< D F32312D313234C1B6BFB5C0BAC1A4C0B1BCAE28C3D6C1BEBCF6C1A42DB1E8B5CEB8B8292E687770>

Size: px

Start display at page:

Download "< D F32312D313234C1B6BFB5C0BAC1A4C0B1BCAE28C3D6C1BEBCF6C1A42DB1E8B5CEB8B8292E687770>"

인영 나
5 years ago
Views:

1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 증례 MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제 1 형다발성내분비선종가족 1 예 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실, 의학유전학교실 1 조영은 최용준 김연경 안상미 정선혜 김혜진 김대중 이관우 홍지희 1 정선용 1 김현주 1 정윤석 A Case of Familial Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 with MEN1 Gene Mutation Young Eun Jo, Yong-Jun Choi, Yun Kyung Kim, Sang Mi Ahn, Sun Hye Jung, Hae Jin Kim, Dae Jung Kim, Kwan Woo Lee, Ji-Hee Hong 1, Seon-Yong Jeong 1, Hyon J Kim 1, Yoon-Sok Chung Department of Endocrinology and Metabolism, Medical Genetics 1, Ajou University School of Medicine ABSTRACT Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant disorder characterized by the combined occurrence of parathyroid, pancreatic islet and pituitary gland tumors. It is caused by mutation of the MEN1, a tumor suppressor gene, with more than 400 different MEN1 mutations having been described. Herein is reported the case of a 26-year-old woman who had complained of personality and behavior changes, coupled with repetitive loss of consciousness. Her random plasma glucose and insulin were 68 mg/dl and 67.3 μiu/ml, respectively. Two pancreatic masses were noted on abdominal computed tomography, with hypercalcemia noted from a routine chemistry test. Her diagnosis was that of MEN1; therefore, her first-degree relatives were also screened. DNA analysis was also performed, from which a MEN1 gene mutation (738del4 new nomenclature: 628del4) was detected. Knowledge of the MEN1 mutation status could provide early recognition of a tumor. (J Kor Endocrinol Soc 22:68~73, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: MEN1 gene mutation, Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) 서론 1) 제1형다발성내분비선종은상염색체우성으로유전되는질환으로, 종양억제단백인메닌 (menin) 을인코딩하는유전자의불활성돌연변이로인해뇌하수체, 부갑상선, 췌장소도중두곳이상의종양이함께발생하는질환이다. 국내에서는 2003년박등 [1] 이가족성제1형다발성내분비선종가족 5예와가족성부갑상선기능항진증가족 1예, 가족성뇌하수체선종가족 1예에서 MEN1 유전자분석을시행하였고 2005년박등 [2], 이등 [3] 이각각한예와한가족의제1형다발성내분비선종에서유전자분석을시행하여 MEN1 유전자돌연변이를증명한바있다. 저자들은췌장인슐린선종, 부갑상선기능항진증으로제1형다발성내분비접수일자 : 2006년 6월 17일통과일자 : 2006년 9월 19일책임저자 : 정윤석, 아주대학교의과대학내분비내과 선종을진단받은환자와가족에서 MEN1 유전자돌연변이를증명하여이를보고한다. 증례환자 : 26세여자주소 : 성격및행동변화, 반복적의식저하현병력 : 환자는평소특별한병력이없이지내던중 2005 년 4월 28일출산이후전신쇠약감을호소하였고, 말이없어지고짜증을내고식사를거부하는등의성격및행동변화가있어산후우울증을의심하여약물치료하였으나증상의호전이없었고, 아기가울어도잠에서깨지않을정도로깊은수면이반복되어타병원방문하여시행한혈액검사에서공복혈당 38 mg/dl, 인슐린 29.5 μiu/ml (6-27) 로측정되었으며저혈당원인을감별하기위해시행한복부전산화단층촬영에서인슐린종이의심되는소견보여자세한검

- 조영은외 11인 : MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제1형다발성내분비선종가족 1예 - A B Fig. 1. Abdominal computed tomography. A. About 2 cm sized mass at posterior aspect of pancreas tail. B. About 1.

진찰소견 : 내원당시의의식은명료하였고혈압 118/67 mmhg, 맥박은분당 95회였으며, 신장 161 cm, 체중 59 kg, 전신소견상급성병색소견은없었고경부검사상특이소견및종괴소견은없었다. 흉부청진시심음및호흡음에이상소견없었고복부및사지에이상소견없었으며액모, 치모는정상이었고출산후 6개월상태로소량의유즙분비가있었다.

2 - 조영은외 11인 : MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제1형다발성내분비선종가족 1예 - A B Fig. 1. Abdominal computed tomography. A. About 2 cm sized mass at posterior aspect of pancreas tail. B. About 1.6cm sized bulging countour at pancreas tail. 사및치료를위해본원으로전원되었다. 과거력 : 특이병력은없었다. 가족력 : 1남 6녀중여섯째이고, 아버지는위암및폐암으로사망하였으며남동생이인슐린종으로 1998년, 2001년두차례수술을받았다. 계통적문진 : 전신쇠약감을호소하였다. 진찰소견 : 내원당시의의식은명료하였고혈압 118/67 mmhg, 맥박은분당 95회였으며, 신장 161 cm, 체중 59 kg, 전신소견상급성병색소견은없었고경부검사상특이소견및종괴소견은없었다. 흉부청진시심음및호흡음에이상소견없었고복부및사지에이상소견없었으며액모, 치모는정상이었고출산후 6개월상태로소량의유즙분비가있었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서무작위혈당 68 mg/dl, HbA1c 3.8%( 정상범위 ; ), C-peptide ng/ml ( 정상범위 ; ), 인슐린 67.3 μiu/ml( 정상범위 ; 3-12) 소견을보여인슐린 / 혈당비 0.99로 0.3 이상측정되어인슐린종을강하게의심해볼수있는상황이었고이미타병원에서복부전산화단층촬영을시행한후에전원된상태여서 72시간공복검사는진행하지않았다. 또한혈청칼슘 11.0 mg/dl( 정상범위 ; ), 이온화칼슘 5.7 mg/dl( 정상범위 ; ), 인 2.5 mg/dl( 정상범위 ; ), 부갑상선호르몬 71 pg/ml( 정상범위 ; 8-62) 로부갑상선기능항진증소견을보여제1형다발성내분비선종의가능성을염두에두고뇌하수체호르몬및갑상선, 부신피질호르몬검사를시행하였다. 인간성장호르몬 0.35 ng/ml, IGF ng/ml, 황체형성호르몬 5.2 miu/ml, 난포자극호르몬 2.5 miu/ml, 프로락틴 26.3 ng/ml, 오전 8시코르티솔 21.1 μg/dl, 오전 8 시부신피질자극호르몬 32 pg/ml( 정상범위 ; 10-60), T ng/dl ( 정상범위 ; 60-90), FT ng/dl ( 정상범위 ; ), TSH 4.55 μiu/ml( 정상범위 ; ) 로정상소견을보였으며, urine N-telopeptide는 118 MBCE/mM Cr( 정상범위 ; ) 로증가소견을보였고 1회소변에서소변칼슘 34.8 Fig 2. Parathyroid gland scintigraphy using Tc-99m Sestamibi. The early image (20 min) showed diffuse uptake in both thyroid glands and prominent uptake in right lower pole. In delayed image (3 hrs), abnormal radioactivity accumulation in right lower pole was remained after washout of the thyroid gland activity, suggesting parathyroid adenoma or hyperplasia. mg/dl, 크레아티닌 mg/dl 로측정되었다. 방사선소견 : 복부전산화단층촬영에서췌장미부에 2 cm 및 1.6 cm 크기의종괴두개 (Fig. 1) 가보였고, 부갑상선스캔에서우측하부의섭취증가 (Fig. 2) 소견을보였으며, 터키안자기공명촬영에서뇌하수체크기및신호강도는정상 (Fig. 3) 이었다. 골밀도검사 : DXA를이용한골밀도검사에서척추및대퇴골밀도가다소감소한소견을보였다 (L1-4: g/cm 2, Z-score -0.7; 대퇴경부 : g/cm 2, Z-score -1.0; 대퇴골전체 : g/cm 2, Z-score -1.3). 치료및경과 : 환자는혈액검사및방사선검사결과인슐

대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 린종, 부갑상선기능항진증의동반소견이보이고가족력상남동생이인슐린종으로두차례수술받은병력이있어가족성제1형다발성내분비선종의심하에췌장원위부및비장절제술시행하였다. 조직소견으로는췌장미부에 2.8 1.6 cm, 1.5 1.

3 대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 린종, 부갑상선기능항진증의동반소견이보이고가족력상남동생이인슐린종으로두차례수술받은병력이있어가족성제1형다발성내분비선종의심하에췌장원위부및비장절제술시행하였다. 조직소견으로는췌장미부에 cm, cm 크기의내분비선종이보였고, 면역조직화학염색에서소화기계신경내분비종에서공통적으로보이는 chromogranin A, neuron-specific enolase, synaptophysin 에양성소견을보였으며동시에인슐린에양성소견을보여인슐린종으로진단하였다. 수술후 7일째공복혈당 131 mg/dl 이었고 C-peptide 2.82 ng/ml, 인슐린 22.2 μiu/ml 로감소하기시작하였으며, 1개월후추적검사에서공복혈당 104 mg/dl, C-peptide 1.62 ng/ml ( 정상범위 ; ), 인슐린 6.3 μiu/ml로모두정상화되었고인슐린 / 혈당비 0.17로감소소견을보였다. 한편혈청칼슘은 11.4 mg/dl 로정상상한치보다 1 mg/dl 이상높은고칼슘혈증이지속되고환자의연령이 50세미만으로수술의적응증에해당되어부갑상선부분절제술 ( 우측상하엽및좌측상엽절제술 ) 시행하였고병리소견은부갑상선증식이었다. 수술후혈청칼슘 9.0 mg/dl이었으며마지막추적검사결과 9.9 mg/dl로정상범위였고, 추적기간동안저혈당및고칼슘으로인한증상호소는없었다. 가족선별검사및유전자검사 : 선별검사로혈청칼슘, 부갑상선호르몬및공복혈당, 인슐린등의혈액검사를통하여환자의형제중둘째, 셋째및일곱째에서부갑상선기능항진증을진단하였고 (Fig. 4), 이중고칼슘혈증이높게지속되는둘째, 일곱째에서부갑상선부분절제술을시행하였으며조직검사결과는부갑상선선종과부갑상선증식이었다. 유전자검사는환자와가족구성원 8명의말초혈액을원심분리한후백혈구연층 (buffy coat) 으로부터 genomic DNA를추출하여 MEN1 유전자의엑손 9개 (exon2-10번) 를중합효소연쇄반응 (PCR) 방법으로증폭하였다. 각각의 PCR 산물은 1.5% agarose gel에서전기영동하여분리, 정제한후 Dye terminator 방법으로 automatic sequencer를이용한염기서열분석을시행하여환자및둘째, 셋째, 일곱째에서기존에알려진 MEN1 유전자돌연변이 738del4, 즉, c.738 _741delACAG를증명하였다 (Fig. 5). 환자의어머니는정상 MEN1 유전자를보여, 사망한아버지로부터 MEN1 돌연변이가유전되었을것으로추정된다. Fig. 3. Sellar MRI shows normal size and normal signal intensity of pituitary gland. Fig. 4. Family pedigree. Left half diagonal lines represent as affected with insulinoma and right half diagonal lines represent as affected with hyperparathyroidism. Second, third, sixth, seventh siblings have hyperparathyroidism and sixth, seventh have insulinoma. MEN1 mutation carriers are indicated by dots in the center. Second, third, sixth and seventh siblings have MEN1 gene mutation. An arrow denotes the proband

4 - 조영은외 11인 : MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제1형다발성내분비선종가족 1예 - Fig. 5. MEN1 mutation detected in the MEN1 family studied. DNA sequencing results from the unaffected (A) and the affected (B) of the family are shown. The frameshift mutation caused by four nucleotide deletion at nucleotide c.738_741(new nomenclature: c.628_631) results in truncation of the MEN1 gene product and in functional loss of the menin protein. 고찰제1형다발성내분비선종은뇌하수체, 부갑상선, 췌장소도중두곳이상의종양이함께발생하는질환으로 [4], 상염색체우성으로유전되며가족형또는고립형으로나타난다. 가족형은적어도한명이상의직계가족에서세가지선종중한가지이상이있는경우이고, 고립형은가족력이없는경우를일컫는다 [5]. 제1형다발성내분비선종환자 220명을대상으로한 Trump 등 [6] 의연구에서부갑상선기능항진증은 95%, 췌장종양은 41%, 뇌하수체종양은 30% 의발생률을보였다. 부갑상선기능항진증이주로가장먼저임상소견을나타내고 [6,7], 혈청칼슘과부갑상선호르몬의증가로진단하는데혈액검사로진단이용이하고주로가장먼저보이는소견이라는임상적특징때문에선별검사에이용된다 [7]. 수술적치료를할때는후에모든부갑상선이항진증을보일수있음을염두에두고 4개의부갑상선중 1개만남겨놓는방법과모두제거한뒤부갑상선일부를전완부에자가이식하는방법이있다 [8]. 본예에서 8명의직계가족중 4명에서혈액검사에서부갑상선기능항진증을보였고둘째, 여섯째, 일곱째에서부갑상선부분절제술을시행하였다. 제1형다발성내분비종양에서췌장과관련된종양은췌장폴리펩티드분비종양, 가스트린종, 인슐린종, 글루카곤종, VIPoma 등이있다 [8]. 췌장폴리펩티드분비종양은비기능성으로종양크기에의해서만증상을나타내게되어종양이진행한후에야알수있게되며 [8] 다른기능성종양에서함께분비되는경우가많고후에악성화할수있다 [9]. 가스트린종은가장흔히발병하는기능성종양으로다발성내분비선종환자의이환율및사망률의주요원인이다 [10]. 인슐린종은 10% 정도에서보여지며 [4,6] 치료는수술적종양제거술을시행하는데 [11,12], 수술방법에대한일치된의견은없으나최근재발및수술후부작용을고려했을때 75~85% 정도원위부절제술이선호되고있다 [11]. 본증례의환자와환자의동생이인슐린종으로췌장원위부절제술및종양적출술시행받은상태이다. 뇌하수체종양은프로락틴분비종양이가장많으며 [6], 치료는일반적인프로락틴분비종양의치료와같다 [2]. 이외에도카르시노이드종양, 지방종, 혈관섬유종, 갑상선선종, 부신피질선종, 혈관근육지방종, 척수뇌실막세포종등이드물게관련되어있다 [13]. 이질환의병인은종양억제유전자인 MEN1의돌연변이에의하는데, 이 MEN1 유전자는 11q13에위치하며 [13~15] Knudson의 two-hit hypothesis 로 [16] 종양발생을설명한다. 가족형에서돌연변이를유전시킨것이 first hit 으로작용하고이후관련내분비세포에서체세포돌연변이가 second hit 으로작용하여종양이발생된다는것이며, 고립형은두번의돌연변이가모두체세포수준에서일어난다는것만다르다 [5]. 현재까지 400 종류가넘는 MEN1 돌연변이가보고되었는데 Guo와 Sawicki의보고 [5] 에의하면결손이 40%, 과오돌연변이가 20%, 무의미돌연변이가 19%, 삽입이 13% 차지한다. MEN1 유전자는 10개의엑손 (exon) 으로이루어져있고이중첫번째엑손은비해독부위이며 [17], 610개의아미노산으로이루어진종양억제단백메닌 (menin) 을생성하는데 [13], 메닌은 JunD, NF-κB, Smad3, Pem, Nm23, GFAP, Vimentin 등의단백과상호작용하여전사조절및유전체의안정성을유지하는데역할을하는것으로생각되고있다 [18]. 그러나제1형다발성내분비선종에서

5 대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 보이는조직특이성과, 관련종양및표현형의다양성을동시에보이는사실을설명하기위해서는이러한단백들의작용에대한연구가필요한상태이다 [18]. 본증례의 MEN1 유전자돌연변이분석결과인엑손 3번의 codon 부위 738del4 (ACAG) 돌연변이는프레임쉬프트돌연변이로, 유전암호해독을조기에종료시켜서메닌의기능소실을가져오게된다 [19]. 1998년 Sakurai A 등 [20] 의연구에서 738del4 (ACAG) 돌연변이가처음발견된이후 Giraud S 등 [19], Teh BT 등 [21] 이시행한유전자분석에서검출된바있으며국내에서는현재까지보고된바가없고, 최근인간게놈변이협회의돌연변이명명법개정에따라 628del4 (ACAG) 로명칭이변경되었다. 제1형다발성내분비종양환자를대상으로한국내의유전자분석에서는이미알려진 210_211insAGCCC가 2예, 1023A > G가 1예있었고 [1~3], 이전에발표된바없는 1213C > T, 973G > C, 969C > A 유전자변이가각각한예씩있었다 [1]. MEN1 유전자돌연변이분석결과를통하여, 보인자의경우선별검사를통한종양발견에도움을줄수있으며, 정상인에서불필요한검사의시행을줄일수있게한다 [17]. 선별검사는보통 18세이전에는권장되지않으나 MEN1 돌연변이유전자보인자중고위험군의경우에는유년시절에선별검사시작하여매년혈당, 칼슘, 프로락틴, IGF-1, 가스트린, 인슐린, 글루카곤등을포함하는혈액검사를시행하고, 방사선검사 ( 췌장, 뇌하수체 ) 는선별검사시작처음에시행한뒤 3년에한번씩시행하는것을권고하고있다 [17]. 본증례의경우환자의동생이 7년전인슐린종을진단받았고당시제1형다발성내분비선종의소견을보이지않아인슐린종외에는추적검사를진행하지않았는데, 4년전인슐린종재발시 MEN1 유전자돌연변이를가지고있을경우재발이용이하다는점을고려하여 MEN1 유전자돌연변이에대한분석을진행하였다면선별검사를통해본증례의환자에서인슐린종을발견할수있었을것이라생각한다. 요약성격및행동변화그리고반복적의식소실을주소로내원한 26세의여자환자에서인슐린종과부갑상선기능항진증을진단하고췌장원위부절제술및부갑상선부분절제술시행하였으며, 가족력에서동생이인슐린종으로두차례수술받은병력이있어직계가족에대해가족성제1형다발성내분비선종에대한선별검사및 MEN1 유전자검사시행하였고유전자돌연변이 (738del4 새로운명명법 : 628del4) 를증명하였다. 제1형다발성내분비선종으로진단받은환자의가족에서유전자검사를통해 MEN1 유전자돌연변이여부를아는것은선별검사진행과종양의조기발견을위해중요하다고할수있겠다. 참고문헌 1. Park JH, Kim IJ, Kang HC, Lee SH, Shin Y, Kim KH, Lim SB, Kang SB, Lee KU, Kim SY, Lee MS, Lee MK, Park JH, Moon SD, Park JG: Germline mutations of the MEN1 gene in Korean families with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) or MEN1-related disorders. Clin Genet 64:48-53, Park SE, Kang ES, Lee HJ, Kim SH, Kim HJ, Do MY, Kang SA, Han SJ, Ahn CW, Cha BS, Lim SK, Kim KR, Kim IJ, Lee HC: A Case of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 with Mutation in MENIN Gene. J Korean Soc Endocrinol 20:71-77, Lee KD, Kim JY, Mun HS, Choi SH, Lee HH, Choi YS, Park YH, Uchino S: Menin Mutational Analysis in a MEN I Family. Korean J Otolaryngol 48: , Marx SJ, Agarwal SK, Kester MB, Heppner C, Kim YS, Skarulis MC, James LA, Goldsmith PK, Saggar SK, Park SY, Spiegel AM, Burns AL, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Emmert-Buck MR, Guru SC, Manickam P, Crabtree J, Erdos MR, Collins FS, Chandrasekharappa SC: Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic features of the hereditary endocrine neoplasias. Recent Prog Horm Res 54: , Guo SS, Sawicki MP: Molecular and genetic mechanisms of tumorigenesis in multiple endocrine neoplasia type-1. Mol Endocrinol 15: , Trump D, Farren B, Wooding C, Pang JT, Besser GM, Buchanan KD, Edwards CR, Heath DA, Jackson CE, Jansen S, Lips K, Monson JP, O'Halloran D, Sampson J, Shalet SM, Wheeler MH, Zink A, Thakker RV: Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Quart J Med 89: , Benson L, Ljunghall S, Akerstrom G, Oberg K: Hyperparathyroidism presenting as the first lesion in multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Med 82: , Doherty GM : Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. J Surg Oncol 89: , Skogseid B, Oberg K, Eriksson B, Juhlin C, Granberg D, Akerstrm G, Rastad J: Surgery for asymptomatic pancreatic lesion in multiple endocrine neoplasia type

6 - 조영은외 11인 : MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제1형다발성내분비선종가족 1예 - Ⅰ. World J Surg 20: , Doherty GM, Olson JA, Frisella MM, Lairmore TC, Wells SA, Norton JA: Lethality of multiple endocrine neoplasia typeⅠ. World J Surg 22: , Rasbach DA, van Heerden JA, Telander RL, Grant CS, Carney JA: Surgical management of hyperinsulinism in the multiple endocrine neoplasia, type 1 syndrome. Arch Surg 120: , van Heerden JA, Edis AJ, Service FJ: The surgical aspects of insulinomas. Ann Surg 18: , Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK, Kester MB, Kim YS, Heppner C, Dong Q, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ: Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 276: , Larsson C, Skogseid B, Oberg K, Nakamura Y, Nordenskjold M: Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 332:85-87, Lubensky IA, Debelenko LV, Zhuang Z, Emmert-Buck MR, Dong Q, Chandrasekharappa S, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Marx SJ, Spiegel AM, Collins FS, Liotta LA: Allelic deletions on chromosome 11q13 in multiple tumors from indivisual MEN1 patients. Cancer Res 56: , Knudson Jr AG: Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA 68: , Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, Simonds WF, Burns AL, Spiegel AM, Marx SJ: Multiple endocrine neoplasia type1: new clinical and basic findings. Trends Endocrinol Metab 12: , Ariane Poisson, Barbara Zablewska, Patrick Gaudray: Menin interacting proteins as clues toward the understanding of multiple endocrine neoplasia type 1. Cancer Letters 189:1-10, Giraud S, Zhang CX, Serova-Sinilnikova O, Wautot V, Salandre J, Buisson N, Waterlot C, Bauters C, Porchet N, Aubert JP, Emy P, Cadiot G, Delemer B, Chabre O, Niccoli P, Leprat F, Duron F, Emperauger B, Cougard P, Goudet P, Sarfati E, Riou JP, Guichard S, Rodier M, Meyrier A, Caron P, Vantyghem MC, Assayag M, Peix JL, Pugeat M, Rohmer V, Vallotton M, Lenoir G, Gaudray P, Proye C, Conte-Devolx B, Chanson P, Shugart YY, Goldgar D, Murat A, Calender A: Germ-line mutation analysis in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 and related disorders. Am J Hum Genet 63: , Sakurai A, Shirahama S, Fujimori M, Katai M, Itakura Y, Kobayashi S, Amano J, Fukushima Y, Hashizume K: Novel MEN1 gene mutations in familial multiple endocrine neoplasia type 1. J Hum Genet 43: , Teh BT, Kytola S, Farnebo F, Bergman L, Wong FK, Weber G, Hayward N, Larsson C, Skogseid B, Beckers A, Phelan C, Edwards M, Epstein M, Alford F, Hurley D, Grimmond S, Silins G, Walters M, Stewart C, Cardinal J, Khodaei S, Parente F, Tranebjaerg L, Jorde R, Salmela P: Mutation analysis of the MEN1 gene in multiple endocrine neoplasia type 1, familial acromegaly and familial isolated hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 83: ,

<31365F D D303035C0E5BBF3BEC6BCBAC7FDBFB52E687770>

<31365F D D303035C0E5BBF3BEC6BCBAC7FDBFB52E687770> 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 증례 MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제 1 형다발성내분비선종 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 성혜영 전연주 이혁 권범준 박건우 이정민 문성대 장상아 한제호 A Case of Familial Multiple Endocrine Neoplasia with MEN1 Gene Mutation Hye-Young