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현주 사
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1 REVIEW ARTICLE J Korean Thyroid Assoc Vol. 2, No. 2, November 2009 예민한갑상선자가항체검사의해석 부산대학교의학전문대학원내과학교실 김보현, 김인주 Interpretation of Sensitive Thyroid Autoantibody Assay Bo Hyun Kim, MD and In Ju Kim, MD, PhD Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan, Korea Autoimmune thyroid diseases share common immunologic evidences including lymphocytic infiltration of the thyroid, circulating thyroid autoantibodies, and T cell immunity. In clinical practice, measurements of thyroid-directed antibodies can be clinically useful in the evaluation of some patients with chronic autoimmune thyroiditis or Graves disease. Thyroid peroxidase antibody (TPOAb) is the most sensitive test for detecting autoimmune thyroid disease. The types of methods developed for TSHR Ab measurements are classified relative to their functional activity. TSH binding inhibitory immunoglobulins (TBII) measurement has simplicity, precision, and cost-effectiveness, along with its commercial availability, have made it the most widely used test in clinical laboratories. A recently developed second-generation assay for TBII uses recombinant human TSHR, expressed in eukaryotic cells, this assay showed better diagnostic sensitivity and specificity than the conventional TBII assay. More recently, a human monoclonal antibody to TSHR (M22) with the characteristics of patient thyroidstimulating autoantibodies are developed. Further evaluations are warranted in application of more sensitive and specific assays for measuring TSHR Ab in routine clinical practice. Key Words: Autoantibody, Thyroglobulin, Thyroid peroxidase, Thyrotropin receptor antibody 서론 자가면역성갑상선질환은대표적인장기-특이적자가면역질환으로주로세포성면역반응에의한 T 세포에의해갑상선조직이손상이되어발생하는만성자가면역성갑상선염 (Chronic autoimmune thyroiditis, Hashimoto s thyroiditis) 과주로체액성면역반응의결과로생성된자극형갑상선자극호르몬수용체항체 (TSH receptor antibody, TSHR Ab) 에의해발병하는그레이브스병 (Graves disease) 이주요한형태이다. 만성자가면역성갑상선염은전인구의 1 2% 정도로아주흔하며그레이브스병도 % 로비교적흔한질환이다. 이두질환은임상적인발현양상은다르지만갑상선에림프구가침윤하여갑상선특이단백질들 에대한자가반응성 (autoreactivity) 을가진다는공통점이있다. 갑상선자가항체에대한검사는임상에서자가면역질환을평가하는데유용하지만 Anti-TPO 항체의경우유전자재조합으로제조된 TPO를이용하여방사면역측정법, 면역계수측정법으로예민하게측정되고있어서임상적으로질환이없는정상인의경우에도약 10% 에서검출이되며갑상선질환이아닌다른종류의면역질환환자에서는더높은빈도로나타난다. 1,2) TSH 수용체항체는측정방법에따라갑상선자극호르몬결합억제면역글로불린 (TSH binding inhibitory immunoglobulin: TBII), 갑상선자극항체 (Thyroid stimulating antibody, TSAb) 로불려지고있으며대부분임상에서는간편한 TBII 측정법이이용되고있다. 최근 TBII 측정법이기존의 1세대측정법에비해예민도와특이도가높아진 2세대측정법과 3세대측정 논문접수일 : 2009 년 10 월 21 일 / 심사완료일 : 2009 년 10 월 26 일교신저자 : 김인주, 부산시서구구덕로 305, , 부산대학교병원내분비대사내과 Tel: , Fax: , injkim@pusan.ac.kr 98

2 예민한갑상선자가항체검사의해석 법이개발되었다. 3) 여기서는 TSH 수용체항체를중심으로예민한자가항체검사법의결과의해석및임상적의의에대해알아보고자한다. 항갑상선과산화효소항체 (Anti-Thyroid Peroxidase Antibody, anti-tpo 항체 ) TPO는갑상선세포막에발현되며요오드의산화와 Thyroglobulin의티로실잔기의요오드화를촉매하는역할을하는갑상선호르몬생성에가장중요한갑상선특이효소이다. 이에대한항체가 anti-tpo 항체로자가면역성갑상선질환진단에서가장예민한검사법이다. Anti-TPO 항체는 IgG 아형 (subclass) 의항체로보체 (complement) 를고정할수있고갑상선세포와결합하여파괴할수있다. TPO의주요면역원성부위는 carboxyl 말단근처에위치하고대부분의 anti-tpo 항체는면역원성부위의입체형태적항원결정기 (conformational epitope) 와결합하고일부는선형항원결정기 (linear epitope) 와반응한다. 자가면역성갑상선질환을가진환자와정상인에서발견되는 anti-tpo 항체사이에항원결정기인지의차이가있다. 이러한차이는자가면역성갑상선질환의병인에서특이항원결정기의인지가중요함을시사한다. 4) Anti-TPO 항체는만성자가면역성갑상선염환자의 95% 이상에서발견되고그레이브스병환자에서도약 75% 에서발견되지만갑상선질환의종류나갑상선기능과는비례하지않는것으로알려져있다. 방사면역법 (Radioimmuno assay, RIA), 면역방사측정법 (Immunoradiometric assay, IRMA), 효소면역법 (Enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA), 화학발광법 (chemiluminescence) 등의여러가지방법으로측정할수있다. 정상인의약 10% 정도에서검출되며노인에서는약 30% 로더흔하게검출이된다. 또한환자의가족에서도약 40 50% 검출이되고갑상선질환이없는다른종류의자가면역질환에서도높은빈도로나타난다. 5,6) Anti-TPO 항체가양성인사람은향후갑상선기능저하증의발생위험이높고무증상갑상선기능저하증에서더위험이높다. Anti-TPO 항체는그레이브스병환자에서항갑상선제치료중농도가감소하지만항갑상선제중단후재발을예측하는데는도움이되지않고만성자가면역성갑상선염에서갑상선호르몬치료중에도농도가감소한다. 임신초기의높은 Anti-TPO 항체의농도는출산후에산후갑상선염의발생위험을예측할수있다. 7,8) 또한임신중에 TSH가높거나 Anti-TPO 항체가양성이었던산모에서태어난소아의지능지수가낮기때문에임신초기에 Anti-TPO 항체와 TSH 검사를권고하고있으며 Anti-TPO 항체의역가가높으면유산의빈도와불임률이높다. 9,10) 항티로글로불린항체 (Anti-thyroglobulin antibody, Anti-Tg 항체 ) 티로글로불린은갑상선여포세포에서생산되는요오드포함당단백으로갑상선호르몬의전구물질이면서저장형태로콜로이드의주요한단백질구성요소를차지하는갑상선특이단백이다. 티로글로불린의티로실잔기의요오드화와결합은 TPO에의해촉매되며결과적으로 T4와 T3를형성한다. 이러한티로글로불린은갑상선세포에서만생산되며대부분은여포내에저장되나소량은혈중에서도검출된다. Anti-Tg 항체의혈중농도와만성자가면역성갑상선염의활성도사이에는유의한연관성이없다고알려져있다. Anti-Tg 항체는자가면역성갑상선질환에서가장먼저발견된항체로서처음에는탄닌산 (tannic acid) 으로처리된적혈구응집반응으로측정하다가 RIA와같은예민한측정법이개발되었다. 11) Anti-Tg 항체의측정은측정방법마다 Tg항원의순도, 항원결정기의특이성이다르기때문에다른검사실의측정치와직접비교하기는어렵다. 만성자가면역성갑상선염에서는 80 90% 정도검출되며그레이브스병에서는 50 60% 나타나고결절성갑상선종에서약 10 20% 정도나타나며갑상선암에서는이보다조금높은 20 25% 정도검출된다. 12) 하지만정상성인에서도약 10% 정도검출되며 65세이상의여성에서는 15% 에서나타난다. 정상인에서검출되는 Anti-Tg 항체의항원결정기특이성이자가면역성갑상선질환또는갑상선암환자에서검출되는항체의항원결정기특이성과다를수있다. 13) 자가면역성갑상선염환자에서일반적으로 Anti-TPO 항체에비해적게검출되지만드물게 Anti-TPO 항체가정상인경우에검출되기도한다. 따라서만성자가면역성갑상선염이의심이되나 Anti-TPO 항체가음성일경우유용하다. 또한갑상선암환자의수술후경과관찰시티로글로불린을측정할때간섭효과를피하기위해 Anti- Tg 항체를같이측정하는것이필요하다. 99 J Korean Thyroid Assoc

3 김보현, 김인주 갑상선자극호르몬수용체항체 (TSH Receptor Antibody, TSHR Ab) 그레이브스병에의한갑상선기능항진증은자가면역반응의결과로생성된자가항체인자극형 TSH수용체항체 (Stimulating TSH receptor Antibody) 가갑상선여포세포의세포막에존재하는수용체와결합하여지속적으로활성화시킴으로써여포세포의기능과성장을촉진하여발생한다. 이와반대로위축성만성자가면역성갑상선염에서는 TSH 항체가 TSH 수용체의기능을차단하는길항제로작용하기도한다. 측정방법에따라 TSH수용체항체는여러가지로불려지는데시험관내 (in vitro) 에서갑상선세포막에있는 TSH수용체에대한방사성동위원소로표지된 TSH의결합을환자의혈청내에있는항체가경쟁적으로저해하는정도를방사수용체법 (radioreceptor assay, RRA) 으로측정한것을 TSH 결합억제면역글로불린측정법 (TSH binding inhibitory immunoglobulin, TBII) 이라고한다. TSH수용체를발현하는사람, 돼지, 쥐 (FRTL-5) 등의배양세포에서환자의 IgG를첨가하였을때 cyclic AMP를자극하는정도를측정하는생물학적검사방법으로갑상선자극항체 (thyroid stimulating Ab, TSAb) 라부르며이와반대로배양세포에서 TSH 자극에의한 cyclic AMP를생산을저해하는정도를측정한것을갑상선자극차단항체 (thyroid stimulation-blocking Ab, TBAb) 로일컫는다. TSAb의측정은환자의항체가갑상선기능을자극하는지여부를알수있는기능적특성을측정한다는장점이있지만항체가 TSH 수용체에대한항체인지는직접알수없으며세포를배양해야하고환자의혈청에서 IgG를분리해야하는등상대적으로방법이복잡하고비용이많이들기때문에일상검사로이용하기에는현실적으로어려운점이많아간편한방법인 TBII가선호되며현재임상적으로이용되는 TSH 수용체항체측정법의대부분이 TBII 측정법이다 ) TSH수용체항체의측정은그레이브스병환자의진단에있어서는 TBII의측정만으로도일반적으로충분하며일부에서만생물학적검정을통한갑상선자극항체의활성이나차단형항체의활성을측정하게된다. TSAb는갑상선중독증을보이는그레이브스병환자의약 95% 이상에서발견되고항갑상선제를사용하는그레이브스병환자의 90%, 갑상선기능이정상화된그레이브스병환자의약 60% 에서확인된다. 그레이브스병 에서항갑상선제투여후항체의역가는점차감소하게되는데감소폭이클수록치료중단후재발이적은경향이있으며항갑상선제치료중단시점에서높은항체역가는재발을예측하는데도움을주지만환자의연령, 치료전 T3농도, 갑상선종의크기등을종합적으로고려해야한다. 하지만항갑상선제치료시작시점에서예후의예측은아직명확하지않다. TBAb는 TSH 수용체에결합하여 TSH작용을억제하며위축성만성자가면역성갑상선염의발병원인이된다. TBAb는위축성만성자가면역성갑상선염환자의 65%, 갑상선종과갑상선기능저하증을보이는만성자가면역성갑상선염환자의 25%, 갑상선종과무증상갑상선기능저하증을보이는만성자가면역성갑상선염환자의 10% 에서발견된다. 임상적으로 TSH 수용체항체측정의적응증으로는임상진단이불분명한갑상선기능항진증의원인감별진단, 갑상선기능항진증없이안병증만나타나는정상갑상선기능그레이브스안병증 (Euthyroid Graves disease) 의진단, 그레이브스병환자의항갑상선제복용후치료반응의평가, 그레이브스병과거력이나현재치료중인그레이브스병을가진산모에서태아갑상선기능항진증또는신생아갑상선기능항진증의위험도평가, 신생아갑상선기능저하증이있는경우차단형 TSH 수용체항체에의한일과성기능저하증의진단, 그레이브스병으로과거에방사성요오드치료후현재 T4를복용중인산모에서 TSH 수용체의항체가높을경우신생아갑상선기능항진증의가능성이높으므로임신초기및말기에 TSH 수용체항체측정이필요하다. TBII의측정법은수용화된 TSH 수용체에대한 125 I-bTSH의결합을환자의혈청또는면역글로불린이얼마나억제하는가를방사수용체법 (RRA) 으로측정하는방법으로주로돼지갑상선세포막을수용화하는 1 세대 TBII 측정법과유전자재조합사람 TSH수용체를이용하는 2세대측정법이있다. 또한최근에는 2세대측정법과유사하지만표지된결합체로써 TSH가아닌고친화도의인간단클론갑상선자극항체 (M22) 를이용하는 3세대 TBII측정법도개발되었다. 17) 1세대 TBII 측정법은수용화된돼지갑상선세포막과방사성요오드로표지된소의 (bovine) TSH를액체상태에서일정시간동안결합시킨후 polyethylene glycol (PEG) 로결합물을침전시켜침전물에서방사능을측정하는방법 (liquid phase method) 으로임상에서많이사용하고있다. 18,19) 돼지 TSH 수용체와사람수용체의항원결정기의차이때문에 1세대 TBII 측정법 Vol. 2, No. 2,

4 예민한갑상선자가항체검사의해석 으로는항갑상선제치료전의갑상선기능항진증을가진그레이브스병환자의 70 90% 에서 TBII가양성을보여일부그레이브스병환자에서음성을보이게된다. 항갑상선제치료에따라 TBII 역가가감소하며항갑상선제종료시점의 TBII의조기재발여부의양성예측률과음성예측률은 50 70% 정도이다. 20,21) 2세대 TBII 측정법은 1999년 Costagliola 등이백혈병세포주 K562를사용하여유전자재조합사람 TSH 수용체를생산하고단클론항체를이용하여사람 TSH 수용체가코팅된튜브가개발되면서임상에서사용되기시작하였다. 22) 2세대 TBII 측정법은고체표면 (plastic surface) 에서항체-항원결합을시키는방법으로 solid phase 측정법이라하며 1세대방법인 liquid phase 측정법에비해예민도와특이도가높다. 플라스틱표면에포획항체 (capture antibody) 를통하여고정된 TSH 수용체단백질에시료를가하여결합시킨후세척하고, 그후에동위원소또는 biotin이표지된 TSH를가하여결합시킨후다시한번세척하고동위원소또는 biotin 활성을측정하는방식이다. Solid phase 측정법은좀더많은양의시료로측정하고, 결합시간이충분히길기때문에측정예민도가증가하며, 시료및 TSH와 TSH 수용체단백질간의결합반응후에세척하는단계가추가되어비특이적인결합을제거하므로측정특이도가증가한다. 23) 그러나돼지 TSH 수용체를이용하더라도 solid phase 측정법을이용하면 TSH 수용체항체측정의예민도나특이도가사람의 TSH 수용체를이용한 2세대 TBII 측정법의결과와차이가없다는점에서수용체종류의차이보다는측정방법 (liquid phase 또는 solid phase) 의차이가더중요한것으로여겨지고있다. 24,25) 2세대 TBII 측정법으로항갑상선제치료전의그레이브스병환자의 % 에서 TBII 양성으로보고되고있고, 26-28) 최근의국내연구에서도 2세대 TBII 측정법으로항갑상선제치료전그레이브스병환자의 100% 에서 TBII 양성소견을보였지만 1세대측정법으로는 62% 양성이었음을보고하였다. 29) Paunkovic 등은 2세대 TBII측정법으로모든그레이브스병환자에서양성이었고 TBII 음성인환자는없는것으로보고하기도하였다. 27) 그러나, 최근 Vos 등의전향적인연구에서항갑상선제치료전의그레이브스병환자를대상으로 2세대 TBII 측정법으로 94.6% 에서양성소견을보이고환자의 5.4% 에서는 TBII 음성이었고 TBII 음성인그레이브스병환자는생화학적으로경미한갑상선중독증경과를보이고그레이브스안구증이없음을보고하였다. 30) 그레이브스병에의한갑상선기능항진증의진단에 2 세대 TBII 측정법이 1세대 TBII측정법에비하여예민도가높은검사는분명하나항갑상선제치료종료시점에 TBII 활성이관해및재발을예측하는데있어서 2세대 TBII 측정법이더우수한검사인지는논란이있다. 항갑상선제치료종료시점에 TBII가양성인경우 ( IU/L 기준 ) 2년내에재발할확률 ( 양성예측률 ) 은 49 76%, 음성인경우 2년동안관해상태에있을확률 ( 음성예측률 ) 은 54 74% 정도로보고되어기존의 1세대측정법에의한예측치를크게개선시키지못하였다 ) 하지만 Schott 등은 TBII 활성의기준을그레이브스병의진단시이용되는결정치가아닌더높은농도 (10 IU/L) 로선정하면양성예측률을 96.4% 까지증가시키는것으로보고하였고, 36) Quadbeck 등은양성예측률을 83% 로보고하였다. 34) 갑상선자극항체가그레이브스병의병인론적원인으로 TBII가음전될때까지항갑상선제를투여하고중단하는것이이론적으로합리적이지만치료종료시점의항체의존재유무로질병의재발및관해를예측하는데는한계가있다. 일부환자에서치료종료시점에서 TBII 양성임에도불구하고임상적인관해상태가유지되는원인으로추정되는기전으로는 TSH 수용체항체가존재하지만오랜기간동안의항갑상선제치료후에항체의성상이변하여 TBII 활성은갖지만 TSAb 활성은약한항체들이증가함으로써갑상선기능항진증은없는상태로유지될수있고 TSAb 활성이있는항체가혈액내에있지만갑상선염증이진행되어갑상선여포세포의파괴가일어남으로써갑상선세포의반응성이시간이갈수록감소하는것이원인이될수있다. 이와는반대로일부환자에서치료종료시점에 TBII가음성임에도불구하고갑상선기능항진증이조기에재발하는원인으로 TBII 활성측정법의예민도가낮아서실제로혈청에존재하는 TSAb를측정해내지못하기때문일가능성과치료종료시점에는실제로 TSAb가소실되었지만종료후차차자가항체의생산이다시증가함으로인해서갑상선기능항진증이재발할가능성을생각해볼수있다. 3세대 TBII 측정법은기존의 1세대및 2세대 TBII 측정법과는다르게 TSH 수용체에 biotin이표지된인간단클론갑상선자극항체 (M22) 를결합시킬때시료가이를방해하는정도를측정하는방법으로그레이브스병환자의시료로측정시 100% 특이도를보이는조건에서 95.4% 의예민도를보여 1세대측정법 (62%) 이나 2세대측정법 (89%) 보다높았다. 3) 또한 Keiichi 등은 J Korean Thyroid Assoc

5 김보현, 김인주 세대측정법으로치료하지않은그레이브스병환자에서 99.6%, 무통성갑상선염환자에서 9.2% 검출이되었고 2세대측정법에서는각각 99.2%, 16.8% 로 3세대측정법이유의하게 (p=0.0026) 높은진단정확도를보였다고보고하였다. 37) 그러나, Liu 등은그레이브스병환자에서 3세대측정법이 2세대측정법보다약간낮은예민도와특이도를보여 M22 단클론항체를이용한 ELISA방법이 2세대측정법만큼믿을수있는방법이아니라고제시하였다. 38) 최근에는차단형환자혈청 TSH 수용체항체의특징을보이는사람단클론항체 (5C9) 가분리되었고분자수준에서 5C9이 TSH 수용체와작용하는지에대한연구로자극형및차단형작용을가지는 TSH 수용체항체의차이에대한중요한정보를줄것으로기대된다. 나아가 M22-TSH 수용체구조의원자수준의구조가알려져 TSH 수용체와 TSH수용체항체상호작용의특이적인저분자무게 (low-molecular-weight) 의억제제의이론적설계가가능해졌다. 39) 가장최근에는이전에갑상선기능항진증양상을보였던갑상선기능저하증환자의혈액으로부터 2가지의 TSH 수용체에대한인간단클론항체 (K1-18 with stimulating and K1-70 with blocking activities) 가분리되었다. K1-18과 K1-70 은가변부위 (V region) 유전자분석에서보였던것처럼다른림프구에서유래되었다. 이같은사실은처음으로한환자에서자극형과차단형 TSH 수용체항체가동시에만들어진다는명백한증거를보여주는것이라하겠다. 자극형및차단형 TSH 수용체항체가 TSH 수용체의다른부위에결합한다고추정되어왔지만 Ree Smith 등은두가지형태의항체가 N-말단기아미노산 을가진 TSH 수용체에결합한다고보고하였다. 40) TSH 수용체항체의자극형혹은차단형의생물학적효과를만들기위해서 TSH 수용체의또다른부분과결합하는지는추가연구가이루어져야할것이다. 요약 갑상선자가항체의측정은예민한검사방법의개발로인해만성자가면역성갑상선염이나그레이브스병환자의진단에임상적으로유용하게이용되고있다. Anti-TPO 항체의측정은만성자가면역성갑상선염이의심되는환자에서 Anti-Tg 항체보다더의미있게이용되며임신한여성에서산후갑상선염의위험도를예측하는데도도움이된다. Anti-Tg 항체의측정은만성 자가면역성갑상선염이특히의심이되나 Anti-TPO 항체가정상인경우적응이된다. 또한갑상선암환자의수술후경과관찰중에 Anti-Tg 항체와 Thyroglobulin을같이측정하여야한다. TBII의측정은다양한측정방법이있으며그레이브스병의진단및 Euthyroid Graves disease의진단에유용하며그레이브스병을가진임신부혹은자가면역성갑상선염환자에서신생아의갑상선기능항진증혹은기능저하증을평가하는데이용된다. 1세대 TBII측정법에비해 2세대및 3세대측정법이진단의예민도는크게향상되어향후임상에서널리이용될것으로여겨진다. 하지만, 항갑상선제치료종료시점에 TBII 활성이관해및재발을예측하는데있어서 2세대 TBII 측정법이더우수한검사인지는추가연구가필요할것으로보인다. 최근개발된 3세대 TBII측정법이 2세대 TBII 측정법보다예민도와특이도가높다고보고되고있지만이또한항갑상선제복용후재발및관해를예측하는데있어서 1세대및 2세대측정법에비해더우수한검사법인지에관한추가연구가이루어져야할것이다. 마지막으로자극형혹은차단형의 TSH 수용체항체의 TSH 수용체와의결합부위에있어서도추가연구가필요할것으로생각된다. 중심단어 : 자가항체, 티로글로불린, 갑상선과산화효소, 갑상선자극호르몬수용체항체. References 1) Finke R, Bogner U, Kotulla P, Schleusener H. Anti-TPO antibody determinations using different methods. Exp Clin Endocrinol 1994;102: ) Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum thyrotropin, thyroxine, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2): ) Smith BR, Bolton J, Young S, Collyer A, Weeden A, Bradbury J, et al. A new assay for thyrotropin receptor autoantibodies. Thyroid 2004;14(10): ) Grennan Jones F, Ziemnicka K, Sanders J, Wolstenholme A, Fiera R, Futmanaiak J, et al. Analysis of autoantibody epitopes on human thyroid peroxidase. Autoimmunity 1999;30(3): ) Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990;71(3): ) Feldt-Rasmussen U, Høier-Madsen M, Bech K, Blichert-Toft M, Bliddal H, Date J, et al. Anti-thyroid peroxidase antibodies in thyroid disorders and non-thyroidal autoimmune disease. Autoimmunity 1991;9(3): Vol. 2, No. 2,

6 예민한갑상선자가항체검사의해석 7) Glinoer D, Riahi M, Grün JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(1): ) Premawardhana LD, Parkes AB, Ammari F, John R, Darke C, Adams H, et al. Postpartum thyroiditis and long-term thyroid status: prognostic influence of thyroid peroxidase antibodies and ultrasound echogenecity. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: ) Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999;341(8): ) Bussen S, Steck T, Dietl J. Increased prevalence of thyroid antibodies in euthyroid women with a history of recurrent in-vitro fertilization failure. Hum Reprod 2000;15(3): ) Beever K, Bradbury J, Phillips D, McLachlan SM, Pegg C, Goral A, et al. Highly sensitive assays of autoantibodies to thyroglobulin and to thyroid peroxidase. 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<30335F283137342D3137382920C0C7C7D0B3EDC6F22DB1E8BFF8B9E828BCF6C1A4292E687770> 대한내분비학회지: 제 23권 제 3 호 2008 10.3803/jkes.2008.23.3.174 의학 논평 갑상선자극호르몬 결합억제 면역글로불린(TBII) 측정법의 임상적 이용 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내분비내과 김 원 배 Clinical Applications of Thyrotropin Binding Inhibitor Immunoglobulin (TBII)