낮다 (10). (2) BRCA 유전자검사시행기준미국에서 BRCA 유전자검사를시행하는기준은유전 자변이위험도가약 10% 이상인경우로, BRCA1/2 유전자변이가있다고알려진가족의구성원, 본인이 45세이전에유방암이진단되었거나삼중음성유방암또는난소암이진단된경우, 남성유방암, 유

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일주 우
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1 종 설 유방암고위험군여성에서저비용단축자기공명영상검사를이용한검진 이수현 문우경 서울대학교병원영상의학과 서 론 및내용등을소개하고자한다. 현재 BRCA1/2 유전자변이보인자나가족력이있는여 성등유방암고위험군여성에서유방암검진의국제적표준검사는유방촬영술보다민감도가높은조영증강자기공명영상검사 (Magnetic Resonance Imaging, MRI) 이나우리나라에서는고위험군에대한검진 MRI 연구결과가없는이유로국가검진에서는제외되어있다 (1). 유방 MRI는긴검사시간과높은검사비용이검진적용확산에장애요소로작용하고있다. 최근에조영제주입전과주입후각각한번씩만영상을획득하는단축프로토콜 (abbreviated protocol) 과최대강도투사 (maximum intensity projection, MIP) 영상으로판독하는단축유방자기공명영상 (Abbreviated Breast MR, ABMR) 검사법이제안되었으며, 전향적임상관찰연구에의해고위험군여성의검진에서검사시간및판독시간을획기적으로단축하면서도표준검사방법과비슷한진단성적을보이는것으로보고되었다 (2). 본종설에서는대한유방영상의학회와대한검진의학학회의전향적다기관연구로시작된 유방암고위험군여성에서저비용 ABMR을이용한검진의유용성연구 ( 이하 다기관연구 로약함 ) 의연구배경, 필요성, 연구목표 본종설은 2017 년도대한유방영상의학회및대한유방검진의학회다기관연구지원사업의지원을받아이루어진것임통신저자 : 문우경 (03080) 서울시종로구연건동 28 번지, 서울대학교의과대학영상의학교실 Tel. (02) , Fax. (02) moonwk@snu.ac.kr 1. 유방암고위험군의검진현황 (1) 유방암고위험군의정의유방암고위험군은 BRCA1/2 유전자변이를가지고있는여성과그들의 1등친 (first-degree relative) 가족, 그리고가족력에기반하여추정한평생유방암위험도가 20% 이상인경우로정의한다 (3). BRCA1/2 유전자변이를가진여성은 70세까지유방암이발생할누적확률이 45%-65% 가되며, 산발성유방암에비해조기에발병하여 50% 이상에서 50세이전에유방암이발생한다. 또한양측성유방암, 다발성암을잘동반하며유방암진단및치료후에도국소재발을잘하고반대측에새로운유방암이발생할확률이 26%-40% 로높다 (4, 5). BRCA1/2 유전자변이보인자의경우, 환자의젊은나이와성장속도가빠른유방암의특성으로인해유방촬영술의민감도가 33%-40% 로낮아위음성결과가빈번히발생하는문제가있다. 반면이들여성에서 MRI의민감도는 80-90% 로유방촬영술에비해 2배정도높고, 유방밀도의영향을받지않는다는장점이있다 (6-8). 또한고위험군여성의 MRI를통한검진에서발견되는유방암은조직병리학적으로고등급침윤암이많아, 저등급상피내암을많이발견하는유방촬영술에비해생물학적으로더중요한암을발견하는것으로알려져있다 (9). 유방초음파역시치밀유방여성에서유방촬영술보다민감도가높으며고위험군여성에서조기암발견율을증가시킨다고알려져있으나, 유방촬영술에비해양성예측도가

2 낮다 (10). (2) BRCA 유전자검사시행기준미국에서 BRCA 유전자검사를시행하는기준은유전 자변이위험도가약 10% 이상인경우로, BRCA1/2 유전자변이가있다고알려진가족의구성원, 본인이 45세이전에유방암이진단되었거나삼중음성유방암또는난소암이진단된경우, 남성유방암, 유방암이나난소암가족력을동반하여췌장암또는전립선암이진단된경우, 가족중에위의기준에해당하는사람이있는경우등이해당된다 (11). 이후 BRCA 유전자검사시행후알려진변이가없다고판정된경우라도, 유방암환자의진단당시나이와가족력에따라동측및반대측유방암발생위험도가증가한다고알려져있다 (12). 우리나라에서도 BRCA 유전자검사가보험화되면서검사건수및 BRCA1/2 유전자변이로확인되는여성의숫자가급격히증가하고있다 (13). (3) 국내유방암고위험군검진현황우리나라국가암검진사업으로시행되는유방암검진은만40세이상여성에서 2년간격의유방촬영술을권고하고있으며, 개인의유방암위험도에따라검진방법을구분하고있지않다. 유방암고위험군여성의경우, 개별적으로각종의료기관에서수진자부담으로추가적인검진을시행하거나본인이유방암고위험군임을인지하지못하고유방암이이미발병한뒤에영상검사및유전자검사를시행하게되는경우가많다. 최근발표된 BRCA1/2 유전자변이를가진우리나라여성에서진단된유방암의임상병리학적특성에관한서울아산병원의연구에따르면, 총 187명의 BRCA1/2 유전자변이보인자여성에서발견된 202개의유방암중대다수 (2/3가량; 135개 ) 는만져지는유방종괴가있어시행한검 사에서발견되었으며, 나머지 1/3정도 (67개) 만이무증상여성에서시행한검진유방촬영술과초음파에서발견되었다. 또한발견된유방암의 50% 는침윤암의크기가 2 cm 이상으로병기가높았다 (14). (4) 국외유방암고위험군검진현황미국과유럽등국외에서는일반위험도를가진여성과유방암고위험군여성을구분하여유방암위험도에따라다른검진가이드라인을제시하고있다. 현재미국종합암네트워크 (NCCN) 에서는, 일반위험도를가진여성에게는 40세이상부터매년유방촬영술을권고하고있으나, BRCA1/2 변이를가진여성이나변이음성이지만유방암위험도가 20% 이상인여성에게는 25세이상부터매년 MRI를단독또는유방촬영술과함께시행할것을권고하고있다. 또한유방암진단및수술후에도유방조직이남아있는경우에는자기공명영상검사를함께시행할것을권고하고있다 (11). 국가에따라검진시작및종료연령에대한가이드라인에차이가있으나, 미국과유럽및캐나다등의선진국에서는유방암고위험군여성에게매년 MRI를통한검진을권고하고있다 ( 표 1). 2. ABMR (1) 표준 MRI를통한유방암고위험군검진의문제점유방 MRI는조영제주입전 (Dyn 0) 과주입후수차례의영상 (Dyn 1-5) 을획득한후시간에따른종양의형태학적소견과시간-신호강도곡선을평가하는역동적조영증강기법과 T2강조영상을표준검사방법으로사용하고있다. 검사비용은비급여인경우의료기관에따라다르나검사당최고 100만원으로높고본인이전액부담해야하 표 1. 국외유방암고위험군 (BRCA 유전자변이보인자 ) 검진가이드라인 그룹 연도 국가 매년유방촬영술 매년자기공명영상 임상진찰 자가검진 NCCN 2016 미국 30-75세 25-75세 25세이상 6-12개월간격 - NICE 2013 영국 40-69세 30-49세 (30-39세고려 ) 50-69세 ( 치밀유방 ) - - ESMO 2011 유럽 25-30세이상 25-30세이상 25-30세이상부터 6개월간격 25-30세이상 OBSP 2011 캐나다 30-74세 30-69세 - - 주 : 미국종합암네트워크 (National Comprehensive Cancer Network; NCCN), 영국국립보건임상연구원 (National Institute for Health and Care Excellence; NICE), 유럽종양학회 (European Society for Medical Oncology; ESMO), 캐나다온타리오주유방암검진프로그 램 (The Ontario Breast Screening Program; OBSP)

이수현외 : 유방암고위험군여성에서저비용단축자기공명영상검사를이용한검진 므로매년개인적으로시행하는경우상당한경제적부담이된다. MRI의높은검사비용은긴검사시간에기인하므로검사프로토콜을간략히해서검사시간을줄인다면저비용 MRI가가능할것이다. (2) ABMR을통한유방암고위험군검진 2014년독일에서처음으로고위험군여성의유방암검진을위한 ABMR이제안되었다.

3 이수현외 : 유방암고위험군여성에서저비용단축자기공명영상검사를이용한검진 므로매년개인적으로시행하는경우상당한경제적부담이된다. MRI의높은검사비용은긴검사시간에기인하므로검사프로토콜을간략히해서검사시간을줄인다면저비용 MRI가가능할것이다. (2) ABMR을통한유방암고위험군검진 2014년독일에서처음으로고위험군여성의유방암검진을위한 ABMR이제안되었다. ABMR은조영제주입전 (Dyn 0) 과주입후 (Dyn 1) 각각한번씩만영상을획득하는방법으로, 이는조영제주입후 2분이내에유방암의조영증강이가장잘되어주변정상조직과종양간의대조도가좋고유방암의발견에용이하다는관찰에근거하고있다. 임상종양학회지 (Journal of Clinical Oncology) 에실린한전향적연구결과에따르면, 443명의고위험군여성에서시행한 606건의 ABMR 검진의민감도와음성예측도는모두 100% 였으며, 특이도 94.3%, 양성예측도 24.4% 로기존의표준검사와비슷하였다. 또한유방촬영술에서음성인고위험군여성에서 ABMR을시행함으로써 1,000검사당 18.2개의유방암을추가적으로발견하였다 (2). 이후 ABMR 검사를위해여러가지프로토콜이제안되었으나, 기본적으로획득하는영상은조영제주입전 (Dyn 0) 과주입후 (Dyn 1) T1강조영상이며, 이를통해감산영상과최대강도투사영상을재구성하여얻을수있다. 또한 T2강조영상이나조영제주입후 (Dyn 2 or 3) T1 강조영상을추가적으로얻을수도있으며, T2강조영상은낭종이나섬유선종등의감별에도움을주고, 추가적인조영증강후영상은종양의조영증강패턴을제공해주는장점이있다 ( 그림 1). 아직까지 ABMR 검사의표준화된프 로토콜은없으며, 연구마다다양한프로토콜을사용하고있으며 ( 표 2), 모두표준프로토콜과비교하여영상획득시간과판독시간은감소하고유방암의진단성적은큰차이가없었다 ( 표 3) (15-19). 현재진행중인 EA1141 다기관임상연구에서는검사시간 10분이내로 ABMR 검사를정의했으며초점 (focus), 종괴 (mass) 및비종괴 (nonmass enhancement) 에대한판독알고리즘등판독에관한기준을제공하고있다 (20). (3) 서울대학교병원의 ABMR 프로토콜서울대병원에서는 2017년 8월부터유방암수술후검진목적으로시행하는유방자기공명영상약 150건을대상으로 ABMR 프로토콜을적용하여영상획득시간을측정하고영상의질과판독에문제가없음을확인하였다. 검사의특이도를높이기위해조영증강전후 T1강조영상외에 T2 강조영상을추가하여얻었고, 절편두께는 1.5 mm 이하로하고절편간의간격은주지않았다. 공간해상도는 1 mm 로고해상도영상을얻었으며, 영상획득시간은모든장비에서약 9분정도로 10분미만이었다 ( 그림 2). 판독의편리성을높이기위해획득영상으로부터컴퓨터를이용하여감산영상과다중단면재구성영상및최대강도투사영상을얻었다. 3차원최대강도투사영상은획득영상의화질평가, 병변유무및이전영상검사와의비교판단에특히유용했다. 그림 1. 표준및단축검사프로토콜과검사시간및획득영상의수비교. 표준프로토콜 MRI 의경우, 한검사당획득하는영상의숫자가 2,000 장이넘지만, ABMR 의경우 800 장정도로줄어들고검사시간도기존 40 분에서 10 분이내로줄어듬

4 3. 다기관연구제안 (1) 다기관연구의필요성 2014 년 12 월에있었던제 51 회암정복포럼에서는유방 암검진권고안개정안이발표되었다 (1). 당시고위험군 또는암치료후환자에대한검진권고안마련이핵심내용에포함되었으나우리나라자료및근거부족으로제시하지못하였으며추후에만들어야하는부분으로정리하였다. 새로개정된국가암검진권고안에는검진상한연령을 69세로정하였으며, 40-69세의일반인구집단여성을대 표 2. 단축유방자기공명영상프로토콜의구성 저자 ( 참고문헌 ) 연도 연구종류 ABMR 프로토콜구성 Kuhl 등 (2) 2014 전향 조영제주입전 (Dyn 0) T1강조영상획득 ( 지방신호억제안함 ) 조영제주입후 (Dyn 1) T1강조영상획득 ( 지방신호억제안함 ) 감산영상 (subtraction) 재구성 : Dyn1-Dyn 0 최대강도투사 (MIP) 재구성 : 감산영상이용 Mango 등 (15) 2015 후향 조영제주입전 (Dyn 0) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 감산영상 (subtraction) 재구성 : Dyn1-Dyn0 최대강도투사 (MIP) 재구성 : 감산영상이용 Grimm 등 (16) 2015 후향 T2강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 조영제주입전 (Dyn 0) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 3가지영상 + 조영제주입후 (Dyn 2) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) Harvey 등 (17) 2016 후향 조영제주입전 (Dyn 0) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 감산영상 (subtraction) 재구성 : Dyn1-Dyn 0 최대강도투사 (MIP) 재구성 : 감산영상이용 Heacock 등 (18) 2016 후향 조영제주입전 (Dyn 0) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 감산영상 (subtraction) 재구성 : Dyn1-Dyn 0 3가지영상 + 이전영상비교 3가지영상 + 이전영상비교 + T2강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) Moschetta 등 (19) 2016 후향 STIR (short T1 inversion recovery) T2강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 조영제주입전 (Dyn 0) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 조영제주입후 (Dyn 3) T1강조영상획득 ( 지방신호억제함 ) 표 3. 표준프로토콜과단축프로토콜의결과비교 저자 ( 참고문헌 ) 영상획득시간 ( 분 ) 판독시간 ( 초 ) 민감도 (%) 특이도 (%) 양성예측도 (%) 음성예측도 (%) 표준단축표준단축표준단축표준단축표준단축표준단축 Kuhl 등 (2) Mango 등 (15) Grimm 등 (16) Harvey 등 (17) Heacock 등 (18) Moschetta 등 (19)

이수현외 : 유방암고위험군여성에서저비용단축자기공명영상검사를이용한검진 상으로유방촬영술을이용한유방암검진을 2년간격으로시행할것을권고하였다. 한국유방암학회에서는 2017년제7차한국유방암진료권고안을개정하면서, BRCA1/2 변이여성보인자의경우 25세에서 29세사이는매년 MRI를시행하고, 30세에서 75세는매년유방촬영술과 MRI를함께시행하도록권고하였다 (21).

5 이수현외 : 유방암고위험군여성에서저비용단축자기공명영상검사를이용한검진 상으로유방촬영술을이용한유방암검진을 2년간격으로시행할것을권고하였다. 한국유방암학회에서는 2017년제7차한국유방암진료권고안을개정하면서, BRCA1/2 변이여성보인자의경우 25세에서 29세사이는매년 MRI를시행하고, 30세에서 75세는매년유방촬영술과 MRI를함께시행하도록권고하였다 (21). 하지만, 우리나라에서 MRI를통한유방암검진은비급여로시행되므로높은비용으로인해활성화되어있지않으며, 유방촬영술과초음파로대체되고있는실정이다. 유방암고위험군여성에서 MRI 검진의효용성을평가하는다기관전향적연구는많은연구비가소요되므로아직까지국내에서시행된바가없다. 따라서 MRI 검사의비용을낮추거나보험급여확대가선행되지않는한유방암고위험군여성에서 MRI를통한검진이활성화될수없으며, 우리나라여성을대상으로한임상연구도활성화될수없을것이다. 이러한문제의식을바탕으로대한유방영상의학회에서는 BRCA1/2 유전자변이가확인된 25세이상 75세이하의보인자여성을대상으로매년 1회의유방 MRI를보험급여화할것을건강보험심사평가원에제안하였다. (2) 다기관연구의목표와내용다기관연구의목표는우리나라유방암고위험군여성에서검사시간과비용을줄인 ABMR 검진의유용성평가및국가암검진확대를위한학술적근거를마련하는것이다. 다기관연구의구체적내용은다음과같다. 1) 검사시간을 10분이내로줄인 ABMR 검사프로토콜을표준화하고민감도와특이도향상을위한 ABMR 판독알고리즘을개발한다. 2) 유방암고위험군여성에대한전향적다기관임상연구를시행한다 ( 그림 3). 5년이내에 BRCA 유전자검사를받은 25-75세유방암고위험군여성을인롤하고디지털유방촬영술, 초음파및 ABMR을 1년간격 2회시행하며최소 1년간의추적관찰및조직검사와수술결과를통해결과를판정한다. 3) 전향적다기관임상연구의 그림 2. 서울대병원의 ABMR 프로토콜

6 치료계획수립단계에서환자의선택에큰도움을줄수있을것이다. 결 론 그림 3. 다기관전향적연구설계의개요결과를분석한다. 일차평가지표는유방암발견에대한각영상검사의민감도와특이도의비교이며이차평가지표는 BRCA1/2 유전자변이, 가족력, 나이, 유방밀도에따른유방암발견율, 양성예측도, 기간암빈도및발견한유방암의병리학적특징의분석이다. 4) 다기관연구결과의논문화와권위학술지발표를통해우리나라유방암고위험군검진의학술적근거를마련하고전문가들의동의하에검사대상, 검사방법및주기등고위험군검진지침을결정한다. 본다기관연구는 2018년 1월부터환자인롤을시작하고 2020년까지환자인롤을완료하며 2회검진과 1년이상의추적후그연구결과를 2023년에발표할예정이다. (3) 기대효과 BRCA1/2 유전자변이를가진여성에서유방암발생을예방하기위해암이발생하지않은정상유방이나난소를절제하는예방적유방절제술 ( 예방적양측유방절제술, 예방적반대측유방절제술 ) 및예방적양측난소-난관절제술을시행하고있으나, 젊은여성의경우결혼, 출산, 수유등의이유로예방적수술을원치않고일정기간동안미루고자할수있다. 예방적수술은유방암발생위험을낮추는데효과적인방법이지만생존이득에대한근거는아직까지불충분하며, 수술로인한합병증, 여성성및자신감상실등의부작용을가진다 (22, 23). 따라서, 유방암고위험군여성에서 ABMR 검진의효용성과장기추적관찰결과를제시함으로써예방적절제술대신타목시펜복용등을통한화학적예방과집중적인영상검진을통한유방암발생감시를대안으로제시할수있으며, 유방암의예방및 현재 BRCA1/2 유전자변이보인자등유방암고위험군검진의국제적표준검사는민감도가높은유방 MRI이나우리나라에서는고위험군에대한검진 MRI 연구결과가없는이유로국가검진에서는제외되어있다. 유방 MRI의검진적용확산에장애요소인긴검사시간의문제를해결한 ABMR 검사법을이용하여우리나라유방암고위험군여성에서유용성평가및학술적근거마련을위한전향적다기관연구를시작하고자한다. 2018년 1월부터환자인롤을시작하고 2번의 ABMR, 유방촬영, 초음파검사후 1 년이상의추적과병리검사결과로각영상검사의성적을비교할것이며 2023년그결과를발표할예정이다. 참고문헌 1. 이은혜, 박보영, 김남순등. 유방암검진권고안개정안. J Korean Med Assoc 2015; 58(5): Kuhl CK, Schrading S, Strobel K, Schild HH, Hilgers RD, Bieling HB. Abbreviated breast magnetic resonance imaging (MRI): first postcontrast subtracted images and maximum-intensity projection-a novel approach to breast cancer screening with MRI. J Clin Oncol 2014;32(22): Saslow D, Boetes C, Burke W, et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007;57(2): Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, et al. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(33): Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004;351(5): Warner E, Hill K, Causer P, et al. Prospective study of breast cancer incidence in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation under surveillance with and without magnetic resonance imaging. J Clin Oncol 2011;29(13): Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al. Screening

7 이수현외 : 유방암고위험군여성에서저비용단축자기공명영상검사를이용한검진 with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005;365(9473): Sardanelli F, Podo F, D'Agnolo G, et al. Multicenter comparative multimodality surveillance of women at genetic-familial high risk for breast cancer (HIBCRIT study): interim results. Radiology 2007;242(3): Sung JS, Stamler S, Brooks J, et al. Breast Cancers Detected at Screening MR Imaging and Mammography in Patients at High Risk: Method of Detection Reflects Tumor Histopathologic Results. Radiology 2016;280(3): Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA 2008;299(18): National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Breast Cancer. Version Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 2017;317(23): Kang E, Seong MW, Park SK, et al. The prevalence and spectrum of BRCA1 and BRCA2 mutations in Korean population: recent update of the Korean Hereditary Breast Cancer (KOHBRA) study. Korean Hereditary Breast Cancer Study Group. Breast Cancer Res Treat 2015;151(1): Ha SM, Chae EY, Cha JH, Kim HH, Shin HJ, Choi WJ. Association of BRCA Mutation Types, Imaging Features, and Pathologic Findings in Patients With Breast Cancer With BRCA1 and BRCA2 Mutations. AJR Am J Roentgenol 2017; 209(4): Mango VL, Morris EA, Dershaw DD, et al. Abbreviated protocol for breast MRI: are multiple sequences needed for cancer detection? Eur J Radiol 2015;84: Grimm LJ, Soo MS, Yoon S, et al. Abbreviated screening protocol for breast MRI: a feasibility study. Acad Radiol 2015;22(9): Harvey SC, Di Carlo PA, Lee B, Obadina E, Sippo D, Mullen L. An Abbreviated Protocol for High-Risk Screening Breast MRI Saves Time and Resources. J Am Coll Radiol 2016;13(4): Heacock L, Melsaether AN, Heller SL, et al. Evaluation of a known breast cancer using an abbreviated breast MRI protocol: correlation of imaging characteristics and pathology with lesion detection and conspicuity. Eur J Radiol 2016;85(4): Moschetta M, Telegrafo M, Rella L, et al. Abbreviated combined MR protocol: a new faster strategy for characterizing breast lesions. Clin Breast Cancer 2016;16(3): Kuhl CK. Abbreviated breast MRI for screening women with dense breast: The EA1141 Trial. Br J Radiol 2017 Jul 27: doi: /bjr [Epub ahead of print] 21. 한국유방암학회. 유방암진료권고안 대한의학회 Nelson HD, Pappas M, Zakher B, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Fu R. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer in women: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Ann Intern Med 2014;160(4): Lee J, Kim S, Kang E, Park S, Kim Z, Lee MH; Korean Breast Cancer Society. Influence of the Angelina Jolie Announcement and Insurance Reimbursement on Practice Patterns for Hereditary Breast Cancer. J Breast Cancer 2017;20(2):

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