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대한 마
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1 대한소아소화기영양학회지 : 제 10 권제 2 호 2007 증례 뇌수모세포종및가족성선종성용종증으로발현한 Turcot 증후군 1 예 성균관대학교의과대학삼성서울병원소아과학교실, * 진단병리과학교실 정수인ㆍ서정민ㆍ이지혁ㆍ이해정ㆍ이지현ㆍ성기웅ㆍ송혜정 * ㆍ최연호 Medulloblastoma and Familial Adenomatous Polyposis in a 24-year-old Female Patient: A Case Report of Turcot Syndrome Soo In Jeong, M.D., Jung Min Suh, M.D., Ji Hyuk Lee, M.D., Hae Jung Lee, M.D., Jee Hyun Lee, M.D., Ki Woong Sung, M.D., Hye Jung Song, M.D.* and Yon Ho Choe, M.D. Departments of Pediatrics, *Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Turcot syndrome is characterized by the concurrence of a primary neuroepithelial brain tumor and multiple colorectal polyposis. We report a case of a 24-year-old woman diagnosed with Turcot syndrome. At first, the patient was diagnosed as having a medulloblastoma after a tumorectomy of the 4th ventricle mass. The patient underwent radiotherapy and chemotherapy. After high-dose chemotherapy, neutropenic fever and severe mucositis developed. For an evaluation of the persistent hematochezia and diarrhea, a colonoscopy was performed. It revealed pseudomembranous colitis and multiple polyps in the entire colon. According to the family history, her father had undergone a total colectomy due to colon cancer and polyposis of the entire colon. Her brother also was found to have multiple polyps in the colon by a colonoscopy. The patient was diagnosed with Turcot syndrome. (Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 10: ) Key Words: Turcot syndrome, Medulloblastoma, Familial adenomatous polyposis 서 1959 년에 Turcot 등이대장용종증과뇌종양이동시 론 접수 :2007 년 7 월 31 일, 승인 :2007 년 8 월 30 일책임저자 : 최연호, , 서울시강남구일원동 50 번지삼성서울병원소아과 Tel: , Fax: cyh@smc.samsung.co.kr 에발생한남매의증례를발표한이후다양한증례들이보고되었고, 대장용종증과신경상피뇌종양이동시에발생한경우를지칭하여 Turcot 증후군이라한다 1). 국내에서는 2002년이등 2) 이뇌종양과 S-상결장암을동반한대장용종증이있는 1예를보고한외에는보고가없다. 저자들은 24세여자환자에서수모세포종과가족성선종성용종증이있는증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 206

정수인외 :Turcot 증후군ㆍ 207 증례 24세여자가오른손이떨리고중심을못잡는증상으로내원하였다. 뇌자기공명영상촬영에서제4뇌실의종양이발견되어 (Fig. 1) 종양적출술후조직검사에서수모세포종 (Medulloblastoma) 으로진단되었다 (Fig. 2). 뇌 척수액에서악성세포가관찰되었고척수의전이가있었다.

이폴립은조직검사결과관상선종 (tubular adenoma) 및거치상선종 (serrated adenoma) 소견이었다 (Fig. 4). 가족력상아버지가 7년전전장의용종및대장암으로아전장절제술 (subtotal colectomy) 을받았고, 남동생은대장내시경에서다수의용종이발견되어용종절제술후정기적으로관찰중이다.

Brain MRI shows heterogeneous enhancing mass in the 4th ventricle. Turcot 증후군은대장용종증과중추신경계상피세포종양이동시에발생하는희귀한유전성질환이다. 1959 Fig. 2.

2 정수인외 :Turcot 증후군ㆍ 207 증례 24세여자가오른손이떨리고중심을못잡는증상으로내원하였다. 뇌자기공명영상촬영에서제4뇌실의종양이발견되어 (Fig. 1) 종양적출술후조직검사에서수모세포종 (Medulloblastoma) 으로진단되었다 (Fig. 2). 뇌 척수액에서악성세포가관찰되었고척수의전이가있었다. 이후방사선치료와고용량항암화학요법을시행하던도중호중성백혈구감소성열및점막염으로인한설사증상으로항생제및보존적치료를받았다. 호중성백혈구감소증이회복된후에도설사가지속되고혈변이발생하여대장내시경검사를시행하였고, 그결과위막성대장염 (pseudomembranous colitis) 및전장의폴립이발견되었다 (Fig. 3). 이폴립은조직검사결과관상선종 (tubular adenoma) 및거치상선종 (serrated adenoma) 소견이었다 (Fig. 4). 가족력상아버지가 7년전전장의용종및대장암으로아전장절제술 (subtotal colectomy) 을받았고, 남동생은대장내시경에서다수의용종이발견되어용종절제술후정기적으로관찰중이다. 환자는항생제중단및경구메트로니다졸투약후위막성대장염은호전되었고, 현재수모세포종에대하여항암화학요법을지속하고있다. 환자의대장선종성용종유전자 (APC gene; adenomatous polyposis coli gene) 검사는보호자의거부로시행하지못하였다. 고 찰 Fig. 1. Brain MRI shows heterogeneous enhancing mass in the 4th ventricle. Turcot 증후군은대장용종증과중추신경계상피세포종양이동시에발생하는희귀한유전성질환이다 Fig. 2. Photomicrograph showing medulloblastoma characterized by densely packed cells with round highly hyperchromatic nuclei surrounded by scanty cytoplasm, which shows positivity for synaptophysin (H&E, 400, synaptophysin, 400). Fig. 3. Multiple variable sized and mainly sessile hyperemic polypoid lesion.

