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서모 매
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1 2018 KSGO PS KSGO position statement for HGC: HOC & HEC 임명철 / 국립암센터 (written/reviewed by 김미선, 최민철, 김민규, 서동훈, 김재원 ) 2018 년 11 월 17 일 16:00~16:20 KSGO Hereditary Gynecologic Cancer symposium

3 2018 KSGO-PS ( 배경 -1) 난소암, 난관암, 복막암은성인고형암중암발생관련유전요인이가장큰암으 로, 조직학적진단후모든환자는예외적인상황외에는유전상담및유전자검 사가강력히권고된다. 일반적으로부인암진료시유전상담및유전자검사를시행하는경우환자의검 사이행도및가족의유전평가가용이한측면이있다. 진료시유전상담과유전자 검사가어려운경우전문가에서의뢰하여시행할수있는기회를주어야한다. 유전성난소암의유전자검사로 BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, BARD1, MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM 가포함되어야한다.

4 2018 KSGO-PS ( 배경-1) 국내현실에맞는 유전상담 유전자검사 선별검사전략 위험감소수술 치료약제관련 (PARPi/IO)

5 개요, 용어, 발병 본대한부인종양학회입장표명은난소암, 난관암, 복막암 ( 이하난소 - 난관 - 복막암 ) 환자와그가족을대상으로한유전자검사에대한내용을포함하고있다. BRCA1 과 BRCA2 유전자는정상적으로암을억제하는기능을하지만이유전자에변이가발생한경우에는난소 - 난관 - 복막암과유방암등에이환될가능성이일반인에비해높아진다.

6 BRCA 빈도 - 1 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족내난소 - 난관 - 복막암이나유방암이있는경우 BRCA 1/2 배선돌연변이유전자변이를가지고있을확률은약 25% 로보고되고있다. 난소 - 난관 - 복막암환자에서조직에서체성유전자검사 (somatic test) 돌연변이가있는경우배선유전자검사 (germline test) 를시행하여 autosomal dominant disease 여부를확인해야한다.

7 BRCA 빈도 -2 우리나라에서는가족력확인에제한이있기때문에가족력을기반으로한앞의연구보다 BRCA 1/2 유전자변이빈도는더높을것으로예상된다.

8 BRCA 보유자 암발생가능성 - 1 인종, 지역국가간의차이는있으나북미나서구의경우 BRCA 유전자변이를보유한경우 70 세까지유방암에걸릴확률은최대약 70~80% ( 일반인약 10%), 난소 - 난관 - 복막암에걸릴확률은 BRCA1 의경우약 40%, BRCA2 의경우약 10~20% ( 일반인약 1%) 로높아진다.

9 BRCA 보유자 암발생가능성 -2 실제로난소암환자의약 15% 는 BRCA 1/2 유전자변이에의해서발생하며, 난관암과복막암은이보다더높은발생률을보인다. 유전성난소-난관-복막암을유발하는다른유전자들에대한연구도진행되고있으나아직임상적용에는어려움이있다.

10 BRCA 1/2 유전자검사의대상자 난소-난관-복막암혹은유방암이진단되고환자의가족및친척 (4촌가족이내 ) 에서 1명이상난소-난관-복막암혹은유방암이있는경우상피성난소암, 난관암, 복막암환자본인에게난소-난관-복막암과유방암이동시에발병한경우 40세이전에진단된유방암양측성유방암유방암을포함한다장기암남성유방암 BRCA 1/2 유전자변이가확인된가족구성원

11 예방, 위험감소수술, 조기진단 BRCA 1/2 유전자변이가확인된가족구성원중유전자변이를보유한가족의경우 ( 난소 - 난관 - 복막암환자의자녀나여자형제의경우 ), 난소 - 난관 - 복막암과유방암을예방하기위한노력으로 1 경구피임약복용의장 단점 2 아스피린복용의장 단점 3 임신및모유수유 4 출산계획은종료한경우위험감소난소난관절제술 (risk-reducing salpingo-oophorectomy: RRSO) 이강력히권고되어야한다. ( 유전자변이별수술권고나이 다음표참고 ) 5 폐경증상으로 RRSO 를거부하는경우에는 risk-reducing salpingectomy (RRS) 도하나의대안으로제시될수있다. 조기진단전략으로 1 질초음파 2 종양표지자 (CA125) 혈액검사를시행할수있다.

13 예후 BRCA1, 특히 BRCA2 유전자변이를보유한난소 - 난관 - 복막암환자의경우, 변이를보유하지않은환자보다좋은예후를보인다. RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, BARD1 과같은상동재조합에관여하는유전자를보유한경우도난소암의위험도와치료에영향을미칠것으로생각된다. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, Sadetzki S, Ramus SJ, Karlan BY, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012;307: K.P. Pennington, E.M. Swisher, Hereditary ovarian cancer: beyond the usual suspects, Gynecol. Oncol. 124 (2012) T.Walsh, S. Casadei, M.K. Lee, C.C. Pennil, A.S. Nord, A.M. Thornton, et al., Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 108 (2011) B.M. Norquist, M.I. Harrell, M.F. Brady, T. Walsh, M.K. Lee, S. Gulsuner, et al.,inherited mutations in women with ovarian carcinoma, JAMA Oncol. 30 (2015 Dec) 1 9.

14 치료적용 종양혹은혈액검사에서 BRCA1, BRCA2 돌연변이가확인되는경우에는 PARP 저해제 (olaparib, niraparib, rucaparib, veliparib 등 ) 을사용하여재발을늦추거나막을수있고, 잠정적으로생존율향상이제시되고있다 [8]. Study19, SOLO1, SOLO2, NOVA, ARIEL study

15 부록 배선돌연변이확률 고등급의장액성상피성난소암은 BRCA 유전변이가나올확률이약 23~40% 이다 [1, 2]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에난소암환자가족력이있다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 63% 이다 [3]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에유방암가족력이있다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 21% 이다 [3]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에유방암이나난소 - 난관 - 복막암가족력이있다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 23.5 ~ 25.7% 이다 [2, 3]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에유방암이나난소 - 난관 - 복막암가족력이없다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 9 ~ 13% 이다 [2, 3]. 1. Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474: Choi MC, Heo JH, Jang, JH, Jung SG, Park H, Joo WD, et al. Germline mutations of BRCA1 and RCA2 in Korean ovarian cancer patients: Finding founder mutations. Int J Gynecol Cancer. 2015;25: Lim MC, Kang S, Seo SS, Kong SY, Lee BY, Lee SK, et al. BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Korean ovarian cancer patients. J Cancer Res Clin. 2009;135:

16 부록 선별검사 - 1 난소암발병이약 10% 이상예측되는아래와같은경우 BRCA 유전자변이를보유한경우, 난소 - 난관 - 복막암에대한질초음파검사와 CA125 검사를시행할수있다 [4]. 하지만, 검진효과는점차개선되고있지만, RRSO 를대체할수없으며, RRSO 를시행할수없는경우에제한적으로사용되어야한다. 검진의방법및주기에대해서는의료진과의진료를통해개별화되어야한다. 1. 난소암발병과관련된돌연변이보유자 (BRCA1, BRCA2, RAD51D, RAD51C, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MMR etc.) 2. 일차가족내난소암 2 명이상 3. 일차가족내난소암 1 명 + 일차가족내 50 세이하의유방암 4. 일차가족내난소암 1 명 + 일차가족내 60 세이하의유방암 5. 가족내 3 명의대장직장암 이중한명은 50 이하 이중한명은난소암 세명의환자는일차가족내관계

17 부록 선별검사 BRCA 유전자변이를보유한경우일차적으로위험감소수술이권장된다. 수술시행이어려운경우, 난소 - 난관 - 복막암에대한질초음파검사와혈액 CA125 검사는위험도에따라서검사할수있으며진단후적절한종양감축술확률을증가시킬수있다. 수술전에난소 - 난관 - 복막암이임상적으로의심되는경우에난소 - 난관 - 복막암및유방암에대한가족력을확인하여야한다. 그리고유전상담과유전자검사는난소 - 난관 - 복막암이임상적 / 병리적으로확진된이후에시행한다.

18 예시

19 환자용 brochure BRCA1/2 유전자검사결과유전변이라는결과가나온경우 ( 양성 ) 가족유전자검사 BRCA 1/2 유전자변이보인자에대한관리 유전자변이보인자의정의 검진 약물적예방 ( 화학적예방 ) 수술적예방 BRCA1/2 유전자검사결과정상이라고나온경우 ( 음성 ) 미분류변이 (variants of unknown significance, UVs) 로결과가나온경우

20 2018 PS on Hereditary Endometrial Cancer (HEC)

21 HEC - 서론 서론 : 유전성비용종성대장암 (Lynch syndrome, HNPCC(Hereditary Non polyposis Colorectal Cancer) 배경 관련유전자 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) 자궁내막암외에도난소암, 대장암, 위암, 소장암, 요관암, 췌장암등증가 전수검사 (Universal screening) 과가족력과면역염색을통한순차적인선별검사 (selective screening) 소개 Amsterdam 과 MSI(microsatellite instability 현미부수체불안정성검사 ) 검사를시행권고하게하는 Bethesda criteria

22 HEC- ( 유전자검사대상자선별 ) MMR gene 유전자검사대상자 난소암, 자궁내막암혹은대장암이진단되고환자의가족및친척 (2nd degree 이내 ) 에서 1 명이상난소암, 자궁내막암혹은대장암이있는경우 환자본인에게난소암, 자궁내막암, 대장암, 소장암등 LS 관련암이동시에발병한경우 50 세이전에진단된난소암, 자궁내막암또는대장암 병리학적검사상유전성암위험이높은자궁내막암환자 (MSI-H or abnormal IHC) Lower Uterine Segment MMR gene 유전자변이가확인된가족구성원 친척 (first degree relative: 부모. 형제자매, 자녀, second degree relative: 이모 ( 고모 ),( 외 ) 삼촌,( 외 ) 할아버지, 할머니, 손자 ( 손녀 ))

23 HEC- ( 유전자검사대상자선별 ) AC-II > or equal to 3 relatives with colorectal cancer (CRC) or with an HNPCC associated cancers > or equal to 2 successive generations should be affected > or equal to 1 tumor should be diagnosed before age of 50 years FAP should excluded Tumors should be confirmed with histology 현재 MLH1, MSH2 sanger sequencing ( 급여기준 )

24 HEC- ( 검사대상자선별 ) IHC 염색기반종양조직검사흐름도 Randall LM, et al, 2017 GO

25 HEC 예후 GOG210 의전향적연구의자료에의하면, MLH1 의 epigenetic silencing 으로 MSI phenotype 을보인경우, LVSI 이나높은분화도로좋은않은예후를보이기도한다. 이경우 mutational load 가증가하고, neoepitopes 증가로새로운치료의대상이될수있다. 이러한대장암의경우 checkpoint inhibitor 를이용한면역치료에좋은반응을보였다. 내막암및난소암에대한초기임상결과비슷한결과를보여향후임상적적용에대한결과를기대할수있다.

26 HEC 예방 / 선별검사 MMR gene 유전자변이가확인된환자 가족구성원중유전자변이를보유한가족의경우, 자궁내막암등을예방하기위한노력을할수있다. 운동, 식이, 체중조절 경구피임약복용의장 단점 아스피린복용의장 단점 (50 세이후출산종료후 ) 위험감소수술 (risk-reducing surgery) ( 가족력등을고려한 ) 선별검사 질초음파 ( 종양표식자검사 - CA 125) 자궁내막생검 위 대장내시경 - 상행결장까지확인 소변세포검사 초음파검사 신경학검사

27 유전자검사 - NGS Next-generation sequencing (NGS) 검사는유전자검사방법중점차표준으로자리잡고있다. 초기비용이많이들고, genomic rearrangement등과같이특정변이확인이어렵고, bioinformatic analysis가필요한문제가있지만, 신속하고, 다량으로검사시비용을낮추고, 민감도측면에서도장점을가질수있다.

28 Now and Near Future Education and practice Committee or regular meeting focusing on HGC Regular update of VUS Study & publication Financial reimbursement

29 NCC Thank you! Thank you for your attention!!!

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PowerPoint 프레젠테이션 KSGO PS KSGO position statement for HGC: HOC & HEC 임명철 국립암센터 2016 년 01 월 09 일 10:10~10:30 KSGO Hereditary Gynecologic Cancer symposium KSGO-PS (draft) 유전성암근거정리 국내현실에맞는 유전상담 유전자검사 선별검사전략 위험감소수술 초안! 난소암의유전자검사에대한대한부인종양학회입장