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혜인 아
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1 Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 4 April 2010 폐경후발생한자궁내막증에서기원한장액성난소암 순천향대학교부속부천병원산부인과 1, 병리과 2 인하대학교의과대학산부인과학교실 3, 중앙대학교의과대학예방의학교실 4 김태희 1 이해혁 1 정수호 1 곽정자 2 이병익 3 홍연표 4 Serous adenocarcinoma arising from ovarian endometriosis after menopause Tae-Hee Kim, M.D. 1, Hae-Hyeog Lee, M.D. 1, Soo-Ho Chung, M.D. 1, Jeong-Ja Kwak, M.D. 2, Byoung-Ick Lee, M.D. 3, Yeon-Pyo Hong, M.D. 4 Departments of 1 Obstetrics and Gynecology, 2 Pathology, Soonchunhyang University College of Medicine, Bucheon; 3 Department of Obstetrics and Gynecology, Inha University College of Medicine, Incheon; 4 Department of Preventive Medicine, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Korea Endometriosis is estrogen dependent disease in reproductive age. Endometriosis is a chronic inflammatory gynecologic disease. Problems associated with endometriosis include dysmenorrhea, dyspareunia, and infertility. Postmenopausal endometriosis is rare. Also, malignant transformation in endometriosis is rare. There is no report in Korea about serous adenocarcinoma arising from endometriosis after menopause. The authors present a case of serous adenocarcinoma arising from endometriosis after menopause with brief review of the literature. Key Words: Serous adenocarcinoma, Endometriosis, Menopause 자궁내막증은자궁이외의조직에서자궁내막조직이증식하는질환으로가임기여성의흔한부인과질환으로알려져있다. 주된증상으로는만성, 혹은급성골반통증, 월경이상, 수태율저하등이알려져있으며불임환자가증가되면서가임기불임의원인으로주된관심이되고있다. 자궁내막증은일반적으로 6~10% 정도의발생률이보고되고있다. 1 주로폐경전에보고가되어왔으나, 폐경후에도약 2~5% 정도로드물지만발생하는것으로되어있다. 1 PubMed 상 1950 년이후에폐경후발생된자궁내막증 의보고는 32예정도로보고되었다. 1 난소암은부인암중주된사망의원인이되는질환이다. 난소암의 80~90% 는상피성난소암이다. 2 미국에서난소암은연간 24,000 명의환자가새롭게발생한다. 3 자궁내막증에서발생되는난소암은매우드물어정확한통계는보고되지않지만자궁내막증이동반된난소암은 4.2~14.5% 로보고마다다양하며, 최근일본에서시행된다기관연구에서는자궁내막증과관련된난소암은 0.72% 정도로보고하고있다. 4 본저자들은폐경후자궁내막증에서발생된장액성난소암을보고하는바이다. 접수일 : 채택일 : 교신저자 : 이해혁 hhl22@chol.com, hhl22@schbc.ac.kr 증 례

대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 환자 : 김, 54세주소 : 지속적인질출혈및하복부동통산과력 : 2-0-0-2 월경력 : 초경은

현병력 : 10개월전지속적인질출혈및하복부동통을 주소로내원하여자궁내시경및복강경하우측난관절개및우측난소쐐기절개술 ( 조직검사 : 자궁내막증 )

3 cm으로증가하여, 생식샘자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH agonist) 치료를시행하였으며, 하복부동통이지속되어내원하였다.

2 대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 환자 : 김, 54세주소 : 지속적인질출혈및하복부동통산과력 : 월경력 : 초경은 15세에있었고, 폐경은 9년전인 45세경에되었다. 과거력 : 5년전고혈압진단하에약물치료중이며, 과거에천식치료를받았다. 가족력 : 특이사항없었다. 현병력 : 10개월전지속적인질출혈및하복부동통을 주소로내원하여자궁내시경및복강경하우측난관절개및우측난소쐐기절개술 ( 조직검사 : 자궁내막증 ) 을시행받았으며, 추적관찰중 2개월전우측난소낭종의크기가 cm으로증가하여, 생식샘자극호르몬분비호르몬작용제 (GnRH agonist) 치료를시행하였으며, 하복부동통이지속되어내원하였다. 이학적소견 : 혈압 120/80 mm Hg, 맥박 78회 / 분, 호흡 21회 / 분, 체온 36.7 로전신상태는비교적양호한편이었다. 복부촉진에서는우측하복부에압통은있었으나반 Fig. 1. Contrast-enhanced CT images show 7 cm sized low density mass in right side aspect of uterus. Fig. 2. Laparoscopic finding shows right side severe adhesion and loculated cystic mass in pelvis

김태희외 5 인. 폐경후발생한자궁내막증에서기원한장액성난소암 발통은없었다. 검사실소견 : 내원당시시행한혈액검사에서혈색소 13.4 g/dl, 적혈구용적 40%, 백혈구 7,140/mm 3, 혈소판 252,000/mm 3 이었다.

2 IU/mL), CEA, HCG 치는정상소견보였으나, CA 19-9는 61.8 IU/mL ( 정상치 : 0-35 IU/mL) 로증가한소견을보였다. 호르몬검사상 FSH 는 51.02 IU/mL, estradiol 는 16.0 pg/ml 이었다.

자궁에근층까지침범되어보이며, 우측에유착되어보였다 (Fig. 1). 1차수술소견 : 자궁및부속기, 더글라스와에유착이심하였으며, 우측난소에서기원한것으로보이는종괴가우측부속기에싸여파묻혀있었다. 좌측부속기는육안적으로정상으로보였다. 우측난소난관절제술과유착박리술, 복강내세포검사를시행하였다 (Fig.

전자궁절제술및좌측부속기절제술, 골반림프절절제술을 A B C D Fig. 3. Pathologic findings.

3 김태희외 5 인. 폐경후발생한자궁내막증에서기원한장액성난소암 발통은없었다. 검사실소견 : 내원당시시행한혈액검사에서혈색소 13.4 g/dl, 적혈구용적 40%, 백혈구 7,140/mm 3, 혈소판 252,000/mm 3 이었다. 간기능검사에서 ALT 55 IU/L 로상승된소견이외에요검사, 혈액응고검사, 신기능검사, 심전도와흉부 X-선검사등은모두특이소견을보이지않았다. 간염항원항체검사와매독검사는음성이었다. 입원당일시행한종양표지자검사에서 CA-125 는 19.9 IU/mL ( 정상치 : IU/mL), CEA, HCG 치는정상소견보였으나, CA 19-9는 61.8 IU/mL ( 정상치 : 0-35 IU/mL) 로증가한소견을보였다. 호르몬검사상 FSH 는 IU/mL, estradiol 는 16.0 pg/ml 이었다. 질식초음파소견 : 자궁의우측및더글라스와를채우는 cm 크기의불분명한변연부를보이는종괴가관찰되었고주변장기로의침윤및유착이의심되었다. 복부골반 CT: 우측자궁부속기에 cm 크기를 보이는종괴가있으며, 불분명한변연부를보이고, 낭성종괴로보이며내부에는불규칙적고형의종괴가있었다. 자궁에근층까지침범되어보이며, 우측에유착되어보였다 (Fig. 1). 1차수술소견 : 자궁및부속기, 더글라스와에유착이심하였으며, 우측난소에서기원한것으로보이는종괴가우측부속기에싸여파묻혀있었다. 좌측부속기는육안적으로정상으로보였다. 우측난소난관절제술과유착박리술, 복강내세포검사를시행하였다 (Fig. 2). 동결절편조직검사는시행하지않았다. 병리조직학적소견 : 복강내세포검사에서는악성세포는보이지않았으며, 우측난소는장액성샘암종 (serous adenocarcinoma, low grade) 과자궁내막증을보였다 (Fig. 3). 2차수술소견 : 10일뒤병기결정수술을시행하였다. 전자궁절제술및좌측부속기절제술, 골반림프절절제술을 A B C D Fig. 3. Pathologic findings. (A) Sections show cystic space lined by endometrial glandular cell and hemorrhage (H&E stain, 40). (B) Low power view of tumor show closely packed papillae with fibrous core (H&E stain, 40). (C) Immunohistochemical stain of cytokeratin 7 reveal diffuse strong reactivity ( 100). (D) CD 10 immunostaining reveal reactivity

4 대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 시행하였다. 수술중우측부속기근처의복막에서남은조직의동결절편조직검사상악성으로보고되었으며, 대동맥주변림프절에서는커져있는림프절이촉지되지않았으며, 장간막에서도특이소견이관찰되지않았다. 수술시야에서잔여종양의흔적은관찰되지않았다. 그러므로병기 IIb의소견을보였다. 병리조직학적소견 : 복강내세포검사에서악성세포는보이지않았으며, 자궁및좌측부속기에서특이소견보이지않았으며, 림프절에서는모두전이소견이없었다. 수술후경과 : 1차수술뒤 PET-CT 를촬영하여특이소견이없었으며, 병기결정수술 14일후항암치료를 (Taxol [Bristol- Myers Squibb, New York, NY, USA], 315 mg - Carboplatin [Boryung Pharm, Seoul, Korea], 450 mg AUC 5 [area under the plasma concentration time curv]) 2회시행받았으며, 3주단위로총 6회의항암치료를시행중입니다. 고찰난소암중치명적인악성은약 90% 는상피난소암이고, 조직학적인종류로는장액성 (serous), 점액성 (mucinous), 자궁내막성 (endometrioid), 이행세포 (transitional cell), 투명세포 (clear cell) 로분류되고있다. 2 자궁내막증에서발생하는난소암은주로투명세포암이가장많은조직소견을보이는경우로문헌마다차이는있지만 39.2% 정도로보고되고, 그다음으로많은조직소견은자궁내막성은 21.2% 이고본논문과같은장액성은 3% 정도로드문것으로보고되고있다. 5,6 자궁내막증에서기원되는암은주로폐경전여성에서보고되고있다. 6 약 4예에서비임신융모막난소암 (nongestational choriocarcinoma) 이자궁내막증에서기원한보고가있으나이때동반된상피난소암에는장액성은보고되지않았다. 7 자궁내막증에서기원한난소암은 1924 년 Sampson 8 에의해서조직학적으로정의되었다. 1) 자궁내막증과암이같은난소에존재하여야한다. 2) 다른조직에서암이기원되지않아야하며난소암이발견된같은난소에서자궁내막증이기원되어야한다. 3) 자궁내막샘과닮은조직이특징적인자궁내막샘주위에있는것이보여야한다. 이에 1953 년에 Scott 9 은양성조직학적인자궁내막증과악성상피사이에이행의증거를보여주 어야한다고주장하였고, 현재자궁내막증에서암으로의변형을증명하기위하여서는 Sampson 이나 Scott 의진단의기준에합당하여야한다. 본증례에서는 Sampson 의조직학적인정의 2) 에속한다. 난소암가족력이없는경우에난소암의발생에대한여러가설과위험인자에대해서논의되고있다. 난소암과자궁내막증모두공통적으로보고되는위험인자로는조기초경, 늦은폐경으로알려져있으며, 난소암을줄이는요인으로는경구피임약, 자궁절제술, 나팔관결찰술, 임신등이밝혀졌고, 10 자궁내막증에서암으로전환된환자의경우가매우드물어서정확한원인과위험인자를밝히기는힘들다. 11 이는자궁내막증과동반된난소암의유병률이드물고 Sampson 과 Scott 의진단기준중자궁내막증에서난소암으로전환되는형태를조직학적으로증명하는논문을조사한바에의하면장액성암이한예도존재하지않는다는보고가있어자궁내막증을난소암의원인으로밝히기는쉽지않다. 2 이는자궁내막증이있는경우유착으로전부한조직에보일정도의광범위한제거가쉽지않으며본증례도처음수술시에자궁내막증으로인한유착이심해서조직을다제거하지못한것으로보아한번에광범위한제거가힘든것이조직학적인증명이되지않은하나의원인으로볼수있다. 자궁내막증과장액성난소암의변이를한조직단면에서보이지는않았지만동일한난소조직에서자궁내막증과난소암이함께존재하는 Sampson 의진단기준 2) 를기점으로한논문에서장액성난소암이약 4.5% 로보고되고있다. 2 폐경후자궁내막증을일으키는원인으로자궁절제술후에스트로겐단독요법 (estrogen therapy) 이발생에기인하는것으로보여지고있으나악성화로변형되는원인인자에대한의견은임상자료가불충분하다. 하지만, 타목시펜단독투여후난소암발생이간헐적으로보고되고있다. 1 자궁내막증이있으면서자궁절제술을시행받았던여성에서폐경증상이있을경우에스트로겐단독요법보다에스트로겐과프로게스토겐을병합하는호르몬요법 (hormone therapy) 을권장하고있다. 1 자궁내막증이진단된기간이오래된경우와폐경후에발생된자궁내막증, 9 cm 이상의난소의크기가난소암으로이행되는위험인자인것으로보고되고있다. 12 즉, 자궁내막증진단이된지오래된자궁내막증은난소암의위험요인이될수있다는보고 11,13 가있으므로이런경우의자궁내

5 김태희외 5 인. 폐경후발생한자궁내막증에서기원한장액성난소암 막증인환자는추후지속적인세심한관찰을해야한다. 자궁내막증이있는환자에서다른암에대한동반유병률을조사한논문에의하면다른암에비해서 non-hodgkin lymphoma 의발생이증가하는것으로보고되고있다. 11,14 이는체액면역 (humoral immunity) 체계이상을자궁내막증환자에서보인다고하며, 또한자가항체 (autoantibody) 의역가가 40~60% 까지보고되는것으로 B-cell 활동성과자궁내막증과의연관성을설명해주고있다. 11 자궁내막증에서난소암이발생한환자에서뇌종양의연관성에관한보고가있으며, 이에대한연관성과관련된가설은아직확립되어있지않다. 자궁내막증이있는환자에서자궁경부암발생이적다는광범위연구가있었다. 이연구가단순히지역적으로자궁경부암검사를자주시행되게하는검진체계의발달이나자궁내막증이있는환자가자궁내막증으로인해서부인과검사를자주시행하여조기에발견되었다고한다면, 자궁경부암의초기단계 (CIN) 가증가되어야하나초기단계의증가없이자궁경부암이감소되는보고도있었다. 13 이런암들과의연관성을토대로자궁내막증환자에서동반암의가능성을주의깊게관찰하여주는것이또한중요할것으로보인다. 조직학적소견중비정형적자궁내막증 (atypical endometriosis) 이난소암의암이전단계의한위험인자가된다는보고와이비정형적자궁내막증이특히자궁내막성 (endometrioid) 조직형태와혼합성형태 (mixed type) 의암과주로연관성이있는것으로보고되고있다. 15 자궁내막증조직에서상피세포의핵이크고과다염색현상 (hyperchromaticism) 이보이는경우에는난소의투명세포암의가능성이있다. 3 진행성난소암의경우대부분무증상인경우가많았으나, 자궁내막증을동반한환자에서는 43% 에서복부통증이있어난소암이진단된다. 3 자궁내막증에서암으로전환된환자들도같은원인인자로보고되고있다. 자궁내막증이나팔관을통한생리의역류와관련되었다는가설에의해서난소암에자궁내막증이위험인자로서의역할을하는지에대한어느정도의병태생리학적인개념이받아들여지고있다. 난소암을선별하는가장많이사용하는검사방법은내진, 초음파, 혈청 CA-125 를이용한검사이다. 16 CA-125 가난소암이진단되기전에오랜기간동안지속적으로증 가된경우는조직학적으로비장액성 (non-serous) 형태가주로발생하였으며평균발생기간은 3년정도로장액성형태의평균 1.9 년에비해서암발생까지의기간이긴기간으로보여졌다. 16 본환자의경우도수술후 6개월후의빠른기간에발생되었으며, 이는장액성의경우정상난소에서급격하게증가되는것에대한보고와일치한다. 16 또한장액성난소암은기존에양성으로보이는난소낭종이나자궁내막증에서약절반정도가갑자기악성으로발전한다는보고도있다. 자궁내막증에서악성으로전환을진단하는방법으로영상의학적인검사방법으로자기공명영상장치 (magnetic resonance imaging) 를이용해서진단하는것으로한개이상의조영증가 (contrast enhanced) 가벽성결절 (mural nodule) 형태로자궁내막증종양내에존재할때와색도플러 (color-doppler) 검사상양성인벽성결정형태가보일때 CA-125 와같이시행하여암발생에선별도를높이는것으로보고하고있다. 1,16 양성자궁내막증에서악성난소암으로전이는일반적으로유전성변형 (genetic alterations) 이존재하는것으로보고되고있다. 16 PTEN, p53, bcl gene 의변형과관련성이있는것이보고된다. 16 또한자궁내막증은만성염증상태와관련성이있으므로사이토카인의방출을보여준다. 2,11 이중 interleukin (IL)-1 은자궁내막증이있는복강내에서발견되는데, IL-1b 는 COX-2 를활성화시키는데 COX-2 는악성난소암에서도증가되어연관성이보여진다. 11 IL-8 은말초내에혈액에서는자궁내막증과연관성이없으나자궁내막증이있는낭종의내의액체와난소암에서증가되는연관성을보여준다. 이처럼호르몬또는성장인자가자궁내막증이있는자궁내막세포와면역체계에서높은수준을유지하고, 이는난소암에서발견되는미세환경형태와비슷하다. 이런사이토카인이복합적인체계를통해서자체적인합성에문제를일으키고, 유사분열의생성과분화를과조절, 이동또는고사 (apoptosis) 가난소암의악성화형태와비슷하게활성하는것으로보인다. 11 자궁내막증을동반한난소암은병기는본증례환자에서처럼주로 1기나 2기가 3, 4기보다는많이발견되는것으로보여진다. 하지만주로보고되는조직은투명세포암이나자궁내막암조직인것으로알려져있다. 5 자궁내막증을동반한경우가좋은예후인자인지는현재로서는자료가불충분하여확정지을수는없다

6 대한산부회지제 53 권제 4 호, 2010 자궁내막증은흔히폐경이되면서호전된다고하지만, 폐경후에도발생이가능하며자궁내막증이폐경후에발생시에는양측난소제거수술을시행해야하고또한난소암으로전환되는가능성을고려하여지속적인추적관찰을 시행해야한다. 또한난소암이발생된경우에는일반적인상피성난소암의치료에준하여전신적인항암치료, 즉 Taxol 과 Carboplatin, Topotecan 등의항암요법을원칙으로한다. 6,11,13 1. Oxholm D, Knudsen UB, Kryger-Baggesen N, Ravn P. Postmenopausal endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86: Van Gorp T, Amant F, Neven P, Vergote I, Moerman P. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis: a review of literature. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: Sainz de la Cuesta R, Eichhorn JH, Rice LW, Fuller AF Jr, Nikrui N, Goff BA. Histologic transformation of benign endometriosis to early epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1996; 60: Kawaguchi R, Tsuji Y, Haruta S, Kanayama S, Sakata M, Yamada Y, et al. Clinicopathologic features of ovarian cancer in patients with ovarian endometrioma. J Obstet Gynaecol Res 2008; 34: Yoshikawa H, Jimbo H, Okada S, Matsumoto K, Onda T, Yasugi T, et al. Prevalence of endometriosis in ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest 2000; 50 Suppl 1: Modesitt SC, Tortolero-Luna G, Robinson JB, Gershenson DM, Wolf JK. Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer. Obstet Gynecol 2002; 100: 참고문헌 7. Hirabayashi K, Yasuda M, Osamura RY, Hirasawa T, Murakami M. Ovarian nongestational choriocarcinoma mixed with various epithelial malignancies in association with endometriosis. Gynecol Oncol 2006; 102: Sampson MM. Conditions of validity of macallum's microchemical test for calcium. Science 1925; 62: Scott RB. Malignant changes in endometriosis. Obstet Gynecol 1953; 2: Nezhat F, Datta MS, Hanson V, Pejovic T, Nezhat C. The relationship of endometriosis and ovarian malignancy: a review. Fertil Steril 2008; 90: Kobayashi H, Sumimoto K, Moniwa N, Imai M, Takakura K, Kuromaki T, et al. Risk of developing ovarian cancer among women with ovarian endometrioma: a cohort study in Shizuoka, Japan. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: Kobayashi H, Sumimoto K, Kitanaka T, Yamada Y, Sado T, Sakata M, et al. Ovarian endometrioma: risks factors of ovarian cancer development. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 138: Melin A, Sparen P, Persson I, Bergqvist A. Endometriosis and the risk of cancer with special emphasis on ovarian cancer. Hum Reprod 2006; 21: Olson JE, Cerhan JR, Janney CA, Anderson KE, Vachon CM, Sellers TA. Postmenopausal cancer risk after self-reported endometriosis diagnosis in the Iowa Women's Health Study. Cancer 2002; 94: Oral E, Ilvan S, Tustas E, Korbeyli B, Bese T, Demirkiran F, et al. Prevalence of endometriosis in malignant epithelial ovary tumours. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 109: Kobayashi H. Ovarian cancer in endometriosis: epidemiology, natural history, and clinical diagnosis. Int J Clin Oncol 2009; 14: = 국문초록 = 자궁내막증은에스트로겐의존성질환으로대부분가임기여성에서발생되는질환이다. 자궁내막증은만성염증성질환으로생리통, 성교통, 불임이주요문제점으로제기되고있다. 자궁내막증은폐경여성에서발생하는것이드물고또한자궁내막증에서난소암의발생은더욱드문것으로보고되고있다. 자궁내막증에서발생되는상피난소암중에장액성난소암은국내에보고된바가없다. 저자들은최근폐경후에발생한자궁내막증에서기원한장액성난소암을문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 장액성난소암, 자궁내막증, 폐경

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Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean