding and TSH-stimulated thyroid adenosine 3',5'-monophosphate responses/cell growth by immunoglobulins. J Clin Endocrinol Metab 64: , Demers LM, Spencer CA: Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf) 58: ,

<30335F283137342D3137382920C0C7C7D0B3EDC6F22DB1E8BFF8B9E828BCF6C1A4292E687770>

<30335F283137342D3137382920C0C7C7D0B3EDC6F22DB1E8BFF8B9E828BCF6C1A4292E687770> 대한내분비학회지: 제 23권 제 3 호 2008 10.3803/jkes.2008.23.3.174 의학 논평 갑상선자극호르몬 결합억제 면역글로불린(TBII) 측정법의 임상적 이용 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비내과 김 원 배 Clinical Applications of Thyrotropin Binding Inhibitor Immunoglobulin (TBII)