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1 대한배뇨장애및요실금학회지 : 제 5 권, 제 2 호 2001 년 12 월 J. Korean Continence Society, Vol. 5, No. 2, p1~13, Dec., 2001 종설 Menopause and Urogenital Problems 울산의대서울중앙병원산부인과 Byung-Moon Kang From the Department of Obstetrics & Gynecology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea 폐경이되면정도의차이는있으나 vasomotor symptoms, psychologic problems, osteoporosis, cardiovascular disease, urogenital symptoms( 비뇨생식기증상 ) 등이발생한다. 이중에서 osteoporosis 와 cardiovascular disease 는생명에영향을미치므로연구도많이되었고환자자신이나의사들이깊은관심을보여왔다. 1) 그리고 hot flashes ( 열성홍조 ), perspiration( 발한 ), insomnia( 불면증 ) 등의 vasomotor symptom 은폐경이되면가장먼저나타나불편함을주나시간이경과하면특별한처치가없이도사라지므로큰문제가되지않아왔다. 그러나비뇨생식기증상은거의모든여성에서폐경 2-3년후발현되어나이가들면서증상이더욱악화된다. 더욱이문제가되는것은비뇨생식기증상을대부분의의사들이대수롭지않게생각하여방치하고있으며환자자신들도노령화에따른자연적인현상으로받아들여고통을감수하며생활을하고있다는것이다. Sex hormone( 성호르몬 ) 이 urinary tract( 비뇨기계 ) 에영향을미치는것은 1) 생리주기중에 urinary cytology( 비뇨기상피세포 ) 의변화가 vaginal cytology( 질상피세포 ) 의변화와거의같다. 2) urinary symptom( 비뇨기증상 ) 이생리 교신저자 : 울산의대서울중앙병원산부인과 서울시송파구풍납동 Tel: bmkang@amc.seoul.kr 주기에따라변하는것이 urethral pressure profilometry에의하여객관적으로측정된다. 3) detrusor instability의빈도가분만후 (postpartum) 보다는임신중에많다등의임상적관찰에서충분히증명되고있다. 또한비뇨기계성호르몬수용체의분포를조사한연구에서도수용체의농도가 urethra( 요도 )> trigone > remainder of bladder( 방광의나머지부분 ), deeper muscle and fascia( 골반의근육과근막 ) 의순서로나타나고있어비뇨기계가성호르몬의 target organ이고 lower genital tract와공통의발달과정 (common development pathway) 을지니고있음을보여주고있다. Prevalence of urogenital atrophy after menopause 폐경후비뇨생식기위축의 prevalence( 유병율 ) 는보고자에따라달라, van Geelen 등은 27-36%, 1 Davila 등은최소한 50% 라고보고하였으나, 2 Nachtigall 등은정도의차이는있으나 100% 의여성에서비뇨생식기위축의증상이나타난다고하였다 Prevalence of urinary symptoms 폐경과연관이있을것으로여겨지는비뇨기 1

2 2 증상으로는 dysuria, frequency, urgency, incontinence, recurrent urinary tract infection (RUTI) 등이있다. Sweden의임상결과를보면 Iosif 등은 61세의여성 902명을대상으로한연구에서 urinary incontinence 29.2%, stress incontinence 40.1%, mixed incontinence 32.7%, urge incontinence 27.2%, lower urinary tract infection(uti) 13%, RUTI 5.4% 의유병율을 4 Stenberg 등은 61세의여성 1,280명에서 urinary incontinence 73%, nocturia 13%, frequency 8%, RUTI 4% 의유병율을보고하였다. 5 60세이상의여성 1,150명을대상으로한미국의한보고는 urinary incontinence 가 38%, irritative bladder symptoms 17%, frequency 12%, nocturia 7% 라고하였으며, 세의여성 3000명에대한서유럽의한연구는 urinary incontinence 7.4%, urinary frequency 12.7%, dysuria 8.3%, RUTI 7.4% 의유병율을보고하였다 Change in prevalence of urinary symptoms after menopause 1) urinary incontinence 일반여성에서 urinary incontinence 의유병율은 14-24% 이나폐경전후의여성에서는 45-47% 이어서폐경직후약 30% 의증가를보이는것으로보인다. 8 그러나 urinary incontinence 의유병율은폐경후연령의증가에따라지속적인증가세를보이지않는데이는연령의증가에의한활동성의감소와이에따른 stress 인자의감소에기인한것으로여겨진다. 2) urinary irritative symptoms Frequency( 일일 8회이상 ), nocturia ( 하룻밤에 2 회이상 ), urgency, dysuria, bacteriuria, UTI 등의유병율이보고자에따라정도의차이는있으나증가한다. 일례로 bacteriuria는젊은여성에서 6-10%, 65세여성에서 20%, 80세여성에서 25-50% 의수치를보인다. 그러나 urgency의증가는확실하지않다. 폐경후에는폐경전여성과는달리상기의비뇨기계감염증상이있어도소변배양검사시음성반응을보이는경우가흔하며, 상기증상 (nocturia 등 ) 이나타나는기전의하나로 estrogen의결핍에의한방광의 sensory threshold 의저하가거론되고있다. 4,8 Female urethral syndrome은 bacteriuria 없이 frequency, urgency, dysuria 의증상이자주재발되는양상으로 sexual activity가발병에관련이있는것으로여겨지고있다. 폐경여성의 2% 에서나타나나폐경에의한유병율의증가는보이지않으며흥미롭게도 ERT가치료효과는있다. 3) voiding difficulty 유병율은연구자에따라 10-15% 혹은 33% 라고보고되고있다. 원인으로는 outlet obstruction, inadequate detrusor contraction, detrusor/sphincter dyssynergia 등이거론되고있으며증상으로는 poor stream, straining to void, incomplete emptying, post-micturition dribble 등이있다. Voiding difficulty의유병율은폐경에의해영향을받지는않는것으로보이나 ERT가 detrusor contractility를증가시켜증상이호전된다는연구결과도있다 Prevalence of genital symptoms 폐경이되면 vulva는콜라젠, 지방, 수분등이손실되어얇아지고굴곡이작아지며, 분비물이감소하고, clitoris의표피 (prepuce) 가위축되어 glans가자극 (irritation) 을받게된다. 질도짧아지고, 좁아지며, 분비물이적어지고, 질벽은얇아지고탄력성이감소한다. 또한질상피세포의 superficial / intermediate / parabasal cell의비율도 superficial cell이감소하는쪽으로바뀐다. 폐경후나타나는첫번째생식기증상은질건조증 (vaginal dryness) 이며동반되는증상으로

3 Menopause and Urogenital Problems 3 는 vaginal soreness, itching, burning, pressure, malodorous discharge, vulvovaginal pruritus, dyspareunia, postcoital bleeding, decline of libido, uterine prolapse 등이있다. 그외에 reduction of pubic fat, atrophic labia minora 등이관찰된다. Sweden의임상결과를보면 Iosif 등은 61세의여성 902명을대상으로한연구에서 vaginal dryness와 dyspareunia 38.8%, loss of sexual interest 32.7%, vaginal discharge or pain 15% 의유병율을 4 Stenberg 등은 61세의여성 1280명에서 vaginal dryness 43%, vaginal burning 10%, dyspareunia 41% 의유병율을보고하였다 세의여성 3000명에대한서유럽의한연구는 vaginal itching and burning 10.5%, dyspareunia 6.7% 라고하였고, 7 다른연구에서는 50-75세의여성 1,761명에서 vaginal dryness와 soreness, 그리고 dyspareunia가 27% 라고하였다. 1 또한 Versi 등은 285명의폐경여성에대한연구에서 anterior wall prolapse 51%, posterior wall prolapse 27%, Table 1. Characteristics of a healthy vaginal ecosystem 의대사물, 그리고 estrogen 등으로구성되는복잡한환경 (biosphere) 을이루면서균형과건강상태를유지한다 (Table 1). 미생물들은서로 commensal, synergistic, 혹은 antagonistic한관계를이루면서공존한다. 이러한 ecosystem 의 dynamic equilibrium은내인적혹은외인적인인자에의해서계속도전을받게된다. 질염은외부로부터병원체의침입이나질속에정상적으로존재하던미생물이병원체로증식됨으로써 vaginal ecosystem 이바뀌어초래된다. 임상적으로이러한변화를야기하는인자로는 antibiotics, hormones ( 폐경 ), contraceptive preparations, douches, vaginal medication, sexual intercourse, STDs, stress 등이거론되고있다. 항생제는곰팡이나타병원체의과성장을유발하고공생유기체 (endogenous commensal organisms) 는억제할수있다. 즉, 비특이성질염등의타부인과질환의치료제가역설적으로질염의원인이되는수도있다. Douching 은질의 ph를변화시키고 endogenous bacteria 의성장을선택적으로억제하는것으로보이며성교도질의 ph를변화시키며병원체의유입을가능케한다. Tampon 의 Discharge 회백색, homogenous, 질을건조하지않게할정도 질벽에점착 (adherence) 되지않음 Odor none ph Microscopic characteristics 상피세포 : 핵, 핵막, 세포질, 세포막이뚜렷이보임 bacteria : 주로 bacilli, 군집을이루지않고흩어져있음백혈구 : 40 배확대소견상 1-2 개이하 apical prolapse 20%, dyspareunia 40% 의유병율을보고하였다. 9 Vaginal ecosystem 질은 endogenous microflora, microflora 와 host

4 4 장기간사용은 endogenous healthy microflora 를교란시키는염증을유발한다. Stress 는 vaginal desquamation 과그에따른질분비물의양을증가시키나이것이병적인상황에해당되는것으로보이지는않는다. 정상질분비물의양은질과 vestibule을건조하지않게할정도의최소량이지만, 때때로호르몬이나 ph의변화에영향을받아 pad를착용해야할정도로많은양이나오기도한다. Lactobacilli( 유산균 ) 는 healthy vaginal ecosystem 의주 bacteria 로서유산과 hydrogen peroxide를생성하여 ecosystem 의안정에필수적인 ph( ) 를유지하는데기여한다. 즉, estrogen의영향을받은질상피세포는 glycogen 이풍부한데, 질표피세포는 glycogen 을단당 (monosaccharide) 으로분해하고이단당은 lactobacilli에의하여유산 (lactic acid) 으로변환된다. Lactobacilli 는또한유산과 hydrogen peroxide를통하여질속의 G(-) 와 G(+) anaerobes의성장을억제한다. Hydrogen peroxide 가 anaerobic bacteria 에유독한이유는 anaerobes에는 catalase가없기때문이다. 정상질에는 5-15종의 bacteria 가존재하는데, 병적인원인에의한 ph의증가는 lactobacilli의성장은억제하는반면타 bacteria 는증식시키고또한질상피세포에대한 bacteria 와그에의한분비물의점착 (adherence) 을용이하게한다. 정상질분비물은질벽에점착되지않으며, 배란기때자궁경부점액량의증가나 stress 등에의해양이많더라도자극적인증상이없다. Vaginal ecology in menopausal women Smetnik 등은 49-69세사이의 100명의폐경여성을대상으로 vaginal ecology를조사한결과 normal, subnomal, 질위축 (vaginal atrophy) 의 3 가지유형이있음을밝혀내었다 (Table 2). 10 Vaginal ecology의 normal 에서 atrophy로의이행은 pathogen의증식과보존을도움으로서수시로비뇨기계를감염시킬수있는근원지를만들어주는것이되는데 Smetnik 등은폐경기간이길어지면질위축의비율이높아진다고보고하였다 (Table 3). 10 Table 2. Variants of vaginal microecology in postmenopausal women normal subnormal vaginal atrophy Lactobacilli(unit/mL) nearly absent Cytology superficial intermediate parabasal ph Table 3. Frequency depending on the duration of menopause Duration of menopause 1-5 years (n=37) 6-10 years (n=36) years (n=27) Normal(%) Subnormal(%) Vaginal atrophy(%) 11(29.7) 23(62.2) 3(8.1) 5(13.9) 13(36.1) 18(50.0) 0(0) 7(25.9) 20(74.1)

5 Menopause and Urogenital Problems 5 Effect of menopause on lower urinary system anatomy and histology 요도와 bladder trigone 의점막은가임기동안 non-keratinized squamous epithelium으로구성되어있는것으로여겨지며특히, distal urethra 는생리주기동안호르몬의영향으로 vaginal smear와유사한변화를보인다. 따라서가임기기간에는호르몬의영향으로요도점막의 softness와 multiple folds가지속되어 urinary continence를유지하는데도움이되나폐경이되면위의기능이사라진다. 요도의 proximal vascular plexus도폐경이되면넓어지고 tortuosity를상실하며 pulsation amplitude 가감소하여 urinary continence의기능에나쁜영향을준다. Urinary connective tissue 는첫째로 periurethral collagen concentration과 crosslinking 이폐경후증가하여 tissue elasticity를감소시키고둘째로 collagen subtype ratio와 biochemistry 의변화가 structural weakness 를초래하여 2차적으로 urinary incontinence 나 genital prolapse를야기시킬수있다는주장도있다. 그러나이분야에대한연구는매우복잡하여아직도결론이나지않은실정이다. 방광의 detrusor(smooth muscle) 는 estrogen 에예민하게반응하고또한 gap junction을구성하고있는단백질 (connexins) 의발현이성호르몬에의해조절되므로폐경후영향을받을것으로추정되고있다. 골반저근육 (striated muscle) 은연령증가에따라두께가감소하고이러한근육의위축은 pelvic floor exercise로회복될수있지만 urinary incontinence 의치료에는도움이되지않는것으로보이며 estrogen 수용체가없기때문에폐경에의해영향을받을것으로보이지않는다. 폐경후질의위축은 urethral meatus 가질벽을 따라퇴축하게 (recede) 만들어 urethral meatus axis를변화시키므로 urethral opening 이 introitus 에가까워지는현상을초래한다. 따라서성교혹은진찰시 speculum의삽입등이 urethra에자극을주어 UTI나다른비뇨기계증상을야기할수있다. Hormone Replacement Therapy 가. Conventional HRT 근래에여러종류의폐경기호르몬보충요법 (HRT) 이개발되어임상의들의입장에서보면다양한치료법이가능하게되어반가운일이나, 모든호르몬보충요법에관한충분한경험을쌓는다는것도쉬운일이아니게되었다. 최근 intrauterine system, gel, sublingual tablet, buccal tablet, intranasal spray, vaginal ring, pessary 등의새로운 drug delivery system( 약물전달체계 ) 이개발되거나다시연구되고있고, 기존의 oral tablet, patch, cream, implant 등의치료법은더욱발전되고있다 (Table 4). Table 4. Route of Drug delivery Oral Dermal skin patch (transdermal):3.5day patch, 7day patch : reservoir type : matrix type gel (percutaneous) Subdermal implants Vaginal : estradiol, estriol cream (pervaginal) tablet (pervaginal) ring or cylinder (transvaginal) Intrauterine system (IUS) Sublingual Nasal Buccal 1. Oral preparation

6 6 경구용 estrogen 제재는 premarin, ogen, micronized estradiol 등이, progestogen 제재는 duphaston, provera, norethisterone, levonorgestrel, micronized progesterone (utrogestan) 등이주로사용된다. 복용방법은주기적인 (cyclic sequential HRT) 방법과연속적인 (continuous combined HRT) 방법이있으며근래에와서는포장단위로시판되므로복용법을설명해줄필요없이선택만하면된다. 주기적인방법은매달월경이있고연속적인방법은간혹불규칙한질출혈이있다. 자궁적출술을시행한여성에게는 estrogen만사용한다. 2. Dermal delivery 1) Skin patch(transdermal) 현재가장많이연구가진행되고있고사용빈도도증가추세이다. 지용성제제들이 stratum corneum의각질화된세포들사이의 lipophyllic space로수동적으로확산되는원리를이용한다. 흡수되는양은 patch 크기와비례하며약물의흡수는 zero-order release에가깝다. 단점은 1) 값이비싸고기술적으로어려우며, 2) reservoir patch의경우 15-40%, matrix patch의경우약 10% 정도의과민성피부자극 (allergic skin irritation) 을유발하고, 3) patch가떨어질수있고, 4) HDL-cholesterol 을증가시키는효과가의문시되어심혈관계질환의예방효과가작을수도있다는점등이다. 그러므로주요적응증은 1) 약제의경구투여가어렵거나 2) 혈중 triglyceride(tg) 치가높은경우등이된다. (1) Reservoir patch Estradiol 이 alcohol based gel에함유되어있는데 alcohol을사용하는이유는 estradiol 이물에는거의녹지않으나 alcohol에는 100,000배가량잘녹기때문이다. Reservoir patch는겉부분이 impermeable plastic으로되어있어땀구멍을막기때문에세균이번식하여피부자극 (skin irritation) 이매우심해질수있다. 약물의분비는 rate-limiting membrane 에의하여조절되며, 4시간만에혈중 estradiol 농도가 70pg/mL(50μg patch) 과 100pg/mL(100μg patch) 이되고, 72시간까지혈중 estradiol 농도를 40pg/mL(50μg patch) 과 75pg/mL (100μg patch) 으로유지한다. (2) Matrix patch Estradiol 이 non-ethanol adhesive matrix에함유되어있는얇고투명한 patch로서약물의분비는 patch의 polymer 구조에의하여조절된다. 근래에 7일간사용하는 patch(7-day patch) 가많이사용되고있는데목욕을자주하는내국인의경우적합한지여부는좀더지켜봐야할것으로사료된다. 7-day patch는경구제제에비하여혈중 estradiol 농도를일정하고 (constant) 낮은수준으로유지시켜준다. 이러한장점은 vaginal ring이나 non- biodegradable implant의경우에도보여진다. 일일분비량이 20μg인저용량의 7-day patch를사용한결과기존의 3.5-day 50μg patch 와차이가없는효과를나타내면서도유방동통등의부작용은오히려줄었는데그이유는 7-day patch의경우일정한혈중 estradiol 농도를유지할수있었기때문인것같다. Estrogen 이외에 progestin 을주기적으로혹은연속적으로사용하는 patch에대한임상연구들이보고되고있다. Johannisson 등은 norethisterone acetate(neta) 를연속적으로사용하면저용량 (170 vs 350μg) 으로도자궁내막을보호할수있다고하였으며, 11 Rozenberg 등도연속적인저용량의 NETA (continuous 50μg estradiol with 170μg NETA patch) 사용이 progestin 에의한부작용을줄이거나 compliance를높이는데도움이된다고하였다. 12 2) Gel(percutaneous)

7 Menopause and Urogenital Problems 7 (1) Estradiol gel Estradiol gel은프랑스에서이미 20-30년정도사용되어왔고, 덥고습기가많은지방에서 patch 보다효용성이높다. Alcohol based gel 1g당 1mg 의 estradiol 이함유되어있다. 사용방법은팔이나다리혹은복부에 1일 1회 g을도포하고수분간말린다 분후에는 gel이도포된피부를씻어도약효에큰차이가없는것으로보고되고있다. 피부자체가 partial temporary reservoir 역할을하므로, 1g 도포시 3-4시간후평균최고혈중농도가 400pmol/L가되고, 혈중농도는다음날까지 200pmol/L 가유지된다. 1g의 gel은 cm 2 의 ( 한개혹은두개의손바닥크기 ) 면적에도포하는것이적당하다. 동일용량의 gel을도포시 bioavailability나 C max (peak estradiol level) 는도포면적이넓을수록감소한다. 즉, 동일용량의 gel을도포시도포면적이작을수록 estradiol 의흡수가높다는것이다. 그이유는첫째, 피부가약물의 reservoir 역할을하므로농도차가클수록피부속혹은혈관속으로의 estradiol 의확산 (diffusion) 이증가된다. 넓은부위에도포된약물은확산이별로일어나지않고피부에계속저장된상태가유지되어전신혈액속으로는거의흡수되지않을수도있다. 둘째, 넓은부위에약물을도포했을경우는 alcohol이좀더빨리증발되어약물의침투를저해할수있다. 1g의 gel(1mg estradiol) 은 hot flush 나 bone density에대한효과가 2mg의 oral estradiol valerate 나 50μg의 estradiol patch와비슷하다. 유방동통은 oral estradiol valerate나 patch에비하여 1/2 정도에서보이며, skin irritation도 patch의 1/5 이하이다. Progestin의주기적인사용에의한소퇴성출혈양도 patch에비하여적은것으로보고되고있다. 13 따라서장기간사용시의순응도 (long-term treatment compliance) 가매우좋다. (2) Progesterone gel(crinone) Progesterone gel은 bioadhesive, biocompatible polymer를기제 ( 기본성분, base) 로사용하며 natural progesterone을함유하고있다. 사용방법은 Crinone 45 혹은 90mg을이틀에한번씩 6 회 ( 예 ; 월경제 17, 19, 21, 23, 25, 27일 ) 질속에삽입한다. Progesterone 의혈중농도는낮으나자궁조직에서는높은효과를보이므로 (first uterine or pelvic pass effect), 전신적인부작용은최소화하며원하는효과를얻을수있다. Crinone 90mg 은 1일 progesterone 근육주사 100mg 만큼효과적이며, vaginal utrogestan 100mg보다빠르게질을통하여흡수된다. 경구투여에의한 progesterone은 estrogen에의한 arterial pulsatility index의감소에부정적인영향을주는데 Crinone 은그러한부정적인효과가적다. 3. Subdermal implants 1) Biodegradable implant 17β-estradiol 25, 50, 75, 100 혹은 200mg이압착결정의상태로소구 (pellet) 에들어있으며지난 50년이상사용되어왔다. 하복부나상박에 1년에 1-2회이식한다. 가장흔히사용되는방법은 50mg을 6개월간격으로삽입하는것으로혈중농도를 400 pmol/l 정도로유지함으로써폐경증상을호전시키고골다공증을예방한다. Pellet은 2년이상 estradiol 을분비할수도있어정기적으로 pellet을삽입하면수년후에는혈중농도가 2-3배높아진다. 따라서치료를중단하더라도주기적인 progesterone의공급을최소한 2년간지속하여야한다. 이치료법은위에언급한바와같이 1) 약물의작용기간이일정치않고, 2) 삽입시소수술을필요로하고제거하기가어려우며, 3) 중독증상과유사한 tachyphylaxis 가발생하는등의단점이있다. 2) Non-biodegradable silastic type implant 과거에사용되었던 implant 의단점을보완하여새로개발된방법으로약물분비가일정하여거의 zero-order release에가깝다. 일일 estradiol 분비

8 8 량이 50μg으로서 150pmol/L 정도의낮은혈중치를유지한다. 삽입과제거가용이하고수명이 2년이기때문에앞으로유용하게사용될전망이다. 4. Vaginal delivery 질을통한약물흡수는약물의농도차, 분자량등여러가지인자에의하여결정된다. 질벽은 nonkeratinized stratified squamous epithelium 으로구성되어있고, 혈관이매우풍부하며이혈관들은 internal iliac vein으로연결되어있다. 질을통한 estradiol의흡수는질상피세포가위축되어있는치료초기에는높으나, 2주정도경과하여질상피세포가폐경전상태로성숙되면낮아진다. 경질투여가경구투여보다좋은점은주요약물이 target organ인질, 요도, 그리고자궁에간을통과하지않고직접도착함으로최소용량으로호르몬에의한전신적인부작용 ( 예, 유방통...) 없이치료효과를얻을수있다는것이다. 그러나전신적인치료효과 ( 예, 골다공증...) 를원할때는권할만하지않다. 1) Cream 현재 CEE(premarin), estradiol, estriol, estropipate, dienestrol, promestriene 등이함유된제재가사용중이다. 흔히사용되는 premarin cream은 1g당 premarin이 0.625mg 함유되어있으며, 1일사용권장량은 2-4g이다. Premarin cream 2g을매일 4주간사용하면혈중 estradiol 과 estrone치는폐경전상태로유지되나자궁내막을자극하게된다. 근래에는 estriol cream이많이사용되는데 cream 1g당 estriol 이 1mg 함유되어있다. 사용법은 estriol cream 0.5g을첫 2-3주간은매일, 그후로는 1주일에 2회투여한다. Estriol cream의장점은자궁내막자극이거의없다는것이다. 위와같은방법으로 1년간장기간치료한결과를보면질과비뇨기계증상은호전되면서자궁내막은위축 시키는것으로보고되고있다. 14 Cream 의단점은사용이번거롭고 (messy), 투여량을정밀하게맞추기가쉽지않으며, bolus absorption이된다는것이다. 2) Tablet 질정은 cream에비해투여량을비교적정확히할수있다는장점이있다. 용량에따른효과는질상피세포에대해서는차이가없으나, 비뇨기계의세포변화는 25μg E 2 질정을사용할경우 10μg 보다우수하다. 여러가지용량의질정으로 1년간장기간치료한결과를보면 25μg의 E 2 질정을첫 2주간은매일, 그후로는일주일에 2회투여하는것이질과비뇨기계의증세를호전시키고자궁내막을위축시킴으로좋다. 3) Ring and cylinder Ring은약물분비율이 ring의표면적에, 약물의분비기간은함유된 estradiol 의양에비례하기때문에다양한용량의제품설계가가능하다. 현재사용중이거나개발중인것은저용량 (ultra- low dose) 과고용량 (higher dose) 의 2가지종류이며, 삽입후 3개월까지일정량의약물이지속적으로투여된다. Progesterone은필요한양을 ring으로투입하려면 ring이너무크고무거워지므로표면적을크게하기위하여 cylinder 구조를이용하기도한다. Ring(cylinder) 은 estradiol 과 progesterone 을각각또는동시에분비할수있으므로제재의구성에따라주기적혹은연속적인 HRT가가능하다. Ring은본인이직접삽입과제거를할수있어순응도가매우높아앞으로사용빈도가늘어날전망이며, 특히고령의여성에게적합한것으로사료된다. Progesteone ring은피임에사용하기도한다. 5. Intrauterine system(ius) 원래는장기간 (5-7년 ) 의피임을위해개발되었

9 Menopause and Urogenital Problems 9 으나 (Levonova/Mirena; Finland), 용량을줄임으로서 levonorgestrel(lng) 을자궁내로직접공급하는 HRT 제제로사용하게되었다. 전체모양은피임기구와같은 T자형을이루고있다. 수직부분은 LNG를함유하는 cylinder로둘러싸여있고, 그밖을덮고있는 polydimethylsiloxane membrane 에의하여 LNG의분비가일정하게유지된다. LNG 분비율은 cylinder의크기에의하여결정된다 (5 or 10mm). 6. Sublingual 17-β estradiol 이주성분인정제 (Estrofem; Novo Nordisk, Denmark) 로서, 투여후 1-2분내에녹아경구투여시보다빠르게흡수된다. T max 가 1 시간이내로서경구투여시의 6시간보다짧고, C max 도경구제보다 배높은반면혈중치가매우빨리떨어진다. 따라서 sublingual route의특징은폐경전여성에서의자연적인파동성호르몬의분비와같이혈중호르몬수치가신속하게높아지나기간이짧은양상을보인다. 그러므로이투여법은 HRT보다는산후우울증의치료나폐경여성에서심혈관계의응급상황이발생할때사용된다. 산후우울증발생시처음 1주간은 1mg을일일 4회투약하고다음주는일일 3회투여하면효과가좋은것으로보고되고있다. 15 Coronary heart disease 가있는폐경여성에서 effort-induced myocardial ischemia가발생할때도효과가있다. 폐경여성에서 non-atherosclerotic anginal pain이나두통을완화시키는기전은 vasospastic phenomena의예방에있는것으로추측되고있다. 증이나기름기에의한불쾌감을준다. 경구를통한 micronized progesterone의투여도간과장을통하여빠르게대사가되므로지속적인혈중치를제대로유지하지는못하며, 합성 progestin 의경우는 HDL-cholesterol 치를감소시킨다. Nasal route 는 progesterone의 bioavailability가 intravenous route의 80-85% 로서, 15-25% 에불과한경구투여보다매우높고, 근육주사보다 progesterone의흡수가빠르다. 사용방법은 1일 3회, 1회에 5.6mg 씩을양쪽비강으로분무함으로서 1일총투여량이 33.6mg이된다. 9일간비강내로분무할경우평균혈중 progesterone치를 6배증가시키고 (3.9ng/mL), 자궁내막을분비기로전환시킨다. 약물투여를중단할경우혈중 progesterone치는 24 시간내에원래값으로돌아간다. Nasal route는또한전신적인부작용이별로없고, 투여가간편하므로장기간의치료순응도가매우높다. 8. Buccal Sublingual route와비슷하나, 다른점은 sublingual보다약물의흡수율이낮으므로지속적인약물의전달이가능하다. 단점으로 30분간음료섭취, 양치질, 침을뱉는일등을할수없다. Estradiol, progesterone, testosterone 이모두가능하며, 현재 testosterone 의임상투여에이용중이다 Nasal Natural progesterone은질이나직장을통해서도흡수가잘되나지속적인혈중치를유지하는것이곤란하며, 특히질투여는, 외음부주위에소양

10 10 9. 요약호르몬보충요법은매우다양한방법이있으나피시술자가건강상별문제가없으면천연제제를이용한경구투여를우선시도하여보는것이적당하다. 치료중정기적으로계속면담을하면서필요하면치료방법은바꾸도록하며, 각치료법마다장점과단점이있으므로환자개개인의특성에맞추어알맞는치료법을혼용하는것이좋을것으로사료된다. 경구투여가불가능할경우비경구투여를선택하게되는데 reservoir patch보다는 matrix patch 가나으며, 여름에는 patch보다 skin gel이좋다. 고령의여성이전신적인 HRT보다는비뇨생식기계증상의치료만을원하는경우는질정, 질크림, 혹은 low-dose estrogen only vaginal ring이좋은선택이다. IUS는 progestin 의전신적인효과없이자궁내막의보호를필요로하는경우에적절하다. Sublingual, nasal, buccal route는특수한경우에사용이될전망이며현재계속연구가진행중이다. 현재도수십가지의새로운 HRT 방법이나제제가개발중이므로폐경여성을위한선택의폭은더욱넓어질것으로사료된다. 나. Alternatives to conventional HRT for lowering the risk of breast cancer 폐경기호르몬대체요법이갖는여러가지다양한이점에도불구하고폐경여성들이호르몬대체요법을주저하게되는가장큰이유중하나가호르몬대체요법으로인하여유방암이조장되지는않을까하는두려움이다. 최근까지오랜기간에걸친수많은연구에도불구하고이러한의문에대하여의사들조차확실한대답을줄수없는입장인데, 아마도현재진행중인대규모의무작위임상실험의결과가보고되기전까지이러한논란은계속될것으로보인다. 최근에는기존의 estrogen을대체하여골다공증 을예방하고심혈관계에긍정적인효과를가진다양한제재가개발되어사용중인데이들은유방암의발생빈도를오히려낮출수있다고보고되고있다. 따라서유방암에대한막연한공포나실제로유방암의고위험군에속하는여성들에게는이러한제재들의사용이바람직할수있을것으로사료되어간략하게살펴보고자한다. 1. Raloxifene Raloxifene은자궁내막을증식시키지않고골조직에서는골밀도를향상시켜주는 SERM(selective estrogen receptor modulator) 으로개발되어임상에서널리사용되고있다. Ettinger 등은 MORE Study(Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Study) 를통하여 raloxifene 사용으로골밀도의유의한증가와척추골절의유의한감소를보고하면서유방암빈도에있어서도유의한감소 ( 약 3/4) 가있었음을확인하였다. 17 특히 raloxifene 의경우자궁내막에대한증식효과가없어서장기간사용후내막생검결과를비교할때도기존의 estrogen- progesterone 병합요법보다도내막에더욱안정적인것을확인할수있었다. 혈중지질농도에대해서도 raloxifene의긍정적인작용이증명되었는데, raloxofene 은혈중총콜레스테롤과 LDL- 콜레스테롤의농도를낮추는것으로확인되었다. 하지만골다공증의예방효과가 estrogen보다약하다는점, 열성홍조와하지의통증, 혈전-전색증의빈도가증가한다는점, 상대적으로가격이비싸다는점이 raloxifene 사용의단점이될수있을것이다. 2. Phytoestrogen Phytoestrogen은콩과류식물에존재하는자연 estrogen으로화학구조에따라 isoflavones, lignans, coumestans, 그리고 resorcyclic acid lactones 으로분류되며신체부위에따라선택적으

11 Menopause and Urogenital Problems 11 로 estrogen agonists 또는 antagonists로작용하므로최근에는 SERM으로언급되고있다. 유방암조직의배양시 phytoestrogen은 estradiol 과는달리다량의 estrogen 수용체를갖고있는암세포의증식을유발하지않았다. 동물실험에서실험적으로유선암을유발시킨경우 phytoestrogen은종양의빈도, 수, 그리고전이를감소시키는것으로나타났고, 생식능력이생기기전에 phytoestrogen에충분히노출시키면유선을분화시켜유선암의발생으로부터보호하는효과가있는것으로보고되고있다 년이후발표된 case-control study 중 3/4 이 soy 섭취가유방암의위험도를낮춘다고하였는데, 19 phytoestrogen을많이섭취하는경우소변에서 phytoestrogen의배설량이높고혈중 steroid 호르몬의농도가낮은것으로보아, phytoestrogen에의해호르몬의존성종양의위험도가낮아지는기전은 steroids 호르몬의작용이나대사를변화시키는것에의한것으로추측되고있다. Phytoestrogen은골다공증과심혈관계질환의예방과치료에효과를보이고있고자궁내막에도나쁜영향을주지않으므로, 폐경증상의양상에따라 HRT를대체할수있는제재로보인다. 그러나열성홍조와비뇨생식기계증상의개선에있어서는그효과가불확실한것으로알려져있다. Phytoestrogen의연구는열성홍조와비뇨생식기계증상의개선을위한새로운제형의개발과저용량 estrogen 등의타 HRT 제제와의병합치료법의고안에비중을두어야할것으로사료된다. 3. Tibolone Tibolone 은 19-nortestosterone 제재로 weak estrogenic, androgenic, progestogenic activity를갖는합성호르몬으로알려져있다. Estrogenic activity에의하여뼈에서골밀도를증가시켜주고열성홍조와생식기위축을효과적으로치료해준다. 자궁내막에서는 tibolone 이 progestogenic activity를나타내어내막의증식 을억제할수있다. 혈전용해를증가시키는점이장점이지만단기적으로 HDL-콜레스테롤을저하시키는것이단점이라고할수있다. Tibolone 은 in-vitro에서유방세포의증식을유의하게억제하는것으로밝혀졌다. 동물실험에서도 tibolone 이유선의종양에대한억제효과를가지는것으로증명되었고이러한억제효과는 tamoxifen과차이가없는것으로나타났는데, 특히유선의종양유발인자를 tibolone 과함께투여한경우에유선의종양발생이억제됨이확인되었다. 이외에도 tibolone은 estrone sulfate가 estradiol 로전환되는것을막아주고유방의정상세포와유방암세포의 apoptosis를효과적으로억제하는것으로보고되었다. Ginsburg 등은유방암으로치료받은환자 11 명을대상으로 tibolone 을사용한결과재발한경우가없었고단지 1명에서반대쪽유방에암이발생함을보고하여유방암환자에서 tibolone 사용이가능할것으로제시하였다. 20 한편 estrogen 제재를사용한 HRT의경우유방촬영시유선내밀도가증가하여유방암의진단에방해가될수있다는우려가제기되고있는데 tibolone 의경우에는복용시유선내밀도가증가하는경우가적어유방촬영의민감도를높일수있는장점이있다. 요약해보면많은실험적연구들을통하여 tibolone 이유방암에대한억제효과를가지는것으로추측되고있으나임상적으로많은수의환자를대상으로장기간에걸친연구가이루어지지않아아직확실한결론을내릴수는없는실정이다. 그러나유방암에대한우려로 estrogen 투여가힘든환자에서는 tibolone 의투여가대체적요법으로가능할수있을것이라사료된다. Effect of ERT on urogenital atrophy

12 12 호르몬투여경로는모든방법이비뇨생식기계위축에효과적이나경질 (vaginal route) 투여가가장좋은것으로평가되고있다. 호르몬투여는 urinary meatal epithelium 과 bladder trigone area의위축을없애주는데최대의효과는호르몬치료후 1-3개월에나타난다. Estrogen 이 vaginal ecology에미치는영향은 1) vaginal and urethral mucosal integrity를증진시키고 2) Lactobacilli의성장을도와질의 ph를낮추고 pathogen의질내 colonization을억제함으로써 nonspecific antimicrobial host defense를강화시킨다. 1개월의 estrogen 투여는폐경여성의 60% 에서 Lactobacilli 를되살아나게하고질내 ph를 5.5에서 3.6으로감소시킨다. Stress incontinence 는 uncontrolled clinical trials에서는 30-80% 의증상호전이보고되나 randomized double blind placebo controlled study에서는 3개월치료후객관적인개선의징후 (urethral pressure profile의향상 ) 는없었다고하였다. 그러나환자자신의주관적인증상호전은대조군에비하여 64% 높았다고하였으며 α -adrenergic drug을 estrogen과병용투여하면 60-80% 정도의객관적인개선이있었다는주장도있는데이는 estrogen이 proximal urethra에서의 α-adrenergic drug의효과를강화시키기때문인것으로사료된다. Urge incontinence 는 60% 에서증상호전을보이며 voiding difficulties 의증상도호전되는데그기전은 detrusor contractibility를증진시킴으로써 average flow rate와 maximal bladder capacity를개선시키기때문인것으로보인다. Urgency, dysuria, frequency 등의증상을보이는 urethral syndrome도 30% 에서증세호전을보인다. Recurrent UTI는 estrogen이 vaginal flora (Lactobacilli) 를복원시키고, ph를감소시킴으로써대조군에비하여현저한 (odds ratio= 2.51, 95% confidence interval: ) 감소를나타 내는데특히, 경질투여가효과적인것으로보고되고있다. 8,21 References 1. van Geelen JM et al. Urogenital symptoms and resulting discomfort innoninstitutionalized Dutch women aged years. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2000; 11(1): Davila GW et al. Are women with urogenital atrophy symptomatic? Obstet Gynecol 2001 Apr; 97(4 Suppl 1): S Nachtigall, 8th World Congress of Menopause, Iosif CS et al. Prevalence of genito- urinary symptoms in the late menopause. Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 63(3): Stenberg A et al. Prevalence of genitourinary and other climacteric symptoms in 61-year-old women. Maturitas 1996 May; 24(1-2): Diokno AC et al. Prevalence of urinary incontinence and other urological symptoms in the noninstitutionalized elderly. J Urol 1986 Nov; 136(5): Barlow DH et al. A study of European womens' experience of the problems of urogenital ageing and its management. Maturitas 1997 Jul; 27(3): Studd J. The management of the menopause, Parthenon publishing, 1998 Studd J. The management of the menopause, Parthenon publishing, Versi E et al. Urogenital prolapse and atrophy at menopause: a prevalence study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2001;

13 Menopause and Urogenital Problems 13 12(2): Smetnik V et al, Vaginal microecology and local immune system in postmenopausal women: The menopause at the millenium, The proceeding of the 9th IMS world congress on the menopause p510, Parthenon publishing, year-old women. Maturitas 1996 May; 24(1-2): Johannisson E et al. Transdermal sequential and continuous hormone replacement regimens with estradiol and norethisterone acetate in postmenopausal women: effects on the endometrium. Int J Fertil Womens Med 1997; 42 Suppl 2: Rozenberg S et al. Comparison of continuous and sequential transdermal progestogen with sequential oral progestogen in postmenopausal women using continuous transdermal estrogen: vasomotor symptoms, bleeding patterns, and serum lipids. Int J Fertil Womens Med 1997; 42 Suppl 2: Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104 Suppl 16: Adashi EY et al. The climacterics. In Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology. Philadelphia, Pennsylvania : Lippincott-Raven, Ahokas AJ et al. Sublingual oestrogen treatment of postnatal depression. Lancet 1998; 351(9096): Dobs AS et al. Pharmacokinetics characteristics, efficacy, and safety of buccal testosterone in hypogonadal males: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Ettinger B et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282: Messina MJ et al. Soy intake and cancer risk: a review of the in vitro and in vivo data. Nutr Cancer 1994; 21: Finkel E. Phyto-oestrogens: the way to postmenopausal health? Lancet 1998; 352: Ginsburg J et al. Clinical experience with tibolone (Livial) over 8 years. Maturitas 1995; 21: Cardozo L et al. A systematic review of estrogens for recurrent urinary tract infections: third report of the hormones and urogenital therapy (HUT) committee. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2001; 12(1):