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인태 원
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1 CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2011;54(12): pissn eissn A GIANT ENDOMETRIAL POLYP WITH TAMOXIFEN THERAPY IN POSTMENOPAUSAL WOMAN Soo Hyeon Moon, MD 1, Seong Eui Lee, MD 1, In Kook Jung, MD 1, Ju Eun Jeong, MD 1, Won Young Park, MD 2, Woo Hee Yi, MD 3, Dong Soo Suh, MD 1, Man Soo Yoon, MD 1, Ki Hyung Kim, MD 1 Departments of 1 Obstetrics and Gynecology, 2 Pathology, Pusan National University School of Medicine; 3 Department of Obstetrics and Gynecology, Busan St. Mary s Medical Center, Busan, Korea Tamoxifen is a synthetic non-steroid anti-estrogen that has been used effectively for several years in the adjuvant treatment of breast cancer. But, the drug has been associated with development of endometrial poylp, hyperplasia and adenocarcinoma possibly mediated through its agonistic estrogen properties during the menopausal period in which estrogens are at a low level. Endometrial polyp has been described as the most common endometrial pathology in association with postmenopausal tamoxifen treatment. We present the case of woman with a giant endometrial polyp of uncommon dimension who was receiving adjuvant tamoxifen for 5 years after breast cancer surgery. Keywords: Tamoxifen; Polyp; Breast neoplasm 타목시펜 (Tamoxifen) 은비스테로이드성호르몬으로유방조직에항에스트로겐효과를나타내수십년간유방암의보조치료제로사용되어왔다 [1]. 그러나에스트로겐농도가낮은여성에서는에스트로겐수용체작용제의활성도가있어서자궁내막에대해에스트로겐과프로게스테론수용체를상향조절하고, 자궁내막의기저층 (basal layer) 에대한부적절한반응을유발하여자궁내막증식증, 자궁내막용종이나자궁내막암등을일으킨다고보고되었다. 이중자궁내막용종은타목시펜치료를받는폐경여성에서 8-36% 로가장흔히발견되는자궁내막병변이며, 악성변화는자궁내막용종의 % 에서발견된다 [2]. 저자들은유방암으로타목시펜보조치료를받는여성에서거대한자궁내막용종을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. (local flap) 을시행받았다. 병기는 T2N0M0, grade 2였으며, 에스트로겐수용체양성, 프로게스테론수용체음성으로 2003년 2월 7일부터 7주간방사선조사를시행받았고, 2004년 6월 28일부터보조요법으로매일타목시펜 20 mg씩을복용하였다. 고혈압이나당뇨병은없었다. 현병력 : 2008년 12월경부터질출혈이있었으나병원을방문하지않고그냥지내시다 2009년 5월 29일개인산부인과의원을방문하여초음파검사를시행하였고자궁내막병변이의심되어본원외래로내원하였다. 신체검사및골반진찰소견 : 내원당시환자는신장 165 cm, 체중 64.6 kg의체격에급성병색의소견은보이지않았다. 혈압은 110/70 mm Hg, 맥박은 76회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.8 o C 이였으며, 흉부청진소견과복부진찰소견에서특이소견은없었다. 골반진찰에서 환자 : 이 O 순, 58세주소 : 6개월간의질출혈산과력 : 월경력 : 16세에초경이시작되었고, 30일로규칙적인월경주기를보였다. 기간은 5일정도이며월경양은중등도였고월경통은없었으며, 51세인 2000년에폐경되었다. 과거력 : 좌측유방암으로 2002년 10월 28일좌측유방사분역절제술, 감시림프절생검 (sentinel lymph node dissection) 및국소피판성형술 Received: Accepted: Corresponding author: Ki Hyung Kim, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Pusan National University School of Medicine, 305 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan , Korea Tel : Fax: ghkim@pusan.ac.kr This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Obstetrics and Gynecology 836

Soo Hyeon Moon, et al. A giant endometrial polyp Fig. 1.

The Swisscheese appearance of the polyp is evident. 자궁경부에 0.5 cm 크기의용종이있어용종절제술을시행하였다. 자궁내막생검을시도하였으나딱딱하게느껴지기는하였지만자궁내막조직이채취되지않았다.

간기능및신기능검사, 프로트롬빈시간및활성화부분트롬보플라스틴시간모두정상이었고, 소변검사에서잠재성혈액이양성으로나온외에특이소견은없었다. 흉부 X-선검사와심전도검사에서특이소견은없었다. 혈청 CA-125 수치는 14.

96 cm 크기의비교적경계가명확한다낭성의종괴가관찰되었다 (Fig. 1). 자기공명영상검사소견 : 자궁강내에약 7.

(A) Axial T2-weighted image shows a 6 cm sized endometrial mass with multiple hyperintense cystic lesions (arrowhead) and

(B) Sagittal T2-weighted image shows a hypointense fi brovascular stalk (arrow) within hyperintense cystic mass (arrowheads)

2 Soo Hyeon Moon, et al. A giant endometrial polyp Fig. 1. Transvaginal ultrasonographic image of an endometrial polyp in 58-year-old patient with breast cancer treated with tamoxifen. The Swisscheese appearance of the polyp is evident. 자궁경부에 0.5 cm 크기의용종이있어용종절제술을시행하였다. 자궁내막생검을시도하였으나딱딱하게느껴지기는하였지만자궁내막조직이채취되지않았다. 자궁은임신 12주크기로커져있었으며, 골반내다른종괴는만져지지않았다. 검사실검사소견 : 혈액검사에서혈색소 13.5 g/dl, 헤마토크릿 40.1%, 백혈구 6,070/mm 3 이었고, 적혈구용적및혈소판수치는정상이었다. 간기능및신기능검사, 프로트롬빈시간및활성화부분트롬보플라스틴시간모두정상이었고, 소변검사에서잠재성혈액이양성으로나온외에특이소견은없었다. 흉부 X-선검사와심전도검사에서특이소견은없었다. 혈청 CA-125 수치는 14.9 U/mL로정상이었고, 갑상선기능검사도정상이었다. 자궁경부세포검사는음성이었고, 자궁경부용종절제후의뢰한조직검사는자궁경부의용종으로확인되었다. 골반초음파검사소견 : 외래에서시행한복부및질식초음파검사에서자궁강내에 7.06 x 4.96 cm 크기의비교적경계가명확한다낭성의종괴가관찰되었다 (Fig. 1). 자기공명영상검사소견 : 자궁강내에약 7.0 cm 크기의종괴가있으며, 확산강조영상 (diffusion weighted image) 에서신호강도는감소되어있 A B C D E Fig. 2. Pelvic magnetic resonance imaging fi ndings. (A) Axial T2-weighted image shows a 6 cm sized endometrial mass with multiple hyperintense cystic lesions (arrowhead) and hypointense fi brous stroma (arrow). (B) Sagittal T2-weighted image shows a hypointense fi brovascular stalk (arrow) within hyperintense cystic mass (arrowheads) that is limited to endometrial cavity. (C) Sagittal gadolinium enhanced T1-weighted image shows an enhancing fi brovascular stalk (arrow) within the endometrial mass. (D) Diffusion -weighted image at b=800 s/mm 2 shows a hypointense mass (*) and (E) apparent diffusion coeffi cient map shows a hyperintense mass (*), which is suggestive of benign endometrial lesion such as endometrial polyp. 837

2). 입원경과 : 자궁내막용종이의심되었으나환자에게암공포증이있어, 조직학적진단과종괴의제거를위해전자궁절제술및양측부속기절제술을시행하기로하였다.

병리검사소견 : 육안적으로종괴는자궁내막에위치한무경성 (sessile), 다낭성의종괴로표면은매끄럽고경계가좋으며, 크기는 7.5 5.5 2.6 cm이었다.

이러한소견은자궁내막용종, senile type에합당한소견이었다 (Fig. 4). 주변의자궁내막조직은낭성위축성 (cystic atrophy) 변화를보였다.

수술부위는깨끗하였으며, 초음파검사에서골반내특이소견보이지않았다. Fig. 3. Gross finding.

5 5.5 2.6 cm. 타목시펜은선택적에스트로겐수용체조절인자 (selective estrogen receptor modulator, SERM) 로유방암치료에서광범위하게쓰여지고있다 [1].

(A) Tumor is consisted of cystically dilated endometrial glands with fi brotic stroma (H&E, 100).

3 KJOG Vol. 54, No. 12, 2011 으며, 현성확산계수영상 (apparent diffusion coefficient map) 에서신호강도는증가되어있어악성병변보다는양성병변으로자궁내막용종에합당한소견이었다 (Fig. 2). 입원경과 : 자궁내막용종이의심되었으나환자에게암공포증이있어, 조직학적진단과종괴의제거를위해전자궁절제술및양측부속기절제술을시행하기로하였다. 2009년 7월 3일에전신마취하에수술적처치를하였고, 자궁내막종괴에대한동결절편검사에서자궁내막용종 으로확인되었다. 수술후 7일째에봉합사를제거한후별다른합병증이없이퇴원하였다. 병리검사소견 : 육안적으로종괴는자궁내막에위치한무경성 (sessile), 다낭성의종괴로표면은매끄럽고경계가좋으며, 크기는 cm이었다. 단면상종괴는다양한크기의낭성구조물들로이루어져있었다 (Fig. 3). 현미경으로관찰하였을때종괴는섬유성간질과낭성으로확장된선구조로이루어져있었고고배율에서선을이루고있는세포는납작한입방형내지는원추형세포였다. 이러한소견은자궁내막용종, senile type에합당한소견이었다 (Fig. 4). 주변의자궁내막조직은낭성위축성 (cystic atrophy) 변화를보였다. 면역조직화학염색에서에스트로겐과프로게스테론수용체에모두양성염색소견을보였고, Ki-67에는매우약한염색반응을보인반면 Bcl-2에는강양성염색소견을보였다. 외래경과 : 수술후 15일째에외래를방문하였다. 수술부위는깨끗하였으며, 초음파검사에서골반내특이소견보이지않았다. Fig. 3. Gross finding. A giant endometrial polyp which developed after prolonged tamoxifen treatment. Extirpated polyp measuring cm. 타목시펜은선택적에스트로겐수용체조절인자 (selective estrogen receptor modulator, SERM) 로유방암치료에서광범위하게쓰여지고있다 [1]. 강력한항에스트로겐효과가있어유방등과같은목표조직 A B C D E F Fig. 4. Microscopic fi ndings. (A) Tumor is consisted of cystically dilated endometrial glands with fi brotic stroma (H&E, 100). (B) Cystic glands are lined by fl attened epithelium (H&E, 200). Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) immunohistochemical staining (C, D). Both receptors are positive for stromal cells and epithelial cells ( 200). (E) Immunohistochemically weak staining for Ki-67; 1 2% ( 400). (F) Bcl-2 positive for dilated endometrial glans and stroma in endometrial polyp ( 100). 838

4 Soo Hyeon Moon, et al. A giant endometrial polyp 의에스트로겐수용체에에스트로겐과경쟁적으로결합하여항에스트로겐효과를나타낸다. Killackey 등 [3] 이타목시펜과자궁내막암발생과의관련성을처음보고하였고, 이후여러연구자들에의해타목시펜사용에의한이차질환발생에대한연구가있었다. 타목시펜은자궁에서는에스트로겐의효과를가져장기적으로투여할경우자궁내막에다양한병변을유발하는데, 특히에스트로겐농도가낮은폐경여성에서는에스트로겐수용체효능제의활성도가있어자궁내막에대해에스트로겐과프로게스테론수용체모두를상향조절한다 [2]. 자궁내막용종은타목시펜으로치료를받은유방암환자에서가장흔한자궁내막병변이며, 자궁내막의기저층과기능층이국소적으로과증식하여발생한다. 그병태생리는아직정확히밝혀진바는없으나호르몬의영향으로발생하는것으로생각되고있다. 임상적으로타목시펜은에스트로겐수용체를활성화시키고자궁내막에서에스트로겐, 프로게스테론수용체를증가시키게되고, 자궁내막용종의호르몬수용체및세포증식에영향을미친다 [4]. 자궁내막용종은 50대에가장흔히발생하며, 위험요소로는늦은폐경, 에스트로겐을포함한호르몬치료, 타목시펜의복용, 유방암유병기간, 환자의비만등이있다 [5]. 타목시펜의치료기간과자궁내막의병리이상을고찰한연구에서타목시펜노출기간이길수록자궁내막증식증이나자궁내막용종이증가한다고한다 [5]. 지속적으로타목시펜이투여되면길항되지않은에스트로겐의효과를나타내어증식성자궁내막상태를거쳐선낭성증식 (glandular cystic hyperplasia), 샘종과다형성 (adenomatous hyperplasia), 비정형증식증 (atypical hyperplasia) 과암종 (carcinoma) 에이를수있다. 타목시펜치료기간에따른자궁내막의병리연구에서 6-24개월치료받은경우는자궁내막용종, 25-48개월치료받은경우자궁내막증식증, 그리고 48개월이상치료받은경우자궁내막암의발생비율이높다고보고하였다 [6]. Bonadona 등 [7] 은타목시펜치료기간이 4년이상인경우자궁내막암의발생위험도는치료 1년당약 1.43배씩증가한다고하였다. 대규모임상연구인 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project에서도대조군, 수술후 5년미만, 수술후 5년이상타목시펜사용환자에서자궁내막암은각각 0%, 0.12%, 0.63% 로증가경향을나타내었다 [8]. 타목시펜이자궁내막용종의성장에미치는기전에대해서는아직명확하지는않으나 McGurgan 등 [9] 은에스트로겐의존적인성장은아니며, Ki-67 증식표지자의발현이미약하여증식성변화도아니라고하였다. 반면 Bcl-2의세포고사관련단백발현의증가로세포고사의억제가결국자궁내막용종의성장에관여한다고하였다. 본증례의경우는타목시펜의장기간사용후자궁내막암이발생하지않고, 대신에거대한자궁내막용종이발생한드문예로특징적으로 Bcl-2의강한발현이나타나 McGurgan 등 [9] 의견해와일치하였다. 자궁내막의 2008년 Erdemoglu 등 [2] 에의해 10 cm 크기의거대용종이보고된바있으며, 국내에서는 2000년 Choe 등 [10] 이 5 cm 크기의용종을보고한바있다. 타목시펜치료중질출혈의동반유무에따른자궁내막의병리이상을고찰한연구들에서 Franchi 등 [11] 은타목시펜치료를 6개월이상받은폐경여성에서무증상인경우보다질출혈이있었던경우에자궁내 막병변이더많이발견된다고하였고, Neven 등 [12] 은질출혈을호소한경우에자궁내막증식증은 50% 이었던반면, 타목시펜으로치료받지않은여성들은자궁내막증식증이 10% 이었다고한다. 타목시펜치료중자궁내막병변의선별검사로는경질식초음파검사가비침습적으로자궁내막암을선별하는데많이쓰인다. 타목시펜치료를받는폐경여성에서는질식초음파검사의유용성이다소떨어지는데, 타목시펜치료를받는환자들은자궁내막의병변이없이도그두께가 5 mm 이상인경우가 41-54% 까지보고되고있기때문에많은환자에서치료가필요없는음성자궁내막병리임에도불구하고침습적검사가필요할수있다. 약 90% 의환자에서질식초음파검사에서불규칙한자궁내막을보이며, 이는자궁내막병변이있음을짐작할수있게한다. 타목시펜치료시특징적인가용종성선낭성자궁내막 (pseudopolypoid glandulocystic endometrium) 을보이는데, 이러한소견과선낭성용종 (glandulocystic polyp) 은자궁경검사나생리식염수주입초음파검사로감별해야한다 [13]. 본증례에서는유방암수술후약 5년간타목시펜치료를받은여성에서질출혈이동반된거대한자궁내막의종괴를발견하고수술적제거를통해자궁내막용종을확진하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 타목시펜은유방암의주된호르몬보조요법제로쓰이나자궁내막암등자궁내막병변의발생위험도가있어폐경후유방암환자에서는정기적인추적관찰이필요할것으로생각된다. 이논문은부산대학교자유과제학술연구비 (2 년 ) 에의하여연구되었음. References 1. Bergman L, Beelen ML, Gallee MP, Hollema H, Benraadt J, van Leeuwen FE. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres ALERT Group. Assessment of Liver and Endometrial cancer Risk following Tamoxifen. Lancet 2000;356: Erdemoglu E, Güney M, Keskin B, Mungan T. Tamoxifen and giant endometrial polyp. Eur J Gynaecol Oncol 2008;29: Killackey MA, Hakes TB, Pierce VK. Endometrial adenocarcinoma in breast cancer patients receiving antiestrogens. Cancer Treat Rep 1985;69: Lee KE, Ko YB, Noh HT, Suh KS. Endometrial pathologies in tamoxifen-treated breast cancer patients. Korean J Obstet Gynecol 2008;51: Cohen I, Azaria R, Shapira J, Yigael D, Tepper R. Significance of secondary ultrasonographic endometrial thicken- 839

5 KJOG Vol. 54, No. 12, 2011 ing in postmenopausal tamoxifen-treated women. Cancer 2002;94: Cohen I, Altaras MM, Shapira J, Tepper R, Rosen DJ, Cordoba M, et al. Time-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathology in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients. Int J Gynecol Pathol 1996;15: Bonadona V, Mignotte H, Chauvin F, Lesur A, Mauriac L, Granon C, et al. Tamoxifen and endometrial cancer: the results from a multicenter case controlled study. Bull Cancer 1996;83: Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: fi ndings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst 1994;86: McGurgan P, Taylor LJ, Duffy SR, O Donovan PJ. Does tamoxifen therapy affect the hormone receptor expression and cell proliferation indices of endometrial polyps? An immunohistochemical comparison of endometrial polyps from postmenopausal women exposed and not exposed to tamoxifen. Maturitas 2006;54: Choe BH, Choi EK, Kim YT, Kim JW, Park BW. Cases with endometrial polyp and endocervical polyp associated with tamoxifen use. Korean J Obstet Gynecol 2000;43: Franchi M, Ghezzi F, Donadello N, Zanaboni F, Beretta P, Bolis P. Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: an independent predictor of endometrial disease. Obstet Gynecol 1999;93: Neven P, De Muylder X, Van Belle Y, Vanderick G, De Muylder E. Tamoxifen and the uterus and endometrium. Lancet 1989;1: Mourits MJ, Van der Zee AG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, De Vries EG. Discrepancy between ultrasonography and hysteroscopy and histology of endometrium in postmenopausal breast cancer patients using tamoxifen. Gynecol Oncol 1999;73:21-6. 폐경여성에서타목시펜사용후발견된거대자궁내막용종 부산대학교의학전문대학원 1 산부인과학교실, 2 병리학교실, 3 부산성모병원산부인과문수현 1, 이성의 1, 정인국 1, 정주은 1, 박원영 2, 이우희 3, 서동수 1, 윤만수 1, 김기형 1 타목시펜은합성비스테로이드성호르몬으로유방조직에서는항에스트로겐으로작용하여수년간유방암환자의보조요법제로사용됐다. 그러나에스트로겐농도가낮은폐경여성에서에스트로겐활성을가져자궁내막병변을일으킨다. 이중자궁내막용종은타목시펜치료를받는폐경여성에서가장흔히발견되는자궁내막병변으로저자들은폐경후유방암환자에서술후보조요법으로약 5년간타목시펜치료를받은후발견된거대자궁내막용종을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 타목시펜, 유방암, 자궁내막용종 840

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean