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보근 한
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1 J Korean Surg Soc 29;77:43-49 DOI:.474/jkss 원 저 아포크린유방암의임상병리적특성 국민건강보험공단일산병원외과, 연세대학교의과대학 2 외과학교실, 3 병리학교실 허호,2 ㆍ안영재 ㆍ박세호 2 ㆍ김주희 2 ㆍ구자승 3 ㆍ박병우 2 Clinicopathologic Characteristics of Apocrine Breast Carcinoma Ho Hur, M.D.,2, Young Jai Ahn, M.D., Seho Park, M.D. 2, Joo-Hee Kim, M.D. 2, Ja Seung Koo, M.D. 3, Byeong Woo Park, M.D. 2 Department of Surgery, National Health Insurance Corporation Ilsan Hospital, Goyang, Departments of 2 Surgery and 3 Pathology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Purpose: Apocrine carcinoma is a rare type of breast carcinoma, which has not been fully investigated. The aim of this study was to review clinicopathological features of apocrine carcinoma of the breast and to determine if there are some characteristics different from invasive ductal carcinoma. Methods: There were 4,64 breast cancer patients who had been managed in the Department of Surgery of Yonsei University College of Medicine from January 997 to January 28. Out of the patients, 6 patients with apocrine carcinoma and 2,997 patients with invasive ductal carcinoma were analyzed retrospectively. Results: The incidence of apocrine carcinoma was.4%. Most of the clinicopathologic features of apocrine carcinoma were similar to those of invasive ductal carcinoma. The percentage of estrogen receptor (ER) positivity and progesterone receptor (PR) positivity of apocrine carcinoma were all 2.5%. And the percentage of ER positivity and PR positivity of invasive ductal carcinoma were 64.2% and 55.2% respectively. Androgen receptor was only examined for eleven patients out of the 6 patients with apocrine carcinoma and the result were all positive. Conclusion: Apocrine carcinoma is also a rare disease in Korea. When compared with invasive ductal carcinoma, the disease did not appear to show any other significant difference in clinicopathologic characteristics but the percentages of ER and PR positivity of apocrine carcinoma seemed lower than those of invasive ductal carcinoma. (J Korean Surg Soc 29;77:43-49) Key Words: Apocrine, Breast, Carcinoma 중심단어 : 아포크린, 유방, 암 서 유방암은이질적인특성을보이는질환으로각각의유방암상태에따라예후와치료에대한반응정도가달라최근유방암의치료는맞춤치료방향으로가고있다. 유방암의 책임저자 : 박병우, 서울시서대문구신촌동 34 번지 2-752, 연세대학교의과대학외과학교실 Tel: , Fax: bwpark@yuhs.ac 접수일 :29 년 3 월 2 일, 게재승인일 :29 년 4 월 23 일 론 이질성에대한가장기본적인구분으로조직학적인분류를들수있고성장형태와세포학적모양이다른관상암, 수질암, 점액암등은침윤성관암과비교시예후가좋은것으로알려져있어,(-3) 미국의 National Comprehensive Cancer Network 진료지침에서는관상암과점액암의치료시비교적덜공격적인치료를권고하고있기도하다. 아포크린유방암은병리조직학적으로호산성이풍부한미세과립성세포질을가지고분비선의내강으로세포질첨부가나와있고핵은둥굴며핵소체가뚜렷한양상을보이는유방암으로 (Fig. ) 발병빈도는많지않아전체유방암의 43

44 J Korean Surg Soc. Vol. 77, No. 약.4% 정도로보고되고있다.(4) 그러나이질환을진단하는데따른명확하고재현성높은형태론적인진단기준이존재하지않아 Bonser(5) 는 4.5% 의빈도로기술하였고 Haagensen 등 (6) 은부분적으로아포크린분화를보이는경우까지를고려했을때는약 6% 에서아포크린특징을보인 다고하였다.

2 44 J Korean Surg Soc. Vol. 77, No. 약.4% 정도로보고되고있다.(4) 그러나이질환을진단하는데따른명확하고재현성높은형태론적인진단기준이존재하지않아 Bonser(5) 는 4.5% 의빈도로기술하였고 Haagensen 등 (6) 은부분적으로아포크린분화를보이는경우까지를고려했을때는약 6% 에서아포크린특징을보인 다고하였다. 현재까지발표된아포크린유방암의임상병리적특성과예후에대해서는서구및일본에서일부보고된것이있으며에스트로겐수용체, 프로게스테론수용체의발현빈도가낮으나예후에있어서는차이가없는것으로주로보고되었다.(7-) 그러나최근 Japaze 등 () 은병리진단의기준을좀더엄격하게적용하여순수형아포크린유방암의경우침윤성관암보다예후가좋은것으로보고하였다. 국내에서는지금까지몇차례의증례보고만이발표되어,(2-4) 아포크린유방암에대한연구가부족한상태이다. 이에저자들은최근 년간경험한국내연구가부족한아포크린유방암에대해임상병리적특성을조사하였다. 방 법 Fig.. Apocrine carcinoma. The cells show abundant granular eosinophilic cytoplasm containing coarse intracytoplsamic granules and prominant nucleoli (H&E, 4). 997년 월부터 28년 월까지연세대학교의과대학외과학교실에서유방암수술을받은환자는 4,64명이었고그중아포크린유방암으로진단받은환자는 6명이었다. 각환자에대해의무기록과병리조직검사보고서를바탕으로후향적조사를하였다. 또한조직슬라이드를찾을수있는환자의경우병리의사가슬라이드를재검토하였다. 환자의나이, 종양의크기, 액와림프절전이상태, 조직학적등 Table. Invasive apocrine carcinoma cases Case Age (years) Diagnosed time (year-month) Preoperative chemotherapy Tumor size (cm) LN* ER PR HER2 AR F/U status DFST (month) No 2.5 / Loss No 2.2 /3 + Loss No.5 /6 + Loss Yes 3.7 3/5 + Unkown Alive No 2 /6 Unkown Alive Yes.2 /3 Unkown Alive Yes 2.4 /5 + + Alive No 2. /7 + Alive No 3 /26 + Alive No 3.8 Unkown Unkown Dead No 4.2 /9 + + Alive Yes 3.3 / Alive No 3 /6 + Unkown Alive No.8 2/ Alive No.5 /4 + Alive No.3 / Alive OST** (month) *LN = lymph node; ER = estrogen receptor; PR = progesterone receptor; AR = androgen receptor; F/U = follow up; DFST = disease free survival time; **OST = overall survival time; measured by sonography.

3 Ho Hur, et al:apocrine Carcinoma of the Breast 45 급, 에스트로겐수용체, 프로게스테론수용체, 안드로겐수용체, HER2, 치료방법등을조사하였고같은기간의침윤성관암환자의임상병리적특성과비교하였다. 본연구에서는미세침윤만있는환자는침윤성관암환자에서배제되었다. 조직학적인평가는수술후최종조직검체에서이루어졌다. 호르몬수용체양성도는면역조직화학염색을통해 % 이상의세포에서발현이있을때를양성으로하였고 HER2 발현은 trastzumab 치료기준에근거해면역조직화학염색상 3+만을양성으로하여조사하였다. 마지막경과관찰은 28년 2월을기준으로하였다. 침윤성관암과의통계학적인비교는아포크린유방암의표본수가적어시행하지않았다. 결과 ) 임상병리적특성 전체유방암환자 4,64명중 6명이병리조직보고서상아포크린유방암으로확인되어.4% 의발병률을보여주었다. 이중조직슬라이드를찾을수있었던환자는 3명이었고이들에대해조직슬라이드재검사결과 3명의환자모두에서 9% 이상의아포크린분화를보여엄격한진단기준이적용되었었음을확인할수있었다. 아포크린유방암환자의평균연령은 5세였고 36세에서 8세에걸쳐분포하고있었다 (Table ). 3명이만져지는종괴를주소로내원하여진단되었고이중에유방통, 겨드랑이종괴, 유두함몰을동반한경우가각각 명씩있었다. 명은유방통과겨드랑이유방종괴가주소였으며 2명은건강검진상발견되었다. 우측유방에서발견된경우가 4예, 좌측유방에서발견된경우가 2예였으며다발성을보이는경우가 예, 다병소성을보이는경우가 예였다 (Table 2). 종양의크기는 2 cm 이하 6예, 2 cm 초과 5 cm 이하 9예, 확인할수없었던경우가 예였다. 액와림프절전이여부는수술전항암화학요법을시행받은 4명의경우모두임상적으로림프절전이가확인되었었고이중두명은수술결과남아있는림프절전이가없었으며한명은 개, 또한명은 3개의림프절전이가남아있는것으로확인되었다. 수술전항암화학요법없이수술을받은 명의환자들경우에는 9명에서전이가없었고 개전이된경우가 예, 2개전이된경우가 예있었다. 한명의진행성유방암환자에서전신상태가좋지않아조직생검만이루어지고유방및액와부에대한수술이진행되지못하였다. 이환자는진단 8개월후유방암부위감염에 Table 2. Clinical characteristics of invasive apocrine carcinoma and invasive ductal carcinoma Mean age (years) Chief compalint Mass Pain Nipple discharge Skin change Nipple retraction Axillary mass Only screening Site of tumor Right Left Bilateral Location UOQ UIQ LOQ LIQ Central Multicentral Multifocal Entire Unkown Invasive apocrine cancer (n=6) 5.4 (36 8) (36.%) 2 (64.%) (.%) 4 (25.%) 4 (25.%) (6.3%) (6.3%) 4 (25.%) (6.3%) (6.3%) (.%) Invasive ductal cancer (n=2,997) 48.9 (2 93), ,44 (48.2%),53 (5.6%) 6 (.2%) 84,6 (44.4%) 424 (6.2%) 237 (9.%) 97 (3.7%) 49 (8.8%) 57 (2.2%) 2 (4.3%) 35 (.3%) 385 In the case of chief complaint, duplication was allowded. When percentage was calculated, unkown cases were excluded. 의한패혈증으로사망하였다. 호르몬수용체검사에서두검사모두음성인경우가 4예, 모두양성인경우가 2예였으며하나가양성이고다른하나가음성인경우는없었다. 따라서에스트로겐수용체양성은 2.5% 였고프로게스테론수용체양성도 2.5% 였다. HER2 검사상 3+인경우는 5예로 3.2% 였다 (Table 3). 안드로겐수용체가아포크린유방암 6명중 명에서검사되었고모두양성의결과를보여주었다 (Table ). 같은기간에침윤성관암으로진단된환자는 2,997명이었고평균나이는 48.9세였다 (Table 2). 에스트로겐수용체양성이 64.2%, 프로게스테론수용체양성이 55.2% 였고안드로겐수용체는검사되지않았다. HER2 검사결과가확인되었던환자가 2,672명이었고이중 3+인경우는 376명으로 4.% 였다 (Table 3). 2) 치료방법 (Table 4) 수술전항암화학요법을받은아포크린유방암환자는 4

4 46 J Korean Surg Soc. Vol. 77, No. Table 3. Pathologic characteristics of invasive apocrine carcinoma and invasive ductal carcinoma T stage T T2 T3 T4 Axillary node metastases 3 4 Histologic grade 2 3 ER Negative Positive PR Negative Positive HER2 Negative Postive Invasive apocrine cancer (n=6) 6 (4%) 9 (6%) (.%) (.%) (73.3%) 3 (2.%) (6.7%) (.%) 4 (57.%) 3 (42.9%) 9 4 (87.5%) 2 (2.5%) 4 (87.5%) 2 (2.5%) (68.8%) 5 (3.2%) Invasive ductal cancer (n=2,997),356 (53.6%),66 (42.2%) 64 (2.5%) 42 (.7%) 469,65 (55.3%) 8 (26.8%) 533 (7.9%) (2.5%),49 (53.6%) 692 (24.9%) 29,4 (35.8%),868 (64.2%) 89,33 (44.8%),66 (55.2%) 88 2,296 (85.9%) 376 (4.%) 325 When percentage was calculated, unkown cases were excluded. 명이었다. 아포크린유방암환자에서수술은유방전절제술을시행받은경우가 예, 유방보존술을시행받은경우가 5예, 조직검사만시행받은경우가 예있었다. 수술전항암화학약물요법을받은 4명중 명에서유방보존술이진행되었다. 수술후항암화학약물요법은 예에서진행되었다. 방사선치료는 8명에서이루어졌는데수술전항암화학약물요법을받은환자와보존술식을시행받은환자에서이루어졌으며, 전절제술을받은환자의경우에는액와림프절전이상태가 4개이상인경우에서진행되어표준적인치료를벗어나지않은것으로확인되었다. 유방보존술을시행받은환자 명에서추가적인방사선치료가진행되지않았던것으로확인되었으며이환자는 2년에수술받은 75세의환자로 2개월간의추적관찰후더이상추적이되지않았던환자였다. 호르몬치료는 3명에서진행되었으며 2명은호르 Table 4. Treatment of invasive apocrine carcinoma and invasive ductal carcinoma Preoperative chemotherapy Yes No Operation Mastectomy BCS Invasive apocrine cancer (n=6) 4 (25.%) 2 (75.%) (66.7%) 5 (33.3%) * Invasive ductal cancer (n=2,997) 36 (.9%) 2,262 (88.%) 429 2,67 (69.%) 926 (3.9%) 4 *only biopsy was done. When percentage was calculated, unknown cases were excluded. Fig. 2. Disease free survival and overall survival curves of patients with invasive apocrine carcinoma (IAC) and invasive ductal carcinoma (IDC). The curves were obtained from Kaplan-Meier survival analysis. Statistical comparison between two groups was not carried out.

5 Ho Hur, et al:apocrine Carcinoma of the Breast 47 몬수용체양성이었으나 명은호르몬수용체음성이었고이환자의경우는위의유방보존술후방사선치료가진행되지않았던환자와동일인으로 2개월후추적이중단되어실질적인호르몬치료가진행되었다고판단하기는힘들것으로생각된다. 3) 재발과사망 (Fig. 2) 수술후추적조사기간은아포크린유방암환자에서평균 32.3개월 (2 83개월) 이었다. 아포크린유방암환자 6명중재발이확인된환자는없었고사망환자는 명이었다. 사망한환자는진단당시 8세라는고령의나이와고혈압및당뇨병을앓고있어치료를진행하지못하였으며이후유방암부위의감염으로입원치료받던중진단 8개월만에사망하였다. 침윤성관암의추적조사기간은평균 38.2개월 ( 38개월) 이었고 5년무병생존율과전체생존율은각각 77.3% 과 86.4% 였다. 고찰 아포크린세포는유방과관련하여정상적으로유륜부아포크린샘과액와부의아포크린땀샘에서만존재하게된다. 하지만그와달리아포크린화생은미세낭종에서부터침윤성유방암에이르는다양한유방병소에서아주흔하게발견되는병리소견이고,(5) 유방암의경우에아포크린분화가나타나는정도도다양해서세포의형태학적인기준이외에아포크린분화가차지하는정도에대한진단기준에따라아포크린유방암의발병률이다양하게보고되고있다. 이에 Rosen(6) 은모든상피세포또는거의모든상피세포가아포크린의특징을보일때아포크린선암으로진단해야함을규정하였고 d Amore 등 (7) 도연구에서 9% 이상아포크린분화를보이는종양만을포함하는것으로정의하였다. 본원의경우도이와같은정의에따라아포크린선암을진단하여왔고, 본연구대상환자 6명중조직슬라이드를찾을수있었던환자 3명에대한조직슬라이드재검사결과 3명의환자모두에서 9% 이상의아포크린분화를보여엄격한진단기준이적용되었었음을확인할수있었다. 본연구에서보인발병률은.4% 로다른엄격한기준에서시행된연구에서와비슷한결과를보여주었다.(4) 아포크린유방암의보다정확한진단을위해여러면역조직화학방법이연구되었고 Eusebi 등 (7) 은 Gross cystic disease fluid proteins 5 (GCDFP-5) 양성이아포크린선암의 특징적인현상으로형태학적인기준과더불어아포크린유방암의가장좋은진단기준임을주장하였으나 Honma 등 (8) 은 GCDFP-5 양성이암이진행하면서감소하는소견을보이는일시적인것으로아포크린유방암의명확한표지자가될수없다고주장하였다. 본연구에서는 GCDFP-5를검사하지는않았다. 아포크린유방암의임상양상에대해서기존의연구에서는침윤성관암과비교하여별로다르지않다고보고하였으며방사선학적인특징에있어서도구별되지않는다고보고하였다.(7,9,,9) 본연구에서도비록표본수가적으나아포크린유방암이임상적으로침윤성관암과확연히구별되는결과를보여주지는않았다. 본연구에서아포크린유방암의진단시평균연령은 5.4세였으며침윤성관암에서는 48.9세였다. Tanaka 등 (9) 은아포크린유방암에서의진단시평균연령이침윤성관암에서보다높은것으로보고하였고 (58.5세와 54.4세 ) 또한자신들의연구를포함한 5개의연구들을종합한결과평균연령이 57.세인것으로보고하였다. 기존의연구에서아포크린선암의특징으로확인되었던에스트로겐수용체와프로게스테론수용체의발현빈도가낮다는점은본연구에서도다시확인되었다. 물론수술전항암화학요법후호르몬수용체의발현에변화가올수있다는주장도있으나,(2,2) 논란이있고본연구에서수술전항암화학요법을시행받은 4명을제외한경우에도단 명만이에스트로겐수용체와프로게스테론수용체가양성이었다는점에서호르몬수용체의낮은발현빈도는아포크린유방암의특징으로볼수있을것이라생각된다. 아포크린유방암에서 HER2발현에대한연구는많지않으며침윤성관암과비교시과발현이더많았다는보고도있었고,(22) 차이가없었다는보고도있었다.(9) 본연구에서는 HER2 3+인경우가아포크린유방암에서 3.2%, 침윤성관암에서 4.% 로나타나아포크린유방암에서좀더높은경향을보였으나표본수가적어단정하기힘들다. 또한 HER2 양성의기준에 HER2 +와 2+도포함시켰을때는아포크린유방암에서 5% (8명), 침윤성관암에서 44.7% (,94명) 가양성에해당될수있는것으로조사되었다. 에스트로겐수용체및프로게스테론수용체의낮은발현빈도와더불어안드로겐수용체발현의증가가또다른아포크린유방암의특징으로보고되고있는데본연구에서도 명검사결과 명모두안드로겐수용체양성으로확인되어그런경향을확인할수있었다. 하지만안드로겐수용

6 48 J Korean Surg Soc. Vol. 77, No. 체양성이아포크린유방암뿐만이아니라침윤성관암환자에서도빈번하게나타난다는보고도있어,(23) 아포크린유방암만의특징으로단정지을수는없겠다. 더욱이본연구에서는침윤성관암에서안드로겐수용체의발현을조사하지않아서확인할수없어두조직학적유형간의비교를할수는없었다. 아포크린유방암환자의방사선치료는기본적으로유방암의표준적인치료가진행되었다. 호르몬치료도 2년에수술받은한명이호르몬수용체음성인상태에서호르몬치료를시행받은것을제외하면호르몬수용체양성의환자에서만시행되어전체적으로표준적인유방암치료와다르지않았다. 일반적으로호르몬수용체음성인환자들에서예후가불량한것으로알려져있으나본연구의아포크린유방암환자들은호르몬수용체음성환자가대부분임에도불구하고재발이확인된환자가한명도없었고사망환자도고령으로치료를시도하지못한한명뿐이었다. 그러나표본수가적고추적관찰기간이짧아생존율을추정하기에는무리가있어이후충분한표본수와추적관찰기간이충족된상태에서다시확인해볼필요가있겠다. 아직까지아포크린유방암의치료는침윤성관암의치료와다를것이없고에스트로겐수용체와프로게스테론수용체의발현빈도가낮다는특징때문에호르몬치료에제한이있는상태이다. 그러나추후안드로겐수용체를표적으로하는치료가발전된다면아포크린유방암치료에큰도움이될것으로생각된다. 결 아포크린유방암은국내에서도약.4% 의발병률을보이는드문유방암으로에스트로겐수용체, 프로게스테론수용체의발현빈도가낮고안드로겐수용체의발현빈도는높다는것이특징이라고할수있을것같다. 본연구는표본수가적고추적관찰기간이짧아예후를추정하기어려운한계가있다. 추후더많은표본수와충분한추적기간이충족된추가적인연구가필요할것이다. 론 REFERENCES ) Peters GN, Wolff M, Haagensen CD. Tubular carcinoma of the breast. Clinical pathologic correlations based on cases. Ann Surg 98;93: ) Ridolfi RL, Rosen PP, Port A, Kinne D, Mike V. Medullary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study with year follow-up. Cancer 977;4: ) Di Saverio S, Gutierrez J, Avisar E. A retrospective review with long term follow up of,4 cases of pure mucinous breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 28;: ) Mossler JA, Barton TK, Brinkhous AD, McCarty KS, Moylan JA, McCarty KS Jr. Apocrine differentiation in human mammary carcinoma. Cancer 98;46: ) Bonser GM. Human and Experimental Breast Cancer. London: Pitman; 96. 6) Haagensen CD, Bodian C, Haagensen DE Jr. Breast Carcinoma-Risk and Detection. Philadelphia: Saunders; 98. 7) d'amore ES, Terrier-Lacombe MJ, Travagli JP, Friedman S, Contesso G. Invasive apocrine carcinoma of the breast: a long term follow-up study of 34 cases. Breast Cancer Res Treat 988;2: ) Takeuchi H, Tsuji K, Ueo H, Kano T, Maehara Y. Clinicopathological feature and long-term prognosis of apocrine carcinoma of the breast in Japanese women. Breast Cancer Res Treat 24;88: ) Tanaka K, Imoto S, Wada N, Sakemura N, Hasebe K. Invasive apocrine carcinoma of the breast: clinicopathologic features of 57 patients. Breast J 28;4:64-8. ) Abati AD, Kimmel M, Rosen PP. Apocrine mammary carcinoma. A clinicopathologic study of 72 cases. Am J Clin Pathol 99;94:37-7. ) Japaze H, Emina J, Diaz C, Schwam RJ, Gercovich N, Demonty G, et al. Pure' invasive apocrine carcinoma of the breast: a new clinicopathological entity? Breast 25;4:3-. 2) Kim YB, Jung WH, Park CI. Apocrine carcinoma of the breast: report of two cases. Korean J Pathol 986;2: ) Shin YD, Ko YG, Park HC, Koh SH, Yoon C. Three cases of apocrine carcinoma. J Korean Surg Soc 996;5: ) Jung KH, Lee ES, Bae JW, Koo BH. Apocrine carcinoma of the breast: the report of 2 cases. J Korean Surg Soc 997;52: ) Wells CA, El-Ayat GA. Non-operative breast pathology: apocrine lesions. J Clin Pathol 27;6: ) Rosen PP. Rosen's Breast Pathology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2. 7) Eusebi V, Millis RR, Cattani MG, Bussolati G, Azzopardi JG. Apocrine carcinoma of the breast. A morphologic and immunocytochemical study. Am J Pathol 986;23: ) Honma N, Takubo K, Akiyama F, Sawabe M, Arai T, Younes M, et al. Expression of GCDFP-5 and AR decreases in larger or node-positive apocrine carcinomas of the breast. Histopathology 25;47: ) Gilles R, Lesnik A, Guinebretiere JM, Tardivon A, Masselot J, Contesso G, et al. Apocrine carcinoma: clinical and mammographic features. Radiology 994;9: ) Piper GL, Patel NA, Patel JA, Malay MB, Julian TB. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean