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1 1. 혈관운동증상 가 ) 외국문헌고찰 혈관운동증상의유병률은지역및인종에따라차이가나며홍콩에서는 10%, 호주 62%, 캐나다 68%, 영국은 83% 까지보고하고있다. SWAN (Study of women's health across the nation) 연구에따르면미국내에서도흑인 45.6%, 백인 31.2%, 중국인 31.2%, 일본인 17.6% 로인종에따라다른유병률을보고하고있다 (Gold 등, 2000). 표준용량제제와마찬가지로저용량호르몬요법은혈관운동증상치료에효과가있는것으로보고되고있다 (Heikkinen 등, 2001; Gambacciani 등, 2001). Ettinger 등 (2005) 은저용량제제가중등도이상의혈관운동증상의빈도를위약군에서의 35% 40% 에비해서 65% 감소시킨다고하였다. 치료를중단하면약 50% 에서혈관운동증상이재발한다. 또한한연구에의하면저용량제제의장기투여는효과적으로혈관운동증상을완화시키고안전한치료방법이라고보고하였다 (Van de Weijer 등, 2007). 저용량에스트로겐요법으로 1) 0.3 mg conjugated estrogen, 2) mg micronized 17βestradiol, 3) transdermal mg 17β-estradiol 이사용되고있다. 나 ) 한국의역학 2001년대한폐경학회에서우리나라여성을대상으로시행한갤럽조사 ( 최훈등, 2003) 에의하면 50 59세여성의 61% 가열성홍조, 47% 가심계항진, 44% 가발한을보인다고한다. 국내에서도저용량제제인 1 mg estradiol valerate/2 mg drospirenone 치료시혈관운동증상의빈도가위약군의 48.1% 에비해 84.4% 로효과적으로감소시킴을보고하였다 (Lee 등, 2007). 다 ) 잠정적결론 에스트로겐은미국식약청 (FDA) 에서혈관운동증상의치료에그사용의허가를획득한유일한약제로서현재까지그어떠한대체약제도에스트로겐만큼혈관운동증상의경감에효과적이지못하다. 에스트로겐을사용시열성홍조는수일-수주내에호전되기시작하여장기치료시거의모든환자에서 - S3 -

2 호르몬요법에대한최신견해 열성홍조는소실된다. 치료효과는에스트로겐용량에비례하며치료를중단시에는대부분에서재발하는경향을보인다. 호르몬치료는금기사항이없는폐경여성에서혈관운동증상의최적의치료로권고한다. 라 ) 참고문헌 최훈, 이홍균, 박형무. 한국폐경여성의폐경에관한인식도조사. 대한폐경학회지 2003;9: Ettinger B. Vasomotor symptom relief versus unwanted effects: role of estrogen dosage. Am J Med 2005; 118: 74s-8s. (Level III) Ettinger B, Pressman A, VanGessel A. Low-dosage esterified estrogen opposed by progestin at 6-month intervals. Obstet Gynecol 2001; 98: (Level II-1) Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, Genazzani AR. Effects of low dose continuous combined conjugated estrogens and medroxyprogesterone acetate on menopausal symptoms, body weight, bone density and metabolism in postmenopausal women, Am J Obstet Gynecol 2001; 185: (Level I) Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, Brown C, Mouton C, Reame N et al. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women years of age. Am J Epidemiol 2000; 152: (Level II-3) Heikkinen JE, Vaheri RT, Ahomäki SM, Kainulainen PMT, Viitanen AT, Timonen UM. Optimizing continuous combined hormone replacement therapy for postmenopausal women: a comparison of six different treatment regimens, Am J Obstet Gynecol 2000; 182: (Level I) Lee BS, Kang BM, Yoon BK, Choi H, Park HM, Kim JG. Efficacy and tolerability of estradiol 1mg and drospirenone 2mg in postmenopausal korean women: A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter study. Maturitas 2007; 57 : (Level I) Lobo RA, Bush T, Carr BR, Pickar JH, Effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate on plasma lipids and lipoproteins, coagulation factors, and carbohydrate metabolism, Fertil Steril 2001; 76: (Level I) Pickar JH, Yeh I, Wheeler JE, Cunnane MF, Speroff L. Endometrial effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate, Fertil Steril 2001; 76: (Level I) The Board of the International Menopause Society. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10: (Level III) The Board of Trustees of The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in periand postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 14 (2007) (Level III) van de Weijer PH, Mattsson LA, Ylikorkala O. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy. Maturitas 2007; 56: (Level III) - S4 -

3 2. 비뇨생식기계위축및성기능장애 가 ) 외국문헌고찰 폐경후나타나는첫번째생식기증상은질건조증 (vaginal dryness) 이며동반되는증상으로는질통증 (soreness), 소양증 (itching), 작열감 (burning), 압통 (pressure), 악취성분비물 (malodorous discharge), 성교통 (dyspareunia), 성교후출혈, 성욕감퇴 (decline of libido) 등이있다. 질위축증상의임상연구결과를표 1에정리하였다. 표 1. Prevalence of genital problems after menopause Losif (1984) (n=902) Stenberg (1996) (n=1280) Barlow (1997) (n=3000) Versi (2001) (n=285) Burning, itching, pain, discharge Dryness Dyspareunia 15% 38% 38% 10% 43% 41% 10.5% 6.7% 40% 폐경과연관이있을것으로여겨지는비뇨기증상으로는배뇨통 (dysuria), 빈뇨, 절박뇨 (urgency), 요실금, 재발성비뇨기감염 (recurrent urinary tract infection; RUTI), 배뇨시악취등이있다. 개별증상의유병률은표 2에열거하였다. 폐경후에는폐경전여성과는달리소변배양검사시음성반응을보이는경우에도상기의증상이나타나는경우가흔하다. 표 2. Prevalence of urinary problems after menopause Losif (1984) (n=902) Diokno (1986) (n=1150) Stenberg (1996) (n=1280) Barlow (1997) (n=3000) Frequency Nocturia Incontinence UTI 13% 12% 7% 38% 17% 8% 13% 73% 12.7% 7.4% 8.3% 성욕감소장애 (hypoactive sexual desire) 는가장많은형태로폐경전에는 15 25% 이나폐경후에는 40 50% 에달하고성교통도젊은여성에서는 5% 미만이나폐경후에는 12 45% 를보고하고 - S5 -

4 호르몬요법에대한최신견해 있다. 이처럼여성의성기능장애와나이, 특히폐경은밀접한관계가있다. 배뇨장애와같은요로생식기증상은폐경여성에서에스트로겐이결핍되면서요로생식기의상피세포의위축으로많이발생하는증상이다. 요실금증상은나이가들수록더많이발생하며 20대에서는 3 5%, 30대에는 8 9%, 50대에는 12 15% 이상의유병률을보인다. 호르몬투여는비뇨생식기상피세포와방광 trigone의위축을없애주는데최대의효과는호르몬치료후 1 3개월에나타난다. 호르몬투여경로는모든방법이비뇨생식기계위축에효과적이나경질 (vaginal route) 투여가가장좋은것으로평가되고있다. 1개월의에스트로겐투여는폐경여성의 60% 에서유산균을되살아나게하고질내 ph를 5.5에서 3.6으로감소시킨다. 폐경기질위축증상은호르몬투여 1 3개월후에거의소실된다. 세계폐경학회 (2007) 및북미폐경학회 (2007) 에서는질위축을주소로할때는국소적인저용량에스트로겐요법을권장하고있다. 국소적저용량에스트로겐요법은질건조증을호소하는한장기적으로투여할수있으며일반적으로프로게스토겐의병합투여는필요없다. 무작위임상연구결과가제한되어있으나 Gregersen 등 (2006) 의메타분석에따르면일반적으로 ET 혹은 EPT 치료는폐경여성의성생활빈도, 성에대한만족, 질분비물의개선및성교통감소로긍적적인영향을미치는것으로보고되고있으며티볼론제제도 androgenic effect 를가지고있어서위약군보다성생활에효과가더나은것으로보고되었다. 건강한폐경여성은안드로겐결핍을보이지않으며또한안드로겐투여가큰효과가없는것으로보고되어현재로서는권장되지않는다. 2,129 명을대상으로한 16개연구를분석한 Cochrane review (2003) 에따르면국소적에스트로겐요법은적용방법 (cream, pessary, tablet, ring 등 ) 에상관없이질위축에따른질건조증과성교통에효과가있었다. 요로생식기위축 - 질건조증, 성교통및위축성질염의경우적은용량의국소적에스트로겐의사용만으로도효과적인치료가가능한데, 국소적인에스트로겐의종류에상관없이비슷한증상완화효과를보였다 (Suckling 등, 2005). 이러한에스트로겐의효과는질상피세포의변화로도확인할수가있는데, mg conjugated equine estradiol을사용한경우가 0.3 mg conjugated equine estradiol을사용한군보다유의하게 superficial cells이차지하는비율 ( 질세포성숙지수 ) 이높았다. Conjugated equine estradiol mg에 medroxyprogesterone acetate 2.5 mg을추가한경우에는 conjugated equine estradiol mg을단독사용했을때보다질세포성숙지수가낮았다 (Utian 등, 2001). 요로생식기에해당하는각기관의상피세포에는에스트로겐수용체가존재하고, 에스트로겐투여는질상피세포의회복으로정상질내세균총을유지시켜질염의빈도를낮추고, 재발성요로감염증, 빈뇨, 배뇨장애등의폐경기여성에서나타나는비뇨기증상을호전시키는것으로알려져있다 (Robinson 등, 2003; Rozenberg 등, 2004). 하지만, 긴장성요실금의경우, HERS(Heart and Estrogen- Progestin Replacement Study) 및 WHI (Women's Health Initiative) 연구에서기존에알려져있던사실과반대되는결과를보였다. WHI 연구에서폐경여성의긴장성요실금에대한효과를비교하였는데, 대조군에비해긴장성요실금의빈도가증가하며기존에긴장성요실금증상이있던폐경여성에서도 - S6 -

5 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 그정도를악화시킨다는결과를얻었다 (Hendrix 등, 2005). WHI 결과는연구대상선정과요실금판정에있어서문제가있고이러한결과들은일반적으로비뇨기계증상호전에효과적이라고알려진국소투여가아닌경구투여의결과이므로앞으로국소투여에의한대규모연구가필요할것으로생각된다. 나 ) 한국의역학 2005년 PAM (Pan-Asia Menopause) 연구에의하면한국인의경우 97명을대상으로하여연구대상수가적지만질건조증 39.2% 및성교통도 14.4% 에서호소하였다고한다 (Haines 등, 2005). 국내연구에서도폐경증상이있는여성을대상으로한 1 mg estradiol valerate/2 mg drospirenone의치료연구에서연구대상군의약 40% 에서질건조증을호소하였으며치료후질건조증의빈도가위약군의 24.3% 에비해 2.9% 로저용량제제에의해효과적으로감소하였다 (Lee 등, 2007). 한국폐경여성 1303 명을대상으로한연구에서 41.2% 에서배뇨장애를경험하였다고보고하였다 (Oh 등, 2003). 다 ) 잠정적결론 질건조증등질위축에따른증상에는호르몬요법이효과적이다. 질위축에따른증상만있을때에는국소적인저용량에스트로겐요법을권장한다. 호르몬치료는폐경후성에대한만족, 질분비물의개선및성교통감소로성기능장애를개선시킨다. 질건조증이지속되는한국소적저용량에스트로겐요법은장기적으로투여할수있다. 국소적저용량에스트로겐요법은일반적으로프로게스토겐의병합투여가필요없다. 호르몬요법이재발성요로감염증, 빈뇨, 배뇨장애등의비뇨기증상을호전시키며긴장성요실금에미치는영향에대한공통된결론을이루지못하고있어좀더많은연구가필요하다. 라 ) 참고문헌 Barlow DH, Samsioe G, van Geelen JM. A study of European womens' experience of the problems of urogenital ageing and its management. Maturitas 1997; 27: (Level II-2) Castelo-Branco C, Blumel JE, Araya H, Riquelme R, Castro G, Haya J et al. Prevalence of sexual dysfunction in a cohort of middle-aged women: influences of menopause and hormone replacement therapy. J Obstet Gynaecol 2003; 23: (Level II-2) Diokno AC, Brock BM, Brown MB, Herzog AR. Prevalence of urinary incontinence and other urological symptoms in the noninstitutionalized elderly. J Urol 1986; 136: (Level II-2) Gregersen N, Jensen PY, Giraldi AGE. Sexual dysfunction in the peri- and postmenopause. Dan Med Bull 2006; 53: (Level I) - S7 -

6 호르몬요법에대한최신견해 Haines CJ, Xing SM, Park KH, Holinka CF, Ausmanas MK. Prevalence of menopausal symptoms in different ethnic groups of Asian women and responsiveness to therapy with three doses of conjugated estrogens/medroxyprogesterone acetate: The Pan-Asia menopause (PAM) study. Maturitas 2005; 52: (Level I) Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C et al. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: (Level I) Iosif CS, Bekassy Z. Prevalence of genito-urinary symptoms in the late menopause. Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 63: (Level II-2) Laumann EO, Paik A, Rosen RC. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 1999; 281: (Level II-2) Lee BS, Kang BM, Yoon BK, Choi H, Park HM, Kim JG. Efficacy and tolerability of estradiol 1mg and drospirenone 2mg in postmenopausal korean women: A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter study. Maturitas 2007; 57: (Level I) Oh SJ, Park WH, Park CH, Paick JS, Seo JT, Lee YS et al. Prevalence of Urinary Incontinence and Incontinence-related Quality of Life in Korean Women: A Population-based Study. J Korean Continence Soc 2003; 7: Robinson D, Cardozo L. The menopause and HRT. Urogenital effects of hormone therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17: (Level III) Rozenberg S, Pastijn A, Gevers R, Murillo D. Estrogen therapy in older patients with recurrent urinary tract infections: a review. Int J Fertil Womens Med 2004; 49: (Level III) Stenberg A, Heimer G, Ulmsten U, Cnattingius S. Prevalence of genitourinary and other climacteric symptoms in 61-year-old women. Maturitas 1996; 24: (Level II-2) Suckling J, Lethaby A, Kennedy R. Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2003;:CD (Level III) The Board of Trustees of The North American Menopause Society. The role of local vaginal estrogen for treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women: 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2007; 14: (Level III) Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001; 75: (Level I) Versi E, Harvey MA, Cardozo L, Brincat M, Studd JW. Urogenital prolapse and atrophy at menopause: a prevalence study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2001; 12: (Level II-2) - S8 -

7 3. 골다공증 가 ) 외국문헌고찰 2002년에 WHI (Women's Health Initiative) 연구가발표되면서호르몬치료에대한많은논란과논의가지금까지지속되고있다. 하지만, 골다공증에관한 WHI 의연구중 2002년발표된에스트로겐- 프로게스토겐병합요법에관한연구와 2003년발표된 WHI 골절위험과골밀도에관한세부연구, 그리고 2004년발표된에스트로겐단독요법에관한연구에서골절방지와골밀도를증가시킨다는결론에는변함이없다. WHI 연구가호르몬요법에대한일부위험성을부각하였지만또한편으로호르몬요법이골절방지및골밀도를증가시킨다는결론을얻는수확이있었다. 대부분의연구에서는골다공증이있는여성에서골절감소가보고되었는데, WHI 연구에서는골감소증이있는여성에서도골절감소효과도증명되었다. RCT 연구와관찰연구에서 ET/EPT를표준용량을사용하였을때폐경여성에서골절위험이감소되었다. WHI 연구의 ET/EPT 연구에서척추골절, 대퇴부골절과총골절에서위약군에비하여현저한감소를보였다. 5년간표준용량 (conjugated equine estrogen mg+medroxyprogesterone acetate 2.5 mg) 투여했을때 spine과 total hip 골밀도가위약군에비해각각 4.5%, 3.7% 가통계학적으로유의하게증가하였다. RCT연구에서표준용량보다낮은저용량 ( 경구 conjugated equine estrogen 0.3 mg/day, 경구 micronized 17β-estradiol 0.25 mg/ 일, 경피 17β-estradiol mg/ 일 ) 으로투여하였을때위약에비하여통계학적으로유의하게골밀도증가가관찰되었다. 또한 vaginal ring (Femring R ) 을통한전신적에스트로겐투여에서위약에비해현저한골밀도증가를관찰할수있었다. 2006년북미폐경학회 (NAMS) 에서골다공증에대한효과를위하여호르몬치료의위험과이득뿐만아니라대체치료방법의위험과이득을따져서 ET/EPT 사용을고려할수있다고하였다. ET/EPT 를시작하는적절한시기와치료의적절한기간은아직정해지지않았다. 2007년세계폐경학회 (International Menopause Society; IMS) 에서는호르몬요법이폐경과관련된골소실을예방하며, 저위험군에서도척추골, 대퇴골을포함한골다공증관련골절의빈도를감소시킨다고하였다. 호르몬요법은골절위험이증가된, 특히 60세이하의폐경여성에서적절한일차치료제이며, 60세이후의폐경여성에서골절예방목적으로만위하여표준용량의호르몬요법을시작하는것은권장되지않는다고하였다. 또한조기폐경여성에서골손실을방지한다고하였다. 2004/2005년유럽폐경학회 (European Menopause and Andropause Society; EMAS) 에서는 ET와 - S9 -

8 호르몬요법에대한최신견해 EPT 모두척추골, 대퇴골뿐아니라다른골다공증성골절의위험성을감소시킨다는증거가있다고하였다. 나 ) 한국의역학 40세이상의여성에서골다공증의유병률은요추, 대퇴골경부및총대퇴골골밀도에서각각 19.4%, 10.8% 및 6.7% 였으며, 50세이상의여성에서는골다공증의유병률이요추, 대퇴골경부및총대퇴골골밀도에서각각 23.1%, 13% 그리고 7.6% 이었다. 1995년공무원-교원의료보험자료대퇴부발생에관한분석을보면 60 69세여성의경우대퇴부골절발생률은 0.85/1,000, 70 74세여성에서는 2.06/1,000, 75세이상의여성에서는 4.29/1,000으로나타났다. 2007년발표된안성지역사회코호트에서골다공증및척추골절유병률에관한연구에서 50세이상여성에서골다공증유병률은 29.6% 이었으며척추골절의유병률은 11.6% 였다. 2005년지역사회일반인구대상의전향적연구에서여성에서경골의골다공증유병률은도시지역에서 20.8%, 농촌지역에서 15.1% 의분포를보였고, 요골골다공증은도시지역 11.9%, 농촌지역 11.1% 로유사한결과를보였다. 2006년경북의대박일형교수팀의보고에의하면고관절골절로인한국가적부담은연간 3,200억원, 척추골절로인한부담은연간 4,100억원그리고손목골절로인한부담이연간 3,200억원에달하는것으로추정되었다 ( 박일형, 미출간자료 ). 이들 3가지대표적인골다공성골절로인한우리나라의사회적비용이연간 1조50조원에달하고있다고하였다. 다 ) 잠정적결론 호르몬요법즉, ET와 EPT 모두척추골, 대퇴골뿐아니라다른부위의골다공증성골절의위험성을감소시킨다는증거가있다. 호르몬요법은골절위험이증가된모든연령의여성에서골절예방에효과적이다. 특히 60세이하의폐경여성에서적절한일차선택제이다. 60세이후의폐경여성에서골절예방목적만으로위하여과거표준용량의호르몬요법을시작하는것은권장되지않는다. 또한조기폐경여성에서골손실을방지한다. 라 ) 참고문헌 이우석, 박형무, 배도환. 한국여성의골다공증의유병률. 대한폐경회지 2003; 9: (Level II-2) 박일형. 한국에서골다공증으로인한의료비용분석 년대한골다공증학회추계연수강좌 : 2006 Dec 3; Seoul, Korea. (Level II-3) 조남한, 한인권, 김효민, 임승지. 한국대퇴골절발병률현황파악 : 1995 년공무원 - 교원의료보험자료분석. 대한골대사학회지 1999; 6: (Level II-2) - S10 -

9 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 Al-Azzawi F, Lees B, Thomson J, Stevenson JC. Bone mineral density in postmenopausal women treated with a vaginal ring delivering systemic doses of estradiol acetate. Menopause 2005; 12: (Level I) Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. for the Women's Health Initiative Steering Committee. Effect of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: (Level I) Cauley JA, Robbins J, Chen Z, for the Women's Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290: (Level I) Cho NH, Shin C, Park C, Kimm KC. Geographic difference in the prevalence of osteoporosis in Korea. 대한골다공증학회지 2005;3: (Level II-2) Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, Johnson KC, Cummings SR, Yankov V, et al. Effect of ultralow-dose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004; 104: (Level I) Genazzani AR, Gambacciani M, Simoncini T. Position Statement. Menopause and aging, quality of life and sexuality. Climacteric 2007;10: (Level III) Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, Pickar JH. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA 2002; 287: (Level I) Prestwood KM, Kenny AM, Kleppinger A, Kulldorff M. Ultralow-dose micronized 17beta-estradiol and bone density and bone metabolism in older women: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: (Level I) Skouby SO, Al-Azzawi F, Barlow D, Ertungealp JCE, Graziottin A, Hudita D, et al. Climacteric medicine: European Menopause and Andropause Society (EMAS) 2004/2005 position statements on peri- and postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2005; 51: (Level III) The Board of Trustees of The North Menopause Society (NAMS). Position Statement. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2006; 13: (Level III) Yates J, Barrett-Cornor E, Barlas S, Chen YT, Miller PD, Siris ES. Rapid loss of hip fracture protection after estrogen cessation: evidence from the National Osteoporosis Risk Assessment. Obstet Gynecol 2004; 103: (Level II-2) - S11 -

10 4. 대장암 가 ) 외국문헌고찰 1995년 Calle 등의연구에의하면호르몬요법을받지않는군에비해호르몬요법을받은군에서대장암의사망률이 29% 감소하였다고보고하였고 (RR=0.71, 95% CI, ) 1999년 Slattery 등도같은결과를보고하였다. 1997년 Kampman 등의연구에의하면기존에호르몬요법을받지않았던군에비해서호르몬요법을시행받았던군에서대장암의위험도가 18% 정도감소하였다고하여 (RR=0.82, 95% Cl, ) 호르몬요법은대장암의발생을감소시키는것으로알려져왔다. 최근발표된대규모무작위임상연구인 HERS II (Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study II) 연구에서도호르몬요법을받은군에서상대위험도가 0.81 (95% CI, ) 로보고되었고 2002년 WHI (Women's Health Initiative) 연구에서도 EPT를사용한경우상대위험도가 0.63 (95% CI, ) 으로호르몬요법이대장암의발생위험도를감소시킨다는기존의연구결과를뒷받침해주고있다. 하지만 WHI 연구의에스트로겐단독군 (ET) 에서는대장암의감소가관찰되지않았고 (RR=1.08, 95% CI ) subgroup 분석에서발생된종양이보다진행된상태를나타내어의외의결과가보고된바도있다 (Chlebowski 등, 2004). 현재호르몬을사용하고있는여성에서대장암의발생률감소가현저한것으로알려져있으며, 호르몬치료가중단되면대장암의발생률감소효과가줄어드는것으로보고되고있다 (Newcomb 등, 1995). 나 ) 국내역학 우리나라통계청자료에의한장기별암발생률과사망률을보면대장암은과거에남녀모두 4위였으나, 점차증가추세로 ( 그림 1) 2002년엔여성암중유방암과위암에이어 3위로상승하였으며최근 10년사이대장암에의한사망률은 80% 정도증가하여그상승속도가빨라지고있는추세이다. 여성의경우인구 10만명당약 8.7명이사망하는것으로보고되고있고 60세이후에증가하는경향을보인다. - S12 -

11 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 그림 1. 한국여성에서연령별직장대장암발생률 다 ) 잠정적결론 호르몬치료를시행할경우 ET는대장암발생에영향을주지않으나 EPT에서는대장암의발생이감소한다. 대장암생존자에서도폐경후호르몬치료는그예후에영향을미치지는않는다. 라 ) 참고문헌 보건복지부. 한국중앙암등록사업연례보고서 2002 ( 출판연도 : 2003) Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H. Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutation Research/Reviews in Mutation Research 2005 Jan;589(1): (Level III) Calle EE, Miracle-McMahill HL, Thun MJ, Heath CW Jr. Estrogen replacement therapy and risk of fatal colon cancer in a prospective cohort of postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 1995;87: (Level II-2) Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, Hubbell FA, Ascensao J, Rodabough R, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2004; 350: (level I) Fernandez E, Franceschi S, Vecchia CL. Colorectal cancer and hormone replacement therapy: a review of epidemiological studies. Journal of the British Menopause Society 2000;6:8 14. (Level III) Gambacciani M, Monteleone P, Sacco A, Genazzani AR. Hormone replacement therapy and endometrial, ovarian and colorectal cancer. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2003 Mar;17: (Level II-2) - S13 -

12 호르몬요법에대한최신견해 Kampman E, Potter JD, Slattery ML, Caan BJ, Edwards S. Hormone replacement therapy, reproductive history, and colon cancer: a multicenter, case-control study in the United States. Cancer Causes Control 1997;8: (Level II-2) Newcomb PA, Storer BE. Post-menopausal hormone use and risk of large-bowel cancer. Journal of the National Cancer Institute 1995;87: (Level II-2) Slattery ML, Anderson K, Samowitz W, Edwards SL, Curtin K, Caan B, et al. Hormone replacement therapy and improved survival among postmenopausal women diagnosed with colon cancer (USA). Cancer Causes Control 1999;10: (Level II-2) - S14 -

13 5. 인지기능및치매 가 ) 외국문헌고찰 에스트로겐이인지기능에영향을미치지않는다는 WEST (Women's Estrogen for Stroke Trial) 연구가있지만 (Viscoli 등, 2005) 대다수연구에서는폐경초기에호르몬요법을시작할경우인지기능저하를예방하는효과가있었고 (Matthew, 1999; Maki 등, 2000; Bagger 등, 2005) 치료를늦게시작하면인지기능에아무런영향이없다고보고하고있다 (Michael 등, 2005; MacLennan 등, 2006; Maki, 2007). Gaber(2003) 는인지기능향상을위해가장적절한호르몬요법의시작시기는난소기능이쇠퇴하는즉시투여해야최대의효과라고주장하며 critical window of HT 개념을도입하였다. Zandi 등 (2002) 은폐경이시작되는시기의에스트로겐쇠퇴가뇌의병리학적과정의예민도를높여호르몬요법은임상증상이나타나기전에시작하면치매의위험성은감소시키며인지기능저하에방어효과가있음을보고하였다. Henderson 등 (2005) 은 MIRAGE연구에서호르몬요법을사용하는군에서치매의위험은 50 63세 (HR 0.35, 95% CI, ), 64 71세 (HR 0.86, 95% CI, ), 72 89세 (HR 0.97, 95% CI, ,) 라고하였으며나이가많을수록호르몬요법은치매에좋은영향을줄수없다고하였다. WHI 연구의 subgroup analysis인 WHIMS 결과에따르면 (Gibbs & Shumaker 등, 2003) 호르몬요법은치매나경증인지기능장애를감소시키지않는다고하였으며, 또한 65세이상의여성에서치매나인지능력의감소방지를위하여호르몬요법은권장되지않는다고하였다. 이렇게연구결과들이각각다른이유는어느특정한인지능력에대한차별효과, 기억력을검증하는방법도연구마다다르고, 통계방법, 대상환자선정, 호르몬제투여방법, 용량이각각다르기때문이다. 북미폐경학회 (NAMS, 2007) 에서는호르몬요법이폐경이행기나폐경초기에시작되었을때치매의일차예방으로서의유익성이나위험에대해서는자료가충분치못하고치매의일차예방으로 65세이후에 EPT를시작하는것은권장될수없다고하였다. 호르몬요법은알쯔하이머병에의한치매의경우이차예방에직접적인이득이나위험성을가져오지는않는다고하였다. 세계폐경학회 (IMS, 2007) 에서는폐경이행기및폐경초기에호르몬요법을시작하면알쯔하이머병예방에효과가있다고하였다. 캐나다산부인과학회와골다공증학회 (2006) 에서는호르몬요법은인지기능감소, 치매의예방및치료의적응증은아니나호르몬요법은기억에영향을주는뇌에긍정적으로작용하여건강한폐경여성에서나이가듦에따라기억감소를보호해준다고하였다. - S15 -

14 호르몬요법에대한최신견해 호르몬요법은치매발생을감소시킬수는있지만진행에는아무영향이없고호르몬요법을혈관운동증상개선을위해일찍사용할경우부가적으로인지기능감소보호효과가있다. 나 ) 한국의역학 우리나라의알쯔하이머병유병률에대한역학적연구에의하면 65세이상의노인중약 4.2% 가이질병을앓고있는것으로알려져있다 (Suh 등, 2001). 그러나한국에서는호르몬요법과관련한역학연구는전무한실정이다. 우리나라치매환자를대상으로호르몬요법과치매환자의대표적인치료제인타크린 (tacrin) 의치료효과를비교한결과서로동일한효과가있다고보고하였다 ( 윤병구등, 2003). 앞으로이에대한국내연구가있어야하겠으며현재로선외국의연구를따를수밖에없을것같다. 다 ) 잠정적결론 에스트로겐은인지기능과치매에영향을미치는뇌에여러가지효과가있다는것은사실이다. 호르몬요법을일찍시작하면건강한폐경여성의기억력감소는보호하고에스트로겐이치매증상의진행및악화에는영향을미치지않으나치매발생을늦출수있다. 호르몬요법을인지기능감소와치매의예방및치료목적만을위해서처방해서는안되나초기폐경여성에서다른목적으로일찍사용한경우이차적으로인지기능의감소를보호해주는효과를기대할수있을것이다. 라 ) 참고문헌 AACE Menopause Guidelines Revision Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of menopause. Endocr Pract. 2006; 12: (Level III) Belisle S, Blake J, Basson R, Desindes S, Graves G, Grigoriadis S, et al. Canadian consensus conference on menopause, 2006 update. J Obstet Gynaecol Can 2006; 28: S7-94. (Level III) Board of the International Menopause Society, Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH, Schneider HP, Gambacciani M, Panay N. IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10: (Level III) Gompel A, Barlow D, Rozenberg S, Skouby SO; The EMAS Executive Committee. Updating the EMAS 2004/2005 clinical recommendations on postmenopausal therapy following the recent publications: WHI and Nurses' Health Study. Maturitas 2006; 55: 1-4. (Level III) Henderson VW, Guthrie JR, Dudley EC, Burger HG, Dennerstein L. Estrogen exposures and memory at midlife: a population-based study of women. Neurology 2003; 60: (Level II-3) Henderson VW. The neurology of menopause. Neurologist 2006; 12: (Level III) - S16 -

15 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 Henderson VW, Benke KS, Green RC, Cupples LA, Farrer LA and for the MIRAGE Study Group. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer's disease risk: interaction with age. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76; (Level II-3) North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2007; 14: (Level III) MacLennan AH, Henderson VW, Paine BJ, Mathias J, Ramsay EN, Ryan P, et al. Hormone therapy, timing of initiation, and cognition in women aged older than 60 years: the REMEMBER pilot study. Menopause. 2006; 13: (Level II-3) Shaywitz SE, Naftolin F, Zelterman D, Marchione KE, Holohan JM, Palter SF, et al. Better oral reading and short-term memory in midlife, postmenopausal women taking estrogen. Menopause. 2003; 10: (Level I) Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestion and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. The Women's Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: (Level I) The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Fertil Steril 2006; 86: S (Level III) Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. Estrogen therapy and risk of cognitive decline: results from the Women's Estrogen for Stroke Trial (WEST). Am J Obstet Gynecol 2005; 192: (Level I) Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women: the Cache county study. JAMA 2002; 288: (Level II-2) - S17 -

16 6. 관상동맥질환 가 ) 외국문헌고찰 관찰연구에대한메타분석결과호르몬요법은현재사용자에서관상동맥질환의발생과사망을각각 20% 와 38% 유의하게감소시킨다 (Humphrey 등, 2002). HERS (Heart and Estrogen-Progestin Replacement study) ( 평균연령 : 66.7세, N=2,763, 평균치료기간 : 4.1년 ) 결과예상과달리 conjugated equine estrogen/medroxyprogesterone acetate는전체적으로영향이없었으나, 재발위험을유의하게감소시키는시간경향을보였다 (Hulley 등, 1998). 치료첫해에는위험이유의하게 52% 증가하나 4년째는 40% 감소하였다 (Grady 등, 2002). 규모가 HERS보다작은영국에서시행된이차예방에대한임상시험인 ESPRIT (oestrogen in the Prevention of ReInfarction Trial estradiol valerate 2 mg/ 일, 2년사용평균연령 : 62.6세 ) 에의하면 ET는관상동맥질환의재발에영향이없었고 HERS 연구의 EPT 결과와달리첫해의위험증가는관찰되지않았다 (RR: 0.54, 95% CI, )(The ESPRIT team, 2002). WHI (Women's Health initiative) 중 conjugated equine estrogen/medroxyprogeste-rone acetate 치료는전체적으로관상동맥질환의예방에대하여영향이없었으나 ( 상대위험도 : 1.23, 95% CI, ) 첫해에위험이 81% 유의하게증가하다가이후감소하는유의한시간경향을보였다 (Manson 등, 2003). Conjugated equine estrogen 연구에서도관상동맥질환의예방에대하여영향이없으며 ( 상대위험도 : 0.95, 95% CI, ), 초기위험증가는없었다 (Hsia 등, 2006). WHI 연구대상은고령이고체질량지수가높은등, 대상자선정에문제가있어일차예방을위한연구로서결함이있다. 관찰연구와달리호르몬요법이관상동맥질환을예방하지못한이유는현재까지확실치않은상태이다. 최근 WHI 연구를종합분석한결과 (Rossouw 등, 2007), 전체적으로관상동맥질환의위험은호르몬시작시기에따라유의한시간경향을보였는데즉, 호르몬요법은폐경후 10년이내의여성에서는 24% 위험을감소시키는경향을보이나폐경후 20년이상인경우유의하게 28% 증가시켰다. 또한호르몬투여기간이길수록위험이유의하게감소하였다. 호르몬요법에대한 23개의임상시험에대한메타분석결과 (Salpeter 등, 2006), 초기폐경 ( 연령 60세혹은폐경후기간 10년미만 ) 여성에서관상동맥질환위험이 32% 유의하게감소하였다. 후기폐경의경우전체적으로변화가없으나시간에따른유의한감소경향을보여첫해에는 47% 유의하게증가하나이후 21% 유의하게감소하였다. - S18 -

17 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 그리고 WHI 연구에서관상동맥질환에대한호르몬영향이전체피험자와 50대에서 ET와 EPT간에유의한차이를보여 (Rossouw 등, 2007), MPA 의악영향을시사하고있다. Conjugated equine estradiol 군중 50 59세여성에서관상동맥질환위험에대한최신지표인관상동맥의칼슘점수를측정한결과 (Manson 등, 2007), 유의하게감소하였다. 이는 50대여성에서 ET가관상동맥질환을예방할수있음을강력히시사한다. 현재호르몬요법의시작시기에따라관상동맥질환의위험이다른지를밝히기위한임상시험이진행중이다. 북미폐경학회에서는 2007년권고안에서호르몬요법의시작시점이심혈관질환의위험과관련이있을수있으며폐경근처에시작하였을경우심혈관질환을감소시킬수있는지여부는확실치않다고하였다. 따라서심혈관질환의일차예방을위한호르몬요법에대해서는추후연구가더필요하며이차예방을위해서투여하는것은추천하지않는다고하였다. 한편세계폐경학회에서는호르몬요법을폐경이행기에시작하여장기간지속하면심혈관보호효과가있을수있으며더불어당뇨병위험을감소시키며심혈관질환의위험인자인지질대사와대사성증후군에긍정적효과가있다고하였다. 특히 60세이하이거나, 최근에폐경이되었거나심혈관질환이없는여성에게호르몬요법을시작하면심혈관질환의유병률과이로인한사망률을감소시킬수있으나 60세이상여성에게호르몬요법을지속하는것은전반적인득과실에대한분석에의해결정해야한다고하였다. 나 ) 한국의역학 최근생활습관의서구화에따라한국인에서심혈관질환발생이증가하는추세이다. 허혈성심장질환의사망률 ( 인구 10만명당 ) 은한국여성의경우 26.3명으로 ( 통계청, 2006) 미국의 133.6명에비하여 (CDC, 2002) 1/5 수준이다. 다 ) 잠정적결론 호르몬요법의관상동맥질환에대한효과는치료시작시기와프로게스토겐의종류에따라다르다. 폐경후 10년이내의초기폐경여성에서는예방효과가기대되나연구가더필요한상태이다. 후기폐경여성에서는초기에위험이증가할수있으나, 시간이지남에따라위험이감소한다. 심혈관계에대한 ET 작용에악영향을주지않을프로게스토겐의개발이필요하다. 현재관상동맥질환의예방만을위하여호르몬요법이권장되지는않는다. - S19 -

18 호르몬요법에대한최신견해 라 ) 참고문헌 Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: (Level I) Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease. Arch Intern Med 2006; 166: (Level I) Humphrey LL, Chan BKS, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002; 137: (Level III) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: (Level I) Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: (Level I) Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007; 356: (Level I) Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007; 297: (Level I) Salpeter SR, Walsh JME, Greyber E, et al. Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. J Gen Intern Med 2006; 21: (Level III) The Board of the International Menopause Society. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy Climacteric 2007; 10: (Level III) The Board of Trustees of The North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in periand postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause : (Level III) The ESPRIT team. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomized placebo controlled trial. Lancet 2002; 360: (Level I) - S20 -

19 7. 뇌졸중 가 ) 외국문헌고찰 HERS (Heart and Estrogen Replacement Study, 1998) 와 WHI (Women's Health Initiative, 2002) 연구이전의폐경기호르몬요법과심혈관계질환과의연구는 EPT가지질대사에좋은영향을미쳐심혈관계질환의위험도를감소시킨다고하였다. 그러나 HERS (1998) 에서는 EPT가 non fatal stroke (relative hazard [RH], 1.18; 95% CI, 0.83 to 1.66), fatal stroke (RH 1.61; 95% CI, 0.73 to 3.55) 혹은일과성허혈성발작 (transient ischemic attack; TIA)(RH 0.90; 95% CI, 0.57 to 1.42) 의위험도를감소시키지못한다고보고하였고 WHI연구 (2002) 에서역시 EPT가 fatal stroke (HR, 1.20: 95% CI, 0.58 to 2.50) 그리고 non fatal stroke (HR, 1.50: 95% CI, 1.08 to 2.08) 의위험도를증가시킨다고보고하였다. 에스트로겐단독투여에관한 WHI연구 (2004) 에서도 WHI연구 (2002) 와유사한결과를보였는데뇌졸중의위험도가 HR 1.39 (95% CI, 1.10 to 1.77) 로통계적으로의미있는증가를보였다. 최근 WHI 연구의연령에따른분석에의하면 50-59세여성에서뇌졸중빈도증가가없었고 세여성에서 ET를시행한경우에만빈도가증가하였으며 EPT를시행한경우에는증가하지않았다. 또한호르몬투여방법, 폐경후기간에따라영향을받지않았다 (Rossouw 등, 2007). 북미폐경학회권고안 (2007) 에서는폐경여성에서 ET와 EPT는모두허혈성뇌졸중의빈도를증가시켜서, 뇌졸중의일차적혹은이차적인예방을위해서추천될수있는호르몬요법은없으며, 특히뇌졸중의위험요인을가진여성에게는호르몬요법을시행하지말라고하였으며, 세계폐경학회권고안 (2007) 역시뇌졸중의위험도는연령과관계있으며호르몬요법은 60세이후의고령여성에서뇌졸중의위험도를증가시키는것으로보고하였다. 특히고혈압이있는여성에서는뇌졸중의위험도가유의하게증가되는것으로보고되고있다. 나 ) 한국의역학 국내통계청자료 (2005) 에따르면뇌혈관질환은암다음으로많은사망원인으로보고되어있으며단일질환으로는국내에서첫번째로많은사망원인으로밝혀져있다. 서양여성의경우호르몬요법과관련된허혈성뇌졸중 ( 뇌경색 ) 의빈도가 80% 이상으로출혈성뇌졸중 ( 뇌출혈 ) 에비해그빈도가월등히높다. 한국인의경우에도최근허혈성뇌졸중의빈도가증가하는추세를보이고있다. 2002년11월부터 - S21 -

20 호르몬요법에대한최신견해 2004년 6월까지 1년 7개월동안전국17개의과대학의 29개대형병원에서전향적으로수집한남자와여자환자 12,072명이한국뇌졸중자료은행에등록되었는데, 전체뇌졸중환자는허혈성뇌졸중이 10,811명 (89.6%), 출혈성뇌졸중이 667명 (5.5%), 그리고일과성허혈성발작이 594명 (4.9%) 이었다. 다 ) 잠정적결론 뇌혈관질환 ( 뇌졸중 ) 의일차적및이차적예방을위한호르몬요법은권하지않는다. 뇌졸중은파괴적인질환임을고려할때, 뇌졸중의위험도를확인하고다양한위험요인 ( 고령, 흡연, 당뇨, 고혈압, 비만, 심실세동등 ) 의평가및고위험군여성에서의대체전략을고려해야한다. 라 ) 참고문헌 유경호, 배희준, 권순억, 강동화, 홍근식, 이용석, 등. 한국뇌졸중자료은행에등록된 10,811 명의급성기허혈성뇌졸중환자분석 : 병원기반다의료기관전향적자료등록연구. J Korean Neurol Assoc 2006; 24: (Level II-2) 통계청 년사망원인통계결과. ( Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;355: (Level II-2) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: (Level I) Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH, Schneider HPG, Gambacciani M, and Panay N. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007;10: (Level III) Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu LL, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and yearssince menopause. JAMA 2007; 297: (Level I) The Board of Trustees of The North American Menopause Society (NAMS). Estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: March 2007 position statement of The North American Menopause Society. Menopause: The Journal of The North American Menopause Society 2007;14: (Level III) Writing group for the Women's Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288: (Level I) - S22 -

21 8. 정맥혈전증 가 ) 외국문헌고찰 정맥혈전증은흔하지않은질환으로미국과유럽의성인인구 10,000명당매년 5.4명의발병빈도를보이며, 그빈도는남녀의차이가없는것으로보고하고있다 (Fowkes 등, 2003). 최근무작위전향적인연구인 HERS (Heart and Estrogen-Progestin Replacement Study) 연구 (Grady 등, 2002) 와 WHI (Women's Health Initiative) 연구그리고문헌을취합하여메타분석한 USPSTF (U.S. Preventive Services Task Force) 연구 (Miller 등, 2002) 에서호르몬요법으로인한정맥혈전증의위험도는약 2배증가하며, 이러한위험도는호르몬을복용한첫해에위험도가가장높은것으로보고되고있다 (Table 1). 호르몬병합요법의경우정맥혈전증의위험도는단독요법보다높다고알려지고있으며 (WHI, 2002), Women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM) 연구에의하면호르몬병합요법시행시에스트로겐단독요법에비해정맥혈전증의위험도 (HR) 가 2.39 ( ) 였다. 표 1. Relative risk of venous thromboembolism (VTE) in HT users (RR or HR with 95% CI) Outcome USPSTF WHI HERS VTE overall VTE first year 2.14 ( ) 3.49 ( ) 2.11 ( ) 3.60 (no CI) 2.06 ( ) 3.28 ( ) WHI 연구에서호르몬요법시심부정맥혈전증 (deep vein thrombosis, DVT) 과폐색전증 (pulmonary embolism, PE) 을합한정맥혈전증 (venous thromboembolism, VTE) 의상대적위험도는 2.11이며, 이는 65 74세폐경여성 10,000명당호르몬요법으로인해발생하는절대위험도는 18명으로가장발병빈도가높다 (Writing group for the Women's Health Initiative Investigators, 2002). 복용기간에따른위험도를살펴보면복용을시작한첫해에위험도가 3.6으로가장높으며, 그후그위험도가시간이흐를수록감소하는것을보여주고있다 ( 표 2). 표 2. WHI selected clinical outcomes by follow-up year (relative risk/annualized percentage) Outcome Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 VTE E+P S23 -

22 호르몬요법에대한최신견해 연령이증가함에따라일부응고인자와응고활성이증가하여혈전증의위험도가증가한다. 폐경으로인해 AT (antithrombin) 와 protein C가소량증가하고 APC (activated protein C) 에대한저항성의빈도도증가하는것으로보고하고있다. 호르몬요법은이러한폐경이된 50세이상의여성에게투여하는것으로혈전증의위험도가예상보다높은요인이될수있다. 최근 WHI 연구의연령에따른분석에의하면정맥혈전증의빈도는증가하나 50 59세여성에서 ET를사용한경우통계적으로유의한증가가없었다 (Curb 등, 2006). 호르몬요법과 factor V Leiden 돌연변이에따른혈전증의위험도는대략 factor V Leiden 돌연변이가있는경우없는여성에비해호르몬요법을하는경우혈전증의위험도가 5배증가하는것으로보고하고있다 (Rosendaal 등, 2002)( 표 3). 표 3. Factor V Leiden, exogenous hormones, and the risk of venous thrombosis Factor V Leiden Hormone replacement Relative risk 95% CI 호르몬요법의투여경로, 용량및제제에따른정맥혈전증의위험도를살펴보면, 이를구분하여살펴본논문이제한적인관계로명확한결론을내리기는어려우나, 경피투여시경구투여보다혈전증의위험도가낮아경피투여가안전하다는연구도있다 (ESTHER Study, 2007). 저용량과고용량의에스트로겐제제의혈전증의위험도는각각 3.7, 6.6으로보고되어저용량의에스트로겐제제가고용량에비해안전할것으로생각되나여전히위험도가높아안전성에주의해야한다 (Daly 등, 1996). 한다기관환자대조군연구에서혈전증의위험은경피에스트로겐제제 (OR, 0.8; 95% CI, ) 보다경구투여에스트로겐제제 (OR, 3.6; 95% CI, ) 와관련이있으며, 추가되는프로게스토겐제제에따라혈전증의위험도에관여하였다. Nomegestrol acetate과프로메게스톤과같은 norpregnane 유도체 (OR, 3.8; 95% CI, ) 에서는혈전증의위험도를증가시키며, pregnane 유도체 (dydrogesterone, medrogestone, chlomadinone acetate, cyproterone acetate) 혹은 micronized progesterone에서의위험도가각각 0.98 (95% CI; ), 0.7 (95% CI; ) 로정맥혈전증위험을높이지않았다 (ESTHER Study, 2007). 혈전증의위험도는프로게스토겐제제의종류, 용량, 투여방법및투여기간에의해영향을받을것으로보이나더많은연구가필요하다. EPT시연령에따른정맥혈전증의발생률을보면 50 59세위험도는 2.27 (95% CI, ), 60 69세위험도는 4.28 (95% CI; ) 로나이에따라위험도가증가하는양상이있었다. 체질량지수가 25 이상인여성에서 EPT를시행하였을경우정맥혈전증의위험성이유의하게증가한다 (HR, 3.8; 95% CI, )(Cushman 등, 2004). - S24 -

23 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 2007년북미폐경학회권고안에따르면전신적호르몬요법을사용하는폐경여성에서정맥혈전증의위험성이유의하게증가한다고하였고, 위험성은 EPT와 ET 둘다증가한다고하였다. 또한정맥혈전증의위험성은치료시작첫 1 2 년동안나타나며, 시간이경과함에따라감소하며, 경피적에스트라디올과경구치료는위험성이다를것으로생각되고. 저용량경구에스트로겐은고용량보다안전한것으로생각된다고하였다. 2007년세계폐경학회권고안에따르면호르몬과관련된심각한정맥혈전증의위험성은비록 60세까지는미미하지만, 나이에따라증가한다고하였다. 또한비만및혈전성향증 (thrombophilia) 과양성상관관계에있다고하였다. 경피에스트로겐은간에서통하여대사되는것을피함으로써경구호르몬요법과관련된위험을막는것으로생각되며, 혈전색전증의위험성은프로게스토겐의종류에영향을받는것으로생각된다. 나 ) 한국의역학 일반적으로서양인보다는동양인에서정맥혈전증빈도가낮은것으로되어있다. 국내의구체적인성인인구의발병빈도가정확히보고되어있지않으나, 국내의정맥혈전증의빈도도드문것으로여겨지고있다. 특히 factor V Leiden 돌연변이는혈전증의선천성위험인자중가장흔한원인이며. 호르몬요법시 factor V Leiden 돌연변이로인한정맥혈전증의위험도는잘알려져있는데, 그빈도를보면백인성인인구의 5% 내외로보고되고있다. 그러나아시아에서는그빈도가 0.45% 로백인과비교하여 1/10정도로낮을뿐만아니라, 혈전증환자에서도그빈도가낮은것으로알려져있어인종적차이가있는것으로보고되었다 (Ridker 등, 1997). 국내문헌에서정상대조군과선천성혈전증, 정맥및동맥혈전증이의심되는환자에서 factor V Leiden 돌연변이가보고된예가없었다. 국내에서호르몬요법시발생한정맥혈전증이 1예가보고되었는데, 이예에서도 factor V Leiden 돌연변이는없었다 ( 서등, 2000). 다 ) 잠정적결론 정맥혈전증환자에서호르몬요법은권장되지않는다. 폐경여성에서호르몬요법시정맥혈전증의위험도가증가하지만, 50 59세여성에서 ET를사용한경우유의한증가가없다. 에스트로겐용량에따라위험도가더증가하며, 투여경로나프로게스토겐의종류에따라위험도는달라질수있다. 또한체질량지수가 25 이상인여성에서정맥혈전증의위험도가증가한다. 정맥혈전증의위험도는호르몬요법을시작한초기에증가하여이후에는감소하는추세를보이며 factor V Leiden 돌연변이가있는경우위험도는증가한다. 우리나라에서는정맥혈전증의빈도가아주드물고 factor V Leiden - S25 -

24 호르몬요법에대한최신견해 돌연변이가보고된바없다. 그러므로호르몬요법으로인한정맥혈전증의위험도는상대적으로더낮을것으로추론된다. 라 ) 참고문헌 서지현, 유은희, 유민영등. 폐경후호르몬대체요법중발생한심부정맥혈전색전증및폐색전증 1 례. 대한폐경학회잡지 2000; 2: (Level Ⅲ) Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, for the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group: Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women; Impact of the route of estrogen administration and progestogens: The ESTHER Study. Circulation 2007: 115: (Level II-2) Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, for the Women's Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA; 292: (Level I) Curb JD, Prentice RL, Bray PF, Langer RD, Horn LV, Barnabei VM, et al. Venous thrombosis and conjugated equine estrogen in women without a uterus. Arch Intern Med 2006; 166: (Level I) Daly E, Cessey MP, Hawkins MH, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996;348: (Level II-3) Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcome during 6.8 years of hormone replacement therapy: heart and estrogen-progestin replacement study follow-up (HERSII). JAMA 2002; 288: (Level II-2) Fowkes FJ, Price JF, Fowkes FG. Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in the general population: systematic review. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 25: 1-5. (Level II-3) Miller J, Chan KS, Nelson HD. Postmrnopausal estrogen replacement and risk for venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 2002; 136: (Level II-2) Ridker PM, Miletich JP, Heenekens CH, et al. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men and women. Implications for venous thromboembolism screening. JAMA 1997; 277: (Level II-3) Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: (Level Ⅲ) Vicker MR, MacLennan AH, Lawton B, Ford D, Martin J, Meredith SK, et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause(wisdom): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335; (Level I) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: (Level I) - S26 -

25 9. 담낭질환 가 ) 외국문헌고찰담낭질환에서여성호르몬의역할은잘밝혀져있다. 임신, 경구피임제, 폐경여성에서의호르몬요법, 전립선암환자에서의에스트로겐치료들은콜레스테롤담석의위험을높인다. 54,845명의폐경여성을대상으로한 NHS (Nurses health study) 에서는최근에호르몬요법을하는경우담낭절제술의상대위험도를 1.8 (95% CI, ) 로보고하였다 (Grodstein 등, 1994). HERS I (TheHeart and Estrogen/progestin Replacement Study) 의결과에의하면 EPT 를받은경우상대위험도가 1.38 (95% CI, ) 이며 (p=0.05) 절대적위험도의차이는호르몬치료를받는여성 185명당 1명더많은담낭수술의위험이있다. 담도수술의위험도는 statin을연구시작시기에사용하고있었거나연구기간중사용한경우연관관계가약해졌다고보고하였다. 연구개시전담석이있으나담낭수술을받지않은여성에서호르몬요법을한경우상대위험도 1.48 (95% CI, ) 로나타나호르몬요법시행전에담낭질환의과거력이없는경우호르몬요법에의한상대위험도 1.38에비해높지않았다고보고하였다 (Simon 등, 2001). 담낭염발생에관한호르몬치료의역할을알아본 meta-analysis (HERS 와 WHI 연구를포함함 ) 에서는 5년미만의사용자에서는상대위험도 1.8 ( , 95% CI) 로증가하였고, 5년이상사용한여성에서는2.5 ( , 95% CI) 로증가한다는보고가있다 (Nelson 등, 2002). 담낭암에대한위험도는 Gallus 등이 2002년에보고한바에따르면 45세이상폐경여성에서호르몬치료를한경우위험도는 3.2 ( , 95% CI) 로, 오랜기간호르몬치료를할수록그위험도는높아진다는역학적사실을확인하였다 (Gallus 등, 2002). 나 ) 한국의역학 폐경여성에서의담낭염유병률에대한연구는현재까지없는상태이다. 담석의빈도는구미의경우전인구의 20% 이상이이환되며한국의경우전인구의 2 4% 에서이환되는것으로보고되고있다. 우리나라의담석은위치, 화학적성분, 담도내기생충, 담도계감염등이서구와달라서서구에비해기생충감염과고탄수화물식이로인하여색소성담석과간외담관담석, 간내담관담석이많다. 그러나최근고지방식을함으로써콜레스테롤담석과담낭담석이증가하여 1960년대에 50 60% 의담낭담석의빈도가 1990년이후 85% 이상으로증가하는추세라고보고되었다. 담석은남성에비해여성에서많은데미국의경우여성은 20% 정도이환되어있고한국에서는여성이 배정도 - S27 -

26 호르몬요법에대한최신견해 많이발생한다고보고되고있어여성에서더높은발생을보인다. 남녀모두 40 50세이상에서그빈도가증가되어 60대에 peak를보인다 ( 강진경등, 1999). 다 ) 잠정적결론 경구호르몬요법은담낭질환의위험을증가시키며사용기간이길수록, 에스트로겐용량이높을수록담낭질환의위험이증가한다. 따라서경구로에스트로겐과프로게스토겐을복용하는경우담낭질환의발생여부에대한세심한주의가필요하며담낭질환이있는여성에서는비경구적호르몬요법을사용하는것이좋다. 라 ) 참고문헌 강진경, 민병철. 담석증. 제 1 판. 서울 : 군자출판사, (Level III) Cirillo DJ, Wallace RB, Rodabough RJ, Greenland P, LaCroix AZ, Limacher MC, et al. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease. JAMA 2005; 293: (Level I) Dhiman RK, Sarkar PK, Sharma A, Vasishta K, Kohli KK, Gupta S, et al. Alterations in gallbladder emptying and bile retention in the absence of changes in bile lithogenicity in postmenopausal women on hormone replacement therapy. Dig Dis Sci 2004; 49: (Level II-3) Gallus S, Negri E, Chatenoud L, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C. Post-menopausal hormonal therapy and gallbladder cancer risk. Int J Cancer 2002; 99: (Level II-3) Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol 1994; 83: (Level II-1) Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002; 288: (Level III) - S28 -

27 10. 유방암 가 ) 외국문헌고찰 폐경후호르몬치료와유방암과의연관성은예전부터많은논란이있어왔으며연구결과도연구대상, 방법, 연구지역등에따라다양한결과를보여주고있다. ET를사용한관찰연구 45개와 EPT를사용한관찰연구 20개를분석한결과를보면모두일관성있게유방암과의연관성을보여주고있지못하였다 ( 그림 1). 그러나최근호르몬요법과유방암발생에관한 RCT의메타분석을보면 ET를사용한 4개의 RCT를이용한메타분석에서는상대위험도가 0.79 (95% 신뢰구간 : ) 로유방암이오히려감소하는경향을보이고있고 EPT를사용한 5개의 RCT를이용한메타분석에서는상대위험도가 1.24로의미있게증가하는경향을보이고있다 ( 그림 2). 이렇게현재까지의근거중심 (evidence-based) 에의거한결론은 ET는유방암이오히려감소하는경향을보이고있는반면에 EPT는유방암의위험도가다소증가하는경향을보이고있다. WHI 연구에서는 5.2년동안관찰한연구결과복합호르몬제제를복용한군에서침윤성유방암발생위험도가약 1.24배정도 ( 절대위험도 : 연간 1만명당 8명증가 ) 증가하였으나에스트로겐단독제제에서는 6.8년간관찰한결과감소하는경향이있다고보고하였다. 최근 WHI 연구의연장관찰연구에의하면호르몬요법을처음시작한 EPT군에서 7년까지유방암위험이증가하지않았고 ( 그림 3), 호르몬요법을처음시작한 ET군에서는유방암위험도가유의하게감소하였다 ( 그림 4)(Stefanick 등, 2006). 또한 NHS에의하면 ET군에서 15년까지유방암위험도의유의한증가는없었다 (Chen 등, 2006). 저용량의에스트로겐-프로게스토겐병합요법이유방암의위험을증가시키는지에대해서는아직확실한연구결과가없다. 프로게스토겐을장기간사용한경우에는유방암의발생빈도를증가시킬가능성이있는것으로보고된바있지만프랑스에서발표된 E3N-EPIC 코호트연구에의하면천연프로게스테론을사용할경우유방암의발생위험이오히려예방된다는보고도있어서프로게스토겐제제에따라유방암의발생위험도가달라질수있다 (Fournier 등, 2004). - S29 -

28 호르몬요법에대한최신견해 그림 1. 폐경후호르몬치료자에서유방암의연관성 (A) 에스트로겐단독요법을사용한관찰연구 45 개 (B) 에스트로겐과프로게스테론복합요법을사용한관찰연구 20 개 - S30 -

29 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 그림 2. 호르몬요법과유방암발생에관한무작위대조시험 (randomized controlled trial: RCT) 의메타분석 No Prior Hormone Use Any Prior Hormone Use 그림 3. 호르몬사용과거력유무에따른 EPT 군에서의유방암위험도 - S31 -

30 호르몬요법에대한최신견해 그림 4. 호르몬사용과거력유무에따른 ET 군에서의유방암위험도 나 ) 한국의역학 미국여성의유방암발생양상은 15세부터발생이시작되어 35 39세부터발생이증가하기시작하여 75 79세에가장높은발생률을보이고그이후서서히감소하는데, 우리나라의경우에는 20세이전에는극히드물고 20세이후부터증가하기시작하여 40대이후부터급격히증가하는양상을보이면서 45 49세에가장높은발생률을보이다가이후서서히감소하는경향을보이고있다 ( 그림 5). 발생률에서도미국백인여성의경우 10만명당 141명이며유방암으로인한사망률이 10만명당 25.9명인데반해서우리나라에서는발생률이 30.4명이고사망률은 5.6명으로미국에비해월등히낮은발생율과사망률을보이고있어역학적인면에있어서상당히다른양상을보이고있다. 가족성유방암의경우도미국은 14 15% 를차지하나우리나라의경우는 2% 정도로유전자의구조적인차이도있다. 그림 5. 한국여성에서연령별유방암발생률 - S32 -

31 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 다 ) 잠정적결론 ET는유방암이감소되는경향을보이는데, 처음 ET를사용하는경우에는유방암의발생위험이유의하게감소한다. EPT는처음사용하는경우 7년까지유방암위험도는증가하지않는다. 프로게스테론의유형에따라서유방암의위험이달라질수있다. 국내의유방암발생빈도및발생양상이미국의통계와는차이가많아, 미국의연구결과를국내에그대로적용하기에는무리가있다. 라 ) 참고문헌 보건복지부. 한국중앙암등록사업연례보고서 2002 Agnes Fournier, Franco Berrino, Elio Riboli, Valerie Avenel, Francoise Clavel-Chapelon. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J cancer 2004; 114: (Level II-2) Beral V. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2002; 362: (Level II-2) Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 10 8,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997; 350: (Level II-2) Bush TL, Whiteman M, Flaws JA. Hormone replacement therapy and breast cancer: a qualitative review. Obstet Gynecol 2001; 98: (Level II-3) Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, Rosner B, Holmes MD, Willett WC, Colditz GA. Unopposed Estrogen Therapy and the Risk of Invasive Breast Cancer. Arch Intern Med 2006; 166: (Level II-2) Herrington DM, Fong J, Sempos CT, Black DM, Schrott HG, Rautaharju P, et al. Comparison of the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) cohort with women with coronary disease from the National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III). American Heart Journal 1998; 136: (Level I) Holmberg L, Anderson H; HABITS steering and data monitoring committees. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 2004; 363: (Level I) Stahlberg C, Pedersen AT, Andersen ZJ, Keiding N, Hundrup YA. Breast cancer with different prognostic characteristics developing in Danish women using hormone replacement therapy. Br J Cancer 2004; 91: (Level II-2) Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, Hendrix SL, Rodabough RJ, Paskett ED, Lane DS, Hubbell FA, Assaf AR, Sarto GE, Schenken RS, Yasmeen S, Lessin L, Chlebowski RT. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: (Level I) Terry MB, Zhang FF, Kabat G, Britton JA, Teitelbaum SL, Neugut AI, et al. Lifetime Alcohol Intake and Breast Cancer Risk. Annals of Epidemiology 2006; 16: (Level II-2) The Women's Health Initiative steering committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. ACC Currect Journal 2004; 13: 19. (Level II-3) Trinh XB, Peeters F, Tjalma WA. The thoughts of breast cancer survivors regarding the need for starting hormone replacement therapy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 124: (Level II-2) - S33 -

32 11. 여성생식기암 가 ) 외국문헌고찰 1) 난소암 폐경후여성을대상으로한여러역학연구들의메타분석에서는호르몬치료가난소암의위험을높이지않거나 ( 상대위험도 : 1.1, 95% 신뢰구간 : ), 약간의위험을높일뿐인것으로나타났으며 ( 상대위험도 : 1.15, 95% 신뢰구간 : ), 최근의 WHI 연구결과도폐경기호르몬치료가난소암의위험을높이지는않는것으로나타났다 ( 표 1). 생체외연구 (in vitro study) 에서에스트로겐의난소종양세포의성장에대한효과도연구마다결과가다르며, 자연주기때난소내에스트로겐의농도는혈중농도의 100배이상으로측정되는것을감안하면에스트로겐자체가난소상피세포의발암기전에작용한다고생각하기는어려우며현재로서는폐경기여성에서의호르몬치료가난소암의위험성을증가시킨다는뚜렷한증거를찾을수없고난소암의위험성을문제로호르몬치료가금기되지는않는다. 표 1. 호르몬치료와난소암과의관련성에대한연구 연구방법증례군수 / 대조군수 호르몬치료유형 - S34 - 에스트로겐지속이용위험도 에스트로겐 5 10 년사용위험도 에스트로겐 10 년이상사용위험도 Whittemore 통합분석등 1232/5115 ET 0.9 ( ) 1.0 ( ) 0.9 ( ) EPT 1.1 ( ) 0.9 ( ) 1.4 ( ) Garg 등 메타분석 1.2 ( ) 1.0 ( ) 1.3 ( ) Negri 등 통합분석 1470/ ( ) Fernandez 등통합분석 1614/ ( ) Riman 등 환자-대조군 655/3899 ET 1.4 ( ) 1.8 ( ) 2.1 ( ) EPT sq 1.5 ( ) 1.1 ( ) 2.1 ( ) EPT cont 1.0 ( ) 0.9 ( ) 1.8 ( ) Persson 등 코호트 22, ( ) Rodriguez 등코호트 211, ( ) 2.2 ( ) Lacey 등 코호트 44,241 ET 1.6 ( ) 1.6 ( ) 1.8 ( ) EPT 1.1 ( ) Folsom 등 코호트 31, ( ) 2.5 ( )

33 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 2) 자궁내막암 현재까지보고된관찰연구나증례-대조군연구를종합한메타분석에서 (Nelson 등, 2002) ET는비사용군에비해자궁내막암의발병율을유의하게증가시키고 (RR: 2.3, 95% CI, ) 이러한위험은 ET의용량이증가할수록사용기간이길어짐에따라증가하고투여중단후에도 5년이상증가된상태를보였다. 그러나자궁내막암의사망률은비사용군과비교하여통계적으로유의한차이를보이지않았다 (RR: 2.7, 95% CI, ). EPT의경우주기적 (cyclic) 이든, 지속적 (continuous) 이든자궁내막암의위험을높이지않으며주기적병합요법의경우프로게스토겐을매주기당 12 14일이상투여할경우자궁내막암의위험을막을수있다. HERS 나 WHI연구에서도자궁이있는여성에서프로게스토겐을병합하여사용할경우자궁내막암의위험이증가하지않았다. 저용량 ET (0.3 mg conjugated equine estrogen) 의경우 8년이상장기간사용시자궁내막암의위험이증가하며 (Weiderpass 등, 1999) 초저용량 ET인경피패취 14μg/ 일사용시 2년까지자궁내막증식을일으키지않았다 (Johnson 등, 2005). Tibolone의경우 THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoint Study) 연구에의하면티볼론이자궁내막증식증이나자궁내막암의위험을증가시키지않았다 (Archer 등, 2007). 티볼론의자궁내막에대한영향은무작위연구결과로는지속적에스트로겐-프로게스토겐병합요법과유사하다평가하였다. 자궁내막암 I, II기환자에서호르몬요법은암의경과에대한영향이없는것으로나타났다 (Barakat 등, 2006; Ayhan 등, 2006). International Menopause Society (IMS, Feb. 2007) 와 NAMS (2007) 의경우도자궁이있는여성에서 EPT는자궁내막암의위험을높이지않으며지속적 EPT는치료받지않는경우에비해자궁내막암의위험을더낮춘다하였다. 3) 자궁경부암 호르몬요법이자궁경부암의발병에영향을미친다는증거는없다. 그리고자궁경부암으로진단받은환자에서도호르몬요법이생존율이나재발률에영향을주지않는것으로되어있다 (Ploch, 1997). 나 ) 한국의역학 한국에서호르몬요법과자궁내막암, 난소암, 자궁경부암과의관계를연구한보고는없다. 한국에서의난소암발생환자수는 1991년에 461건, 1999년에 1055건이었으며 2000년에는 1480 건, 2002년에는 1496건으로점차증가하는추세다. 자궁경부암은 2000년 3803건, 2002년 3979건이었 - S35 -

34 호르몬요법에대한최신견해 으며, 자궁체부암은 2000년 640건, 2002년 825건이었다. 자궁체부암의경우점차식생활과문화양식의서구화로그증가양상이뚜렷한양상이며 50세 54 세에가장호발한다 ( 그림 2). 그림 2. 한국여성에서연령별자궁내막암발생빈도 ( 년 ) 다 ) 잠정적결론 현재로서는폐경기여성에서의호르몬치료가난소암의위험성을증가시킨다는뚜렷한증거를찾을수없으며, 난소암의위험성을문제로호르몬치료가금기되지는않는다. 자궁이있는여성에서에스트로겐단독요법은자궁내막암의위험을증가시킬수있으므로프로게스토겐을적어도 일이상병합하여사용해야한다. 호르몬치료는자궁경부암의발병과관련없으며이전자궁경부암을진단받은환자에서도암의경과에영향을주지않는다. 라 ) 참고문헌 보건복지부. 한국중앙암등록사업연례보고서 2002 Archer DF, Hendrix S, Ferenczy A, Felix J, Chris Gallgher J, Rymer J, et al. Tibolone Hisotology of the Endometrium and Breast Endpoints Study; design of the trial and endometrial histology at baseline in postmenopausal women. Fertil Steril 2007; 88: (Level I) - S36 -

35 제 1 장. 호르몬요법의역할에대한견해 Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290: (Level I) Auranen A, Hietanen S, Salmi T, Grenman S. Hormonal treatment and epithelial ovarian cancer risk. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: (Level III) Ayhan A, Taskiran C, Simsek S, Sever A. Does immediate hormone therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors? Int J Gynecol Cancer 2006; 16: (Level III) Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM, Bell J, Mannel RS; Gynecologic Oncology Group Study. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24: (Level I) Bernstein L. The risk of breast, endometrial and ovarian cancer in users of hormonal preparations. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: (Level III) Biglia N, Gadducci A, Ponzone R, Roagna R, Sismondi P. Hormone replacement therapy in cancer survivors. Maturitas 2004; 48: (Level III) Board of the International Menopause Society, Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH, Schneider HP, Gambacciani M, Panay N. IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10: (Level III) Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE, et al. Ovarian cancer risk after use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol 2004; 103: (Level II-2) Eeles RA, Tan S, Wiltshaw E, Fryatt I, A'Hern RP, shepherd JH. Hormone replacement therapy and survival after surgery for ovarian cancer. BMJ 1991; 302: (Level II-2) Garg PP, Kerlikowscke K, Subac L, Grady D. Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obst Gynecol 1998; 92: (Level III) Guidozzi F, Daponte A. Estrogen replacement therapy for ovarian carcinoma survivors: A randomized controlled trial. Cancer 1999; 86: (Level I) Lacey JV Jr, Brinton LA, Lubin JH, Sherman ME, Schatzkin A, Schairer C. Endometrial carcinoma risks among menopausal estrogen plus progestin and unopposed estrogen users in a cohort of postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: (Level II-2) Lacey JV, Mink PJ, Lubin JH, Sherman ME, Troisi R, Hartge P. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA 2002; 288: (Level II-2) La Vecchia C. oral contraceptives and ovarian cancer: an update, Eur J Can Prev 2006; 15: (Level III) Loizzi V, Cormio G, Vicino M, Fattizzi N, Bettocchi S, Selvaggi L. Hormone replacement therapy on ovarian and uterine cancer risk and cancer survivors: how shall we do no harm? Int J Gynecol Cancer 2005; 15: (Level III) Mahdavi A, Pejovic T, Nezhat F. Induction of ovulation and ovarian cancer: a critical review of the literature. Fertil Steril 2006; 85: (Level III) Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P. Postmenopausal hormone replacement therapy. JAMA 2002; 288: (Level III) Ploch E. Hormonal replacment therapy in patients after cervical cancer treatment. Gynecol Oncol 1987; 26: (Level II-2) Purdie DM, Bain CJ, Siskind V, Russell P, Hacker NF, Ward BG, et al. Hormone replacement therapy and risk of epithelial ovarian cancer. Br J Cancer 1999; 81: (Level III) - S37 -