연관된 유전자로 DNA 부정합 수모세포종과 대장 선암이 있었고, 다른 환자는 다형성 교정 유전자(DNA mismatch repair gene)인 hmsh2 (hu- 교아세포종(Glioblastoma multiforme)과 뇌하수체 선암 man muts homolog2), hmlh1 (human mutl homolog1) 1) 이 있었다.

3 208ㆍ대한소아소화기영양학회지 제 10 권 제 2 호 2007 Fig. 4. (A) Serrated adenoma with serrated glandular pattern and dense eosinophilic cytoplasm (H&E, 400). (B) Tubular adenoma with stratified spindle nuclei, with findings of pseudomembranous colitis (H&E, 400). 년에 Turcot 등이 발표한 증례에서 한 환자는 척수의 체 우성 유전을 따른다. 연관된 유전자로 DNA 부정합 수모세포종과 대장 선암이 있었고, 다른 환자는 다형성 교정 유전자(DNA mismatch repair gene)인 hmsh2 (hu- 교아세포종(Glioblastoma multiforme)과 뇌하수체 선암 man muts homolog2), hmlh1 (human mutl homolog1) 1) 이 있었다. 이후 대장 선암을 포함하거나 혹은 포함하 및 hpms1, hpms2 유전자가 있다4). 지 않는 대장 용종증과 함께 다양한 뇌종양이 동반된 이처럼 다양한 용종증과 뇌종양의 형태가 있음에도 증례들이 보고되었고, 이들을 특정 증후군으로 간주할 그 유전적 소인에 대해서 아직 완전히 밝혀지지 않아, 지 혹은 연관이 없는 질환이 함께 동반된 것으로 볼 것 Turcot 증후군으로 보고된 증례를 분석하여 그 특성을 인지에 대해 논란이 있었으나, 일반적으로 대장 용종증 바탕으로 Turcot 증후군을 분류하고자 하는 노력이 여 과 함께 신경 상피 뇌종양이 일차적으로 있는 경우에 러 학자들로부터 시도되었다. Itoh와 Ohsato 는 용종의 국한하여 Turcot 증후군이라 한다. Turcot 증후군에서 특징에 따라 분류하고자 하였는데, Group 1은 흔히 발생하는 뇌종양은 수모세포종과 교아세포종이 개의 비교적 큰 용종( 3 cm)이 있고 20 30세의 젊은 5) 3) 나이에 악성 변화를 갖는 군으로, Group 2는 10개 미만 유전과 연관된 대장 용종은 크게 가족성 선종성 용종 의 용종을 갖는 군으로, 그리고 Group 3은 가족성 선종 증과 유전성 비용종성 대장암의 2가지가 있는데, 가족 성 용종증처럼 다발성 용종을 갖는 군으로 나누었다. 성 선종성 용종증은 상염색체 우성 유전을 하는 대장암 Lewis 등 은 가족력의 유무에 따라 분류를 시도하였는 이 잘 발생하는 질환이며, 이와 관련된 유전자는 APC 데, 제 1형은 부모나 다른 세대에서는 병발하지 않고 유전자이다. 전형적인 가족성 선종성 용종증에서는 비 형제자매가 동시에 병발한 경우로 상염색체 열성 유전 교적 젊은 나이인 10 20대에 대장에 수백 개에서 수 의 가능성이 있는 형이고, 제 2형은 두 세대 이상에서 천 개의 선종성 용종이 발생하고, 치료하지 않으면 40 우성 유전으로 대장성 용종이 있는 경우로, 가족성 선 50대에서 대부분의 경우에서 대장암이 발생할 수 있다. 종성 용종증이 있는 경우는 2형에 해당한다. 제 3형은 따라서 10 12세부터 직장경을 통한 선별 검사가 필요 가족력이 없이 단독으로 병발한 경우이다. Paraf 등 은 하며, 대부분의 경우 20세 이전에 예방적 전장 절제술 Turcot 증후군으로 보고된 증례를 분석하여 임상형태 을 시행한다. 와 가족력을 바탕으로 두 가지 형태로 재분류 하였다. 다. 6) 7) 유전성 비용종성 대장암에서도 가족성 선종성 용종 제1형은 부모에서는 병발하지 않고 형제자매에서만 병 증 보다는 적으나, 대장 용종을 보일 수 있으며, 상염색 발하며 100개 미만의 대장 용종과 뇌교종이 발병하는

4 정수인외 :Turcot 증후군ㆍ 209 경우로하였고, DNA 부정합교정유전자의변이와연관있을것으로생각했다. 제 2형은가족성선종성용종증이있는경우에서주로수모세포종이발생하는형으로분류하고 APC 유전자와연관되는등두군간에다른유전학적특징을시사하였다 8). 가족성선종성용종증은다양한장외증상을보일수있는데, 데스모이드종양, 골종 (osteoma), 치아이상, 망막색소상피의선천성비후 (congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, CHRPE) 외에도갑상선종양, 뇌종양, 간담도암이발생할수있다 4). 이러한점때문에, Turcot 증후군의 Paraf 분류에의한제 2형이가족성선종성용종증의변형된형태로생각되기도하였으나 9), Turcot 증후군에서보이는대장용종은가족성선종성용종증에서일반적으로보이는용종보다개수가더적고, 크기가좀더큰경향을보인다는견해도있다 5,10). 가족성선종성용종증과관련된 APC 유전자는종양억제유전자로서염색체 5q21-22에위치하여 15개의엑손으로구성되어있고, 2,843개의아미노산으로구성된단백질을부호화 (Encoding) 한다 11). 이유전자변이의데이터베이스에 853개이상의변이가등록된바있고, 각각의코돈의변이에따라가족성선종성용종증의임상양상이어떻게다른지에대하여활발히연구되고있다 12,13) ( html). Attard 등 14) 은뇌종양과가족성선종성용종증이같이있었던경우의 APC 유전자에대한연구를통해이유전자의 코돈의변이가발견될경우, 다른부위의변이가있는경우에비하여뇌종양이 3배, 특히수모세포종의발생이 13배높다고발표한바있다. 국내에서는김등 15) 이 83예의가족성선종성용종증의표현형과대장선종성용종유전자변이의코돈의위치의연관성에대해서발표한바있으나, 여기에서는뇌종양이발생한증례가없었다. 가족성선종성용종증환자가일반인구에비해서뇌종양의위험성이높으나, 이는 3,735인년당 1명꼴로발생하는매우드문질환이다 3). 아직까지뇌종양의감시에대한지침은확립되지않았으며, 비용-효과면으로볼때모든가족성선종성용종증환자에서뇌종양에대하여정기적검사를하는것은무리가있다. 그러나앞으로유전적소인에대한 연구가더발전되면 APC 유전자분석을통해이러한지침을수립하는데도움이될것이다. 저자들이경험한증례에서는가족성선종성용종증의가족력이있으며수모세포종이발생한점으로미루어 Paraf 분류의제 2형으로보인다. 향후수모세포종의치료뿐만아니라, 용종의악성변화에대하여꾸준한추적관찰이필요할것으로생각된다. 요 저자들은수모세포종이있는 24세여자환자에서가족성선종성용종증이동반된 Tucot 증후군 1예를경험하였으며문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Turcot J, Despres JP, ST Pierre F. Malignant tumors of the central nervous system associated with familial polyposis of the colon: report of two cases. Dis Colon Rectum 1959;2: ) 이석렬, 이길연, 이기형, 임언, 김효종, 이주희. 결장암을동반한 Turcot 씨증후군 1 예. 대한대장항문학회지 2002;18: ) Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J, Powell SM, et al. The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 1995;332: ) Ivanovich JL, Read TE, Ciske DJ, Kodner IJ, Whelan AJ. A practical approach to familial and hereditary colon cancer. Am J Med 1999;107: ) Itoh H, Ohsato K. Turcot syndrome and its characteristic colonic manifestations. Dis Colon Rectum 1985;28: ) Lewis JH, Ginsberg AL, Toomey KE. Turcot syndrome. Evidence for autosomal dominant inheritance. Cancer 1983;51: ) Paraf F, Jothy S, Van Meir EG. Brain tumor-polyposis syndrome: two genetic disease? J Clin Oncol 1997;15: ) Van Meir EG. Turcot's syndrome : phenotype of brain tumors, survival and mode of inheritance. Int J Cancer 1998;75: ) Costa OL, Silva DM, Colnago FA. Turcot syndrome: autosomal dominant or recessive transmission? Dis Colon Rectum 1987;30: ) Foulkes WD. A tale of four syndromes: familial adeno-

5 210 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 10 권제 2 호 2007 matous polyposis, Gardner syndrome, attenuated APC and Turcot syndrome. QJM 1995;88: ) Goss KH, Groden J. Biology of the adenomatous polyposis coli tumor suppressor. J Clin Oncol 2000;18: ) Beroud C, Soussi T. APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucl Acid Res 1996;24: ) Nieuwenhuis MH, Vasen HF. Correlation between mutation site in APC and phenotype of familial adenomatous polyposis (FAP): a review of the literature. Crit Rev Oncol Hematol 2007;61: ) Attard TM, Giglio P, Koppula S, Snyder C, Lynch HT. Brain tumors in individuals with familial adenomatous polyposis: a cancer registry experience and pooled case report analysis. Cancer 2007;109: ) Kim DW, Kim IJ, Kang HC, Park HW, Shin Y, Park JH, et al. Mutation spectrum of the APC gene in 83 korean FAP families. Hum Mutat 2005;26:281

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis