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근영 편
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1 KSGO PS KSGO position statement for HGC: HOC & HEC 임명철 국립암센터 2016 년 01 월 09 일 10:10~10:30 KSGO Hereditary Gynecologic Cancer symposium

5 KSGO-PS (draft) 유전성암근거정리 국내현실에맞는 유전상담 유전자검사 선별검사전략 위험감소수술 초안!

6 난소암의유전자검사에대한대한부인종양학회입장 (Draft_v1.7) KSGO Position Statements: Genetic Test for Ovarian Cancer

7 개요, 용어, 발병 본대한부인종양학회입장표명은난소암, 난관암, 복막암 ( 이하난소 - 난관 - 복막암 ) 환자와그가족을대상으로한유전자검사에대한내용을포함하고있다. BRCA1 과 BRCA2 유전자는정상적으로암을억제하는기능을하지만이유전자에변이가발생한경우에는난소 - 난관 - 복막암과유방암에이환될가능성이일반인에비해높아진다.

8 BRCA 빈도 - 1 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족내난소 - 난관 - 복막암이나유방암이있는경우 BRCA 1/2 유전자변이를가지고있을확률은 23.8 ~ 25.7% 로보고되고있다 [1, 2]. 1. Lim MC, Kang S, Seo SS, Kong SY, Lee BY, Lee SK, et al. BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Korean ovarian cancer patients. J Cancer Res Clin. 2009;135: Choi MC, Heo JH, Jang, JH, Jung SG, Park H, Joo WD, et al. Germline mutations of BRCA1 and RCA2 in Korean ovarian cancer patients: Finding founder mutations. Int J Gynecol Cancer. 2015;25:

9 BRCA 빈도 -2 우리나라에서는가족력확인에제한이있기때문에가족력을기반으로한앞의연구보다 BRCA 1/2 유전자변이빈도는더높을것으로예상된다. Son Y, Lim MC, Seo SS, Kang S, Park SY. Completeness of pedigree and family cancer history for ovarian cancer patients. J Gynecol Oncol Oct;25(4): Accuracy

10 BRCA 보유자 암발생가능성 - 1 인종과국가간의차이는있으나북미나서구의경우 BRCA 유전자변이를보유한경우 70 세까지유방암에걸릴확률은최대 80% ( 일반인 12%), 난소 - 난관 - 복막암에걸릴확률은 BRCA1 의경우 39%, BRCA2 의경우 11% ( 일반인 1.3%) 로높아진다 [3]. 3. Walsh T, Casadei S, Coats KH, Swisher E, Stray SM, Higgins J, et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA. 2006;295:

11 BRCA 보유자 암발생가능성 -2 실제로난소암환자의약 15% 는 BRCA 1/2 유전자변이에의해서발생하며, 난관암과복막암은이보다더높은발생률을보인다 [4, 5, 6]. 유전성난소 - 난관 - 복막암을유발하는다른유전자들에대한연구도진행되고있으나아직임상적용에는어려움이있다. 4. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, Krischer JP, Fiorica J, Arango H, et al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer 2005;104: Schrader KA, Hurlburt J, Kalloger WE, Hansford S, Young S, Huntsman DG, et al. Germline BRCA1 and BRCA2 mutations in ovarian cancer. Obstet Gyncol 2012;120: Walsh T, Casadei S, Lee MK, Pennil CC, Nord AS, Thornton AM, et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:

12 BRCA 1/2 유전자검사의대상자 난소 - 난관 - 복막암혹은유방암이진단되고환자의가족및친척 (2 촌가족이내 ) 에서 1 명이상난소 - 난관 - 복막암혹은유방암이있는경우 상피성난소암, 난관암, 복막암 환자본인에게난소 - 난관 - 복막암과유방암이동시에발병한경우 40 세이전에진단된유방암 양측성유방암 유방암을포함한다장기암 남성유방암 BRCA 1/2 유전자변이가확인된가족구성원

13 제목 : 건강보험행위급여 비급여목록표및급여상대가치점수 고시일부개정안내 (2016 년 1 월 1 일 ) 급여적용대상유전자검사항목 비급여 급여전환항목 (115 항목 ) 신의료기술결정신청에따른급여신설항목 (19 항목 ) 분류체계개편에따른기급여항목재배치항목 코드변경항목 (71 항목 )

14 선별검사, 위험감소수술 BRCA 1/2 유전자변이가확인된가족구성원중유전자변이를보유한가족의경우 ( 난소 - 난관 - 복막암환자의자녀나여자형제의경우 ), 난소 - 난관 - 복막암과유방암을예방하기위한노력으로 1 경구피임약복용 2 임신및모유수유 3 위험감소난소난관절제술 (risk-reducing salpingo-oophorectomy) 이포함될수있으며, 조기진단전략으로 1 질초음파 2 CA125 혈액검사를시행할수있다.

15 예후 BRCA 유전자변이를보유한난소 - 난관 - 복막암환자의경우, 변이를보유하지않은환자보다좋은예후를보이며 [7], 7. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, Sadetzki S, Ramus SJ, Karlan BY, et al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012;307:

16 치료적용 PARP 저해제 (olaparib, rucaparib, veliparib 등 ) 를적용할수있고더나은치료방향이제시되고있다 [8]. 8. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:

17 BRCA 예측프로그램 각개인의임상환경과가족력을고려한 BRCA 유전자변이의보유확률을계산하는프로그램들이있다 1) 2) 한국형모델 3)

18 부록 돌연변이확률 고등급의장액성상피성난소암은 BRCA 유전변이가나올확률이약 23~40% 이다 [1, 2]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에난소암환자가족력이있다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 63% 이다 [3]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에유방암가족력이있다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 21% 이다 [3]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에유방암이나난소 - 난관 - 복막암가족력이있다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 23.5 ~ 25.7% 이다 [2, 3]. 한국인난소 - 난관 - 복막암환자가가족 ( 일차가족 ) 내에유방암이나난소 - 난관 - 복막암가족력이없다면, BRCA 유전변이가나올확률은약 9 ~ 13% 이다 [2, 3]. 1. Cancer Genome Atlas Research N. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474: Choi MC, Heo JH, Jang, JH, Jung SG, Park H, Joo WD, et al. Germline mutations of BRCA1 and RCA2 in Korean ovarian cancer patients: Finding founder mutations. Int J Gynecol Cancer. 2015;25: Lim MC, Kang S, Seo SS, Kong SY, Lee BY, Lee SK, et al. BRCA1 and BRCA2 germline mutations in Korean ovarian cancer patients. J Cancer Res Clin. 2009;135:

19 부록 선별검사 - 1 난소암발병이약 10% 이상예측되는아래와같은경우 BRCA 유전자변이를보유한경우, 난소 - 난관 - 복막암에대한질초음파검사와 CA125 검사를시행할수있다 [4]. 1. 난소암발병과관련된돌연변이보유자 (BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) 2. 일차가족내난소암 2 명이상 3. 일차가족내난소암 1 명 + 일차가족내 50 세이하의유방암 4. 일차가족내난소암 1 명 + 일차가족내 60 세이하의유방암 5. 가족내 3 명의대장직장암 이중한명은 50 이하 이중한명은난소암 세명의환자는일차가족내관계 4. Rosenthal AN, Fraser L, Manchanda R, Badman P, Philpott S, Mozersky J, et al. Results of annual screening in phase I of the United Kingdom Familial Ovarian Cancer Screening Study (UK FOCSS) highlight the need for strict adherence to screening schedule. J Clin Oncol. 2013;31:49-57.

20 UK FOCSS - Ultrasound Classification System Ovarian size. Ovarian diameter was measured in three dimensions and used to calculate ovarian volume using the formula for an ellipsoid (d 1 d 2 d ). Ovarian morphology. Ovarian echogenicity was assessed for the presence of cysts, cyst septae, solid areas, and papillations. Morphology was classified as follows: Normal: uniform ovarian echogenicity or one or both ovaries not visualized despite a good view of the pelvic side wall (ie, iliac vessels visualized) Equivocal: single or multiple simple cysts (ie, cysts with no septae or papillations and thin walls with a regular internal outline) and polycystic ovaries with classical scan features of small peripheral cysts and increased stromal echogenicity Suspicious: all complex morphology (nonuniform ovarian echogenicity) excluding that described under equivocal All suspicious scans and those with an ovarian volume > 60 ml were considered abnormal. TBA

21 부록 선별검사 BRCA 유전자변이를보유한경우, 난소 - 난관 - 복막암에대한질초음파검사는 1 년에 1 회검사하는것보다는 4 회검사하는것이난소 - 난관 - 복막암선별검사로적합하며진단후적절한종양감축술확률을증가시킬수있다 [4]. 수술전에난소 - 난관 - 복막암이임상적으로의심되는경우에난소 - 난관 - 복막암및유방암에대한가족력을확인하여야한다. 그리고유전상담과유전자검사는난소 - 난관 - 복막암이병리적으로확진된이후에시행한다.

23 환자용 brochure (v1.4) BRCA1/2 유전자검사결과유전변이라는결과가나온경우 ( 양성 ) 가족유전자검사 BRCA 1/2 유전자변이보인자에대한관리 유전자변이보인자의정의 검진 약물적예방 ( 화학적예방 ) 수술적예방 BRCA1/2 유전자검사결과정상이라고나온경우 ( 음성 ) 미분류변이 (variants of unknown significance, UVs) 로결과가나온경우

24 유전성자궁내막암에대한대한부인종양학회입장 (Draft_v1.0) [Position statements on Hereditary Endometrial Cancer (HEC): Korean Society of Gynecologic Oncology (KSGO)]

25 Frame-1 서론 : 유전성비용종성대장암 (Lynch syndrome, HNPCC(Hereditary Non polyposis Colorectal Cancer) 배경 관련유전자 (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) 한국내빈도 가족력과면역염색을통한순차적인선별검사 (selective screening) 와전수검사 (Universal screening) 소개 Amsterdam과 MSI(microsatellite instability현미부수체불안정성검사 :) 검사를시행권고하게하는 Bethesda criteria

26 Frame-2 대한부인종약학회에서권고하는자궁내막암의 MMR gene 유전자검사의대상자는다음과같다. 난소암, 자궁내막암혹은대장암이진단되고환자의가족및친척 (2nd degree 이내 ) 에서 1 명이상난소암, 자궁내막암혹은대장암이있는경우 환자본인에게난소암, 자궁내막암과대장암이동시에발병한경우 50 세이전에진단된난소암, 자궁내막암또는대장암 병리학적검사상유전성암위험이높은자궁내막암환자 (MSI- H,abnormal IHC)(1) MMR gene 유전자변이가확인된가족구성원 친척 (first degree relative: 부모. 형제자매, 자녀, second degree relative: 이모 ( 고모 ),( 외 ) 삼촌,( 외 ) 할아버지, 할머니, 손자 ( 손녀 ))

27 Frame-3 예방노력 MMR gene 유전자변이가확인된가족구성원중유전자변이를보유한가족의경우, 자궁내막암을예방하기위한노력으로경구피임약복용, 50 세이후출산종료후위험감소수술 (risk-reducing surgery) 을고려할수있다. 선별검사로질초음파, 종양표식자검사 (CA 125), 자궁내막생검을고려할수있다.

28 Now and Near Future Education and practice Committee or regular meeting focusing on HGC Study & publication Financial reimbursement

29 NCC Thank you for your attention!!!

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PowerPoint 프레젠테이션 2018 KSGO PS KSGO position statement for HGC: HOC & HEC 임명철 / 국립암센터 (written/reviewed by 김미선, 최민철, 김민규, 서동훈, 김재원 ) 2018 년 11 월 17 일 16:00~16:20 KSGO Hereditary Gynecologic Cancer symposium 2018 KSGO-PS