2002 대한임상노인의학회춘계학술대회 대항작용울하는약제들이개발중이다이들약제들은향후유방암치료혹은자궁내막증혹은자궁유사섬유소같은양성자궁내막질환에이용될수있을것이다현재임상적으로사용되는 SERM들은클로미펜 (clomifene), 타목시펜 (tamoxifene), 랄록시펜 (ral

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세윤 국
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1 세미나 { ) ; 노인약물치료의최신지견 골다공증의새로운치료제 : SERM- 페 TISTA 성균관대학교의과대학 / 윤현구 서론 1900년도초기에는여성들이폐경이후까지사는경우가드물었다. 현재는여성들이폐경후약 35년이상을살며, 이기간동안만족할만한삶의질을추구하며기대하고있다. 에스트로젠은갱년기와폐경기여성들의안면홍조, 질건조감및기억장애들의증상을위하여자주처방되며, 에스트로젠결핍과관련된골다공증및심장질환같은만성질환의예방을위해서도사용되기시작하였다에스트로젠은중추신경계를포함한여러기관에도영향을주어정상적인인지기능을유지시키고알츠하미머병의위험을감소시킬수있는것으로알려져있다. 1 에스트로젠의샤용은대장암발생위험의감소와도관련이있다. 그러나에스트로젠대체요법의필요에도불구하고약 80% 의폐경여성들은에스트로젠을복용하지않는데자궁과유방에대한자극뿐만아니라원치않는몇가지부작용때문이다. Deep vein thrombosis의위험도증가되는것으로보고되었다. 부작용으로유방통증및울혈, 많은호르몬대체요법으로인한질출혈, 체중증가, 두통, 오심등의증상이에스트로젠의사용을제한하고있다. 더욱이지속적인호르몬대체요법의결과에대한문제점이 HERS연구에서제기되었다. 2 골격계와심혈관계에에스트로젠의장점을유지하면서자궁암과유방암의위험을증가시키지않고에스트로젠의부작용을피할수있는약제가많은폐경여성들에게도움을줄수있을것이다. 따라서, 유방과자궁내막에부작용없이뇌, 뼈, 혈관에에스트로젠의장점을갖는새로운치료제을발견하려는노력이지속되오고있다. 선택적에스트로젠수용체조절자 (Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM) 이라불리는약제가이런문제를해줄것으로기대되어소개되었으며랄록시멘 (Raloxifene E띠sta ) 이처음으로골다공증치료목적으로승인된약제라할수있겠다. 정의 SERM은과거 antiestrogen으로불리웠지만이는에스트로젠작용을하면서대항작용도하기때문에잘못된용어이다. SERM이란용어는일부에스트로젠을수용하는조직에서는에스트로젠작용을, 다른조직에서는대항작용을히는약제를의미한다. 현재에스트로젠작용을하지않는것으로보이면서순수하게에스트로젠 E 뭘

2 2002 대한임상노인의학회춘계학술대회 대항작용울하는약제들이개발중이다이들약제들은향후유방암치료혹은자궁내막증혹은자궁유사섬유소같은양성자궁내막질환에이용될수있을것이다현재임상적으로사용되는 SERM들은클로미펜 (clomifene), 타목시펜 (tamoxifene), 랄록시펜 (raloxifene) 과토레미펜 (toremifene) 등이있는데이번장에서는랄록시펜에관하여소개하도록하겠다. 기전 SERM은현재까지알려진 2가지아형 (subtype) 의 (ER-alpha & ER-beta) 에스트로젠수용체와의상호작용을통하여주된작용이일어난다. 3 이런수용체아형은체내전체에걸쳐표현되며생식조직에서는주로 ERalpha가존재하며, 비생식조직에서는 ER-beta가주를이룬다. SERM은어떤한수용체아형에결합하여작용을하며다른수용체아형에서는대항작용을할수있다. 예를들어, 랄록시펜 (raloxi fene) 은 ER-alpha 수용체를통하여유방과자궁에는대항작용을, ER-beta수용체를통하여는골격과간내 lipoprotein생산에에스트로젠작용을한다. SERM작용의기전은 ER-alpha가주인조직에서는대항작용을하면서 ER-alpha가주인다른조직에서는부분적인작용을하는일부약제들때문에상당히복잡하다타목시펜은하나의예로유방에서는상당히대항작용을하지만자궁에서는부분적인작용을한다더욱이, 중추신경계같은많은기관들은 alpha & beta수용체를모두포함하고있어서 SERM이어떻게이런조직에서작용을할지는예견하기가힘들다. 4 다OJ= 한 SERM과에스트로젠들이에스트로젠수용체에결합할때수용체후 (postreceptor) 차이도있다. SERM 혹은에스트로젠과에스트로젠수용체간의상호작용에의한최종입체형태는 (conformation) 매우다 OJ= 하다. 이런다 % 댄f 입체형태는다른보조적인단백질에다른친화력으로결합한다이러한보조적인단백질은이후의 genomic action을방해혹은강화시키는 co-repressor 혹은 co-activator로작용을하게된다. 5 기전과정에서각각다른단계의복잡성때문에각각의 SERM은체내에서독특한범위의활동을할수있을것으로사료되므로향후좀더많은연구가필요할것이다. 대사 골다공증목적으로사용되는용량은 1일 60mg가권장되고있으며, 경구투여된랄록시펜의약 60% 가흡수되고, 간에서처음으로대사되어생체이용률은약 2% 이다. 6 제거는간내대사및대변으로배설된다. 심한간질환이있는환자에서의안정성은아직확립되어있지않다. 콜레스티라민에의한흡수장애를제외하고는의미있는의t 물간상호작용은보고되어있지않다 임상이용 랄록시펜은클로미펜혹은타목시펜과는다른분류의약제로비스테로이드성벤조티오펜계통이다. 이약제는원래 20여년전에유방암치료를목적으로개발되었지만타목시펜이더효과가있어적응적으로사용되지못하게되었다. 비록직접적인비교는없지만유방에대한대항작용으로는좀더강력할수있어타목시펜보다 <D

서 미내 ) ; 노인 믿떨 치료의 최신지견 는 더 장점이 있다. 최근 National Cancer Institute에서 유방암 예방에 대한 타목시펜과 랄록시벤의 잠재능 을 평가하기위하여 시작하였다(STAR study). 랄록시펜은 자궁에 대한 에스트로젠의 자극이 적으므로 타목시 펜보다 유리한 것으로 보인다.

3 서 미내 ) ; 노인 믿떨 치료의 최신지견 는 더 장점이 있다. 최근 National Cancer Institute에서 유방암 예방에 대한 타목시펜과 랄록시벤의 잠재능 을 평가하기위하여 시작하였다(STAR study). 랄록시펜은 자궁에 대한 에스트로젠의 자극이 적으므로 타목시 펜보다 유리한 것으로 보인다. 251명의 건강한 폐경기여성을 대상으로한 단기간 예비연구에서, 랄록시펜은 에스트로젠과 위약군 사용군과 비교 연구되었다. 사용한 랄록시펜의 용량이 많았지만 랄록시펜으로 치료한 환자군에서 골 전환율은 에스트로 젠에서 처럼 유사하게 감소되었다. 7 소변내 칼숨도 랄록시펜군에서 에스트로젠군과 유사하게 감소되었다. 칼숨 대사와 뼈 조직 에 미치는 랄록시펜의 효과도 에스트로젠에서 관찰되는 변화와 유사하였다. 쥐를 이용한 연구에 서 랄록시펜에 의한 골량의 보호는 뼈 강도의 증가와 관련이 있음을 보고하였다. 8 랄록시펜의 사람에 대한 연구는 현재 광범위하게 진행되고 있고 약 1200명의 초기 폐경기 여성에서 예방연 구, 600명 이상의 포함된 랄록시펜과 상으로 한 conjugated equine estrogen과의 비교연구, 7,700명 이상의 여성을 대 MORE study(multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation)등이 있다. 랄록시펜의 골다공증 예 방 연구로 유럽의 다기관에서 폐경후 2 8년 사이의 45 60세 사이의 601명의 폐경기여성을 대상으로 연구가 보고되었다. 9 위익딴과 3가지 용량의 랄록시펜을 투여하여 골밀도, 골전환율, 지질변화를 2년 이상 평가하였다. 결과, 골전환율은 연구기간동안 20 40%정도 골전환율이 감소되었다. 2년 연구에서 골량은 모든 부위에서 증 가되었으며 랄록시펜군과 위약군간에 2 3%의 차이를 보여주었다. 에스트로젠 혹은 알렌드로네이트 같은 골흡 수억제제에서 관찰되는 척추골량의 증가가 대퇴골 골량의 증가보다 2배 정도 되는 양상과는 랄록시펜이 척추 와 대 퇴골에 미치는 효과는 차이가 있었다. MORE 연구에서는 3년에 랄록시펜이 척추골절을 30 50% 감소시 킨다고 하였으나 주변골 골절에 대해서는 의미있는 효과가 없다고 보고되었으나, 10 연구가 지속되고 있어 연구 결과를 기다려 보아야 하겠다. MORE연구에서 나온 최근 자료에서, 랄록시펜이 타목시펜보다 유방암예방 약제로서 좀더 강력할 수 있다고 하였다. 11 에스트로젠 수용체 양성인 침습성 유방암(invasive breast cancer)의 위힘을 84%감소시켰다. 12 타목시펜과 유사하게 랄록시펜은 혈중 지단백에 대하여 에스트로젠의 작용을 갖고있지만, 효과의 양상과 효 능은 에스트로젠에 의하여 나타나는 소견과는 다소 차이가 있다. 랄록시펜과 호르몬대 체요법 (HRT; conjugated equine estrogen 0.625mg + medroxyprogesterone acetate 2.5 mg)과 비교한 연구에서 저밀 도지질단백 콜레스테롤이 랄록시펜 및 HRT 모두에서 12 14%감소하였다. 13 지질단백은 랄록시펜에서 7 8%, HRT에서는 19%감소가 있었다. 랄록시펜은 고밀도 지질단백을 증가시키지 않았으나, HRT는 전 고밀도 지질 단백을 11%증가시켰다. 랄록시펜에 의해서 고밀도 지질단백 2형이 증가 되었지만 HRT에서 관찰되는 고밀도 지질단백 -2의 증가에 (33%) 절반 정도이었다. 심혈관 질환에 이런 차이는 HRT가 랄록시펜보다 죽상경화증에 대한보호효과가더 좋을것으로암시하고 있지만, 랄록시펜이 더 좋을수있다는 2가지 변수가있다. 랄록시펜 은 혈중 fibrinogen을 12 14%감소시키지만 HRT는 이런 효과가 없다. 더욱이, 랄록시펜은 혈중 중성지방수치 를 증가시키지 않는 반면 HRT는 20%정도 증가시킨다. 생화학적 변화만을 근거로, 랄록시펜과 HRT를 비교하 여 죽상경화증 보호의 이론적 잠재능을 예 견하기는 힘들다. 혈중 지질단백은 에스트로젠과 SERM이 심장질환 을 보호하는 한 개의 기전일 뿐이기 때문이다. 랄록시펜의 비지질단백관련 효과를 평가를 사람으로 대상으로 한 연구는 없다. 그러나, 영장류에서 conjugated equine estrogen의 치료는 관상동맥에서 플라크 크기를 70%까지 감소시켰으나 랄록시펜은 플라크 크기에 영향을 주지 못했다고 하였다. 14 대조적으로, 난소절제를 쥐.펄

4 2002 대한임상노인의학회춘계학술대회 에서랄록시펜은대동맥에콜레스테롤축적을감소시겼다고하였다. 15 사람에서심장질환결과를관찰한임상연구가랄록시펜에서는거의없다. 지속적인 HRT가심장질환에미치는효과를관찰한 HERS 연구는전반적으로의미있는효과를보여주지못하였다. 2 치명적인심근경색증뿐만아니라치명적인아닌심장질환을평가하는랄록시펜과위약군간의비교연구가시작되었다 (Raloxifene Use for The Heart ; RUTH). 이연구는약 10,000 명의 55세이상폐경기여성을대상으로심장발작의위험과관상동맥질환에미치는효과를 7.5년이상에걸쳐시행할예정이다. 타목시펜과에스트로젠과는달리랄록시펜은자궁조직을자극하는것으로보이지는않는다. 다기관유럽골다공증예방연구 (Multicenter European Osteoporosis Prevention Study) 에서 2년간치료하는동안정기적으로질초음파를 400명의여성에서시행을하였는데랄록시펜치료군에서자궁내막두께의의미있는증가가없었고, 위약군을투여한군과비교하여차이가없었다. 9 에스트로젠과타목시펜처럼, 랄록시펜은 deep vein thrombosis의위험이증가되고타목시펜처럼안면홍조가약간증가된다. 뇌및비뇨생식기조직같은다른장기기관에대한효과는아직잘모른다. 부작용 임신과수유부여성에게는사용을금하고있으며, 현재혹은과거에 deep vein thrombosis, pulmonary embolism, retinal vein thrombosis의병력이있는여성에서도금기이다. 골다공증의예방과치료를목적으로사용하는경우흔한부작용으로안면홍조와근육경련이고, venous thromboembolism의위험증가와도관련이있는데타목시펜, 랄록시펜및 HRT에서각각유사한증가를한다. 16 랄록시펜복용자가수술등으로움직이지못할경우 72시간전에는약물을중단하고환자가충분히움직일수있을때까지복용을멈춘다. 결론 SERM에대한연구는시작된지오래되지않았고심장발작과골절에대한연구결과가보고는되어있지만아직도진행중이며, 회음부조직과중추신경계같은다른조직에대한효과도향후더밝혀져야할부분이다현재로서이약제가유방암의위험을감소시킨다는점과 SERM이여성에서연령증가와에스트로젠결핍과동반되어발생하는다른만성질환을감소시키는잠재능을갖고있고많은폐경기여성들의삶을증가시킬것으로보인다. 참고문헌 1. Henderson VW. The e pid em띠 l ogy of estrogen replacement therapy and Alzheimer s disease Neurology 48: , Hulley S, Gardy D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittingohoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary hea rt disease in postmenopausal women. Hea rt and ti

5 세미내 I): 노인 ~ 멸치료의최신지견 Estrogen / Progestin Replacement Study(HERS) Research Group JAMA 280: , Kuiper GGJM, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustaffson JA. Cloning of a novel estrogen receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci, USA 93: , Enmark E, Pilto-Huikko M, Grandien κ Lagercrantz S, Lagercrantz J, Fried G, Nordens씨old M, Gustafsson JA. Human estrogen receptor-gene structure, chromosomal localization, and expression pattern. J Clin Endocrinol 82: , Brzozowski AM, Pike ACW, Dauter Z, Hubbard RE, Bonn T. Molecular basis of agonism and 뻐tagoni sm in the oestrogen receptor. Nature 389: , Grese TA, Pennington LD, Sluka JP, et al., Synthesis and pharmacology of conformationally restricted raloxifene analogues: highly potent selective estrogen receptor modulators. J Med Chem 41: , Draper MW, Flowers DE, Huster WJ, Neild JA, Harper KD, Arnaud C. A controlled trial of raloxifene(ly139481) HCI: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal women. J Bone Miner Res 11: , Turner CH, Sato M, Bryant HU. Raloxifene preserves bone strength and bone mass in ovariectomized rats. Endocrin이ogy 135: , Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, Draper M, Christiansen C. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Eng J Med 337: , Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker Rκ Nickelson T, Genant HK, Christiansen C, Delams PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Gluer CC, Krueger κ Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LY, Lips P, Cummings SR. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. Results from a 3-year randomized clinical trial. J Am Med Ass 282: , Cummings S, Eckert S, Krueger κ Grady D, Powles TJ, Cauley JA, Norton L, Nickelsen T, Bjamason NH, Morrow M, Lippman ME, Black D, Glusman JE, Costa A, Jordan VC. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postrnenopausal women. Results from the MORE Randomized Trial. JAMA 281: , Cauley JA, Norton L, Lippman ME, Eckert S, Krueger KA, Purdie DW, Farrerons J, Karasik A, Melstrom D, Wah Ng K, Stepan JJ, Powles TJ, Morrow M, Costa A, Silfen SL, Walls EL, Schmitt H, Muchmore DB, Jordan VC. Continued breast cancer reduction in postmenopausal woemen treated with raloxifene: 4-year results from the MORE trial. Breast Cancer Research & Treatment 65: , Walsh BW, Kuller LH, Wild RA, Paul S, Farmer M, Lawrence JB, Shah AS, Anderson PW. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healthy postrnenopausal women. JAMA 279: , Clarkson TB, Anthony MS, Jerome CP. Lack of effect of raloxifene on coronary artery atherosclerosis of postrnenopausal monkeys. J Clin Endocrinol 83: , Bjamason NH, Haarbo J, Bryjalsen I, Christiansen C. Raloxifene inhibits aortic accumulation of cholesterol in ovariectornized, ch이es tero l - fed rabbits. C irc비a tion 96, , Park WC, Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators(serms) and their roles in breast cancer prevention. Trends Mol Med 8(2):82-88, 2002 월굉

Treatment and Role of Hormaonal Replaement Therapy

Treatment and Role of Hormaonal Replaement Therapy Treatment and Role of Hormone Replacement Therapy Chung-Ang University Hospital Chee Jeong Kim 7.2 5.3 6.4 5.6 7.3 5.5 1 1 2 3 4 10 11 7 34 49 122 123 1.0 - - 10. 2001 1998 1998 Improvement of postmenopausal