2/14 유크리사는 PDE4를억제하여세포내 cyclic adenosine monophosphate (camp) 을증가시키는데, 염증세포에나타나는 camp는전염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 ( 예, TNF-α, IL-17, 또는 IFN-γ) 의방출을억제

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송이 어
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아토피피부염의새로운치료옵션, PDE4 저해제크림유크리사 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 화이자 (Pfizer) 의유크리사 (Eucrisa TM, 성분명 : crisaborole, 크리사보롤 ) 는포스포디에스테라제 4 (phosphodiesterase 4, PDE4)

Eucrisa TM (crisaborole ointment 2%) 아토피피부염 (atopic dermatitis) 은유전적, 면역적및환경적요인들이복합적으로작용해발생하는것으로알려져있는데, 현재아토피피부염을 100% 완치시킬수있는방법은없다.

1 아토피피부염의새로운치료옵션, PDE4 저해제크림유크리사 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 화이자 (Pfizer) 의유크리사 (Eucrisa TM, 성분명 : crisaborole, 크리사보롤 ) 는포스포디에스테라제 4 (phosphodiesterase 4, PDE4) 억제제로미 FDA는 2016년 12월 2세이상의경도 ( 輕度 ) 에서중등도아토피피부염 에 1일 2회도포연고제로승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. Eucrisa TM (crisaborole ointment 2%) 아토피피부염 (atopic dermatitis) 은유전적, 면역적및환경적요인들이복합적으로작용해발생하는것으로알려져있는데, 현재아토피피부염을 100% 완치시킬수있는방법은없다. 따라서치료는피부를보호해주는기본적인방법과, 피부에대한수분공급및소양감을감소시키기위한대증요법, 피부염에대한치료, 유발인자의확인및제거하는방법들이있다. 아울러환자의피부는피부장벽결손과염증성반응이가장중요한조직병리학적소견이므로피부장벽을복원하고감염및염증성반응을치료하는것이중요하다. 보습제, 오일 (oil), 국소스테로이드제제및국소 calcineurin 억제제, 감염관리, 그리고알레르기유발물질 (allergen) 과정신적스트레스를제거해주는것도중요하다.

2 2/14 유크리사는 PDE4를억제하여세포내 cyclic adenosine monophosphate (camp) 을증가시키는데, 염증세포에나타나는 camp는전염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 ( 예, TNF-α, IL-17, 또는 IFN-γ) 의방출을억제시키고항염증성 (anti-inflammatory) 매개물질 (IL-10) 의방출을증가시켜면역항상성을유지시킨다. 이러한유크리사의기전은경구용 COPD 치료제인 roflumilast (Daxas R ) 와경구용건선치료제apremilast (Otezla R ) 와유사하다. 국내에유크리사가소개되면아토피피부염의치료를위한새로운옵션이라는점에서긍정적이며, 기존의약 제들과비교해서임상적으로어떻게자리잡을지궁금하다. 아토피피부염 (atopic dermatitis, AD) 이란무엇인가? 아토피피부염은특징적으로피부소양감, 피부발적, 태선화 (lichenification), 그리고피부감염을보이는만성피부질환이다. 원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다. 유전적인요인으로는 filaggrin ( 필라그린 ) 유전자의돌연변이가잘알려져있으며, 후천적인요인으로는피부를자극할수있는다양한유발물질의자극과면역학적인요인등이있다. 아토피피부염의가장큰특징은소양증이심하다는점과외부의자극혹은알레르기유발물질에매우민감하게반응한다는점이다. 소양증의원인은뚜렷하지않으나여러염증세포에서분비되는화학매개물질에의한다고알려져있다. 아토피피부염환자는소양증에대하여역치가낮아쉽게가려워하고알레르기원, 낮은습도, 과도한발한, 다양한자극물질 ( 양모, 아크릴, 비누세정제 ) 등에의하여더욱악화된다. 피부를긁거나문지른후피부의습진성변화가나타나고, 습진이심해지면다시소양증을유발하는악순환을반복하게된다. 아토피피부염의임상양상은매우다양하며나이에따라차이가있는데유아기에는뺨이나이마, 두피등에호발하고진물 (oozing) 이나가피형태의급성습진성병변의양상을흔히나타내는반면에소아기로가면서팔꿉앞부위, 오금부등의굽힘쪽에병변이뚜렷해지며, 건조증의형태로나타나는경우가많다. 사춘기와성인기로가면서간찰부위, 목뿐아니라안면과손에도흔히침범하고양진 (prurigo) 과태선화가관찰된다. 피부장벽 (skin barrier) 은어떤역할을하는가? 피부장벽의가장중요한역할은약 80% 의수분으로구성된인체를건조한외부환경으로부터안전하게지켜주는것이며이러한기능은피부바깥층인표피에서유지하고있다. 피부장벽을포함한표피층은인체의조직가운데에서도가장역동적인기관으로표피세포의형성, 분화및탈각과정이끊임없이반복되면서표피의항상성 (epidermal homeostasis) 을유지한다.

3 3/14 표피의주요구성세포는각질형성세포 (keratinocyte) 이다. 이세포의분화는기저세포의분열과정, 유극세포에 서의합성및정비과정, 과립세포에서의자기분해과정, 각질세포에서의재구축 (remodeling) 과정의 4 단계에 걸쳐서일어나며분화의마지막단계로각질층이형성되는데이를각질화 (keratinization) 과정이라한다. 이러한각질형성세포의분화가비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에결함이생기게되는데, 이는피 부건조를유발시켜아토피피부염등과같은만성피부염증질환을발생시킨다. 아토피피부염의원인은무엇인가? 아토피피부염은유전적요인, 피부장벽의결손, 면역이상, 감염그리고환경요인등의복잡한상호작용에의하여발생되는피부질환으로표피를구성하는구조단백, 지방, 단백분해효소또는분해억제효소등의이상에의한피부장벽의손상과이로인한외부항원의침투증가및이어지는면역조절이상 (immune dysregulation) 이원인으로알려져있다. 유전적요인 (genetic factor) 아토피피부염을가진부모에서태어난아이들은아토피피부염발생률이정상부모에서태어난아이들보다높다. 이는여러요인중피부장벽을구성하는핵심구조단백인 filaggrin ( 필라그린 ) 의돌연변이가가장많이관련되어있다. 피부장벽결손 (epidermal barrier defect) 유전적인원인이나다양한 cytokine들에의해피부장벽의결손이발생하고이로인해알레르기유발물질이나미생물의피부를통한침투가용이해져만성염증성피부반응이일어난다. 그리고다양한대기오염물질이피부장벽에손상을일으켜아토피피부염을유발또는악화시킬수있다는보고도있다. Ceramide ( 세라마이드 ) 의감소각질세포간지질막을형성하는주된지질은 ceramide, 콜레스테롤, 자유지방산인데, 이들중 ceramide가 50% 정도를차지하고있다. Ceramide의감소는모든아토피피부염환자에서건조한피부의원인으로지목되고있다. Serine proteases (SP) 증가와 SP 억제물질의감소아토피피부염환자피부표면의 ph는정상인보다높은데병변부위에서더높으며가려움증의정도가심할수록더높다. 피부표면의 ph가증가하면각질세포의탈락을유도하는 serine protease의활성이촉진되고 SP 억제물질은감소된다. Antimicrobial peptide ( 항균펩타이드 ) 의감소 Antimicrobial peptide는인체의선천성자연면역 (innate immunity) 을유지하는중요한요소이며양이온을띤펩타이드로상피조직에서생성되어바이러스, 세균, 진균등모든균에대하여광범위한항균작용을나타

4 4/14 내는 1차방어선을구축하고, 후천성적응면역 (adaptive immunity) 을활성화시키며, 생체손상후상처회복기능에관여한다. Filaggrin 유전자의돌연변이 Filaggrin은과립층에서 keratohyalin granule을구성하는단백질인 pro-filaggrin 형태로있다가각질형성세포의최종분화과정에서 filaggrin으로되어각질세포막을형성할때 keratin filament와응집하여단단하고편평한구조를만들어피부장벽에서벽돌 (brick) 의역할을한다. 이후각질층상부로올라가면서아미노산으로분해되고, 보습에매우중요한유리아미노산과 pyrrolidone carboxylic acid (PCA), urocanic acid (UCA) 등자연보습인자 (natural moisturizing factor, NMF) 의주요한구성성분이된다. 이성분들은각질층의수화, 각질층 ph의정상화, 투과장벽및각질층의견고함 (integrity/cohesion), 항균및항염작용등을한다. 밀착연접 (tight junction) 의감소밀착연접은상피세포에존재하며이웃한세포막의측면을서로고정시키고세포사이를통한수분의흐름을방지하는기능을수행한다. 표피에서는과립층상부의각질형성세포막측면에존재하며두세포를고정시키고형태를잡아주는역할을수행한다. Cytokines 다양한 cytokine들이아토피피부염의발병과관련이있다. 대표적으로 IL-4와 IL-13이피부에비정상적으로높게발현되어있으며 filaggrin을비롯한피부장벽단백질의발현을억제할뿐만아니라 antimicrobial peptides의발현도억제하여피부장벽의결손을유발한다. IL-33도피부에높게발현이되는데 Th2 cytokine의발현을유도하여피부장벽결손과염증성반응을유발하는것으로알려져있다. 감염 (infection) Filaggrin 결핍과 antimicrobial peptides 등의저하로인한미생물의감염은아토피피부염의임상증상을악화시키며치료에저항하게하고유병기간을길게한다. 포도상구균 (staphylococcus) 이나 herpes 바이러스에의한감염이가장흔하며임상적으로중요하다. 특히포도상구균은아토피피부염환자의약 90% 에서동정되며포도상구균에의해분비되는독소들 (α -toxin, staphylococcal enterotoxin B 등 ) 은 Th2 cytokine 분비를자극하여 filaggrin 등의피부장벽단백질의발현을억제할뿐만아니라 antimicrobial peptides의발현도억제하여염증을더욱악화시키고바이러스의감염도유도한다. 아토피피부염의급 만성염증은어떻게진행되는가? 면역학적반응

5/14 면역반응에는감염으로부터피부를보호하는역할을주로담당하는선천성자연면역 (innate immunity) 과후 천성적응면역 (adaptive immunity) 이있는데적응면역은 B 림프구에서생산되는항체에의한체액면역 (humoral immunity) 과 T 림프구에의한세포매개성면역 (cell-mediated immunity) 이있다.

5 5/14 면역반응에는감염으로부터피부를보호하는역할을주로담당하는선천성자연면역 (innate immunity) 과후 천성적응면역 (adaptive immunity) 이있는데적응면역은 B 림프구에서생산되는항체에의한체액면역 (humoral immunity) 과 T 림프구에의한세포매개성면역 (cell-mediated immunity) 이있다. 외부에서알레르기원이들어오면제1형보조 T림프구 (Th1) 와제2형보조 T림프구 (Th2) 가아토피피부염의발생기전에관여하는데, 이들 T림프구는피부병변의활성도와기간에의존하여피부염증의발병에기여한다. 급성의경우, 피부병변에 CLA (cutaneous lymphocyte antigen) + Th2의생성이증가되고 IL-4, IL-5, IL-13 등의발현이연관된다. 그러다만성으로진행되면 Th2가 Th1 형태로전환되는데염증상태의유지에는호산구 (eosinophil) 와대식세포 (macrophage) 의침윤에동반된 IL-5, GM-CSF, IL-12, IFN-γ 발현의증가가알려져있다. Mechanism of Atopic Dermatitis ( 출처 : 비면역학적인반응백혈구의 cyclic AMP (camp) 의감소가아토피피부염의비면역학적반응에대한유력한가설이지만정확하지는않다. 과거에는이러한가설이 β-adrenergic 수용체차단에의해발생할것으로추정하였지만근래에는단핵구의 camp-pde (phosphodiesterase) 효소의비정상적인활성화로알려져있다. camp의감소는 B림프구의 IgE 합성과 T림프구의 IL-4, IL-10 및 PGE2의생성을증가시켜외부의자극이나항원에대해과민반응이일어나염증을일으킨다. 아토피피부염의치료원칙은무엇인가? 현재아토피피부염을 100% 완치시킬수있는방법은없다. 아토피피부염환자는피부의장벽기능이손상되어있기때문에, 적절한보습제의규칙적인사용과같은보조적인기본치료가필수적이다. 그러므로피부를보호해주는기본적인방법과, 피부에대한수분공급및소양감을감소시키기위한대증요법, 피부염증에대

6 6/14 한치료, 그리고유발인자의확인및제거와같은방법들을사용할수있다. 치료방법을결정함에있어환자의나이, 성별, 비용, 병변의위치와중증도등을고려해야하며, 환자마다개 인화하여악화요인을규명하고이에대처하는방법을교육해야한다. 아울러초기단계에서치료를개시하여 병변의악화를예방하며, 가능한한재발을방지하여궁극적으로질병의진행과정을조절하여야한다. 아토피피부염에어떤약제들이사용되는가? 국소치료 국소스테로이드제국소스테로이드는항염증, 면역억제, 증식억제및혈관수축등네가지작용을가지고있다. 항염증작용은국소 phospholipase A2의분비를억제하고염증반응과관련된전사인자를억제하며, 염증회복에관여하는 lipocortin I 같은물질을증가시켜염증을억제한다. 또한염증성 cytokine인 IL-1a의분비를낮춘다. 면역억제작용은백혈구가염증부위로이동하는현상을막고, 내피세포, 과립구, 비만세포, 섬유아세포 (fibroblast) 등의면역기능을방해한다. 또한 IL-2의억제를통해 T림프구의증식을감소시키고세포자멸사 (apoptosis) 를유도한다. 증식억제작용은 DNA 합성과유사분열을억제한다. 또한각질형성세포의크기와증식을감소시키고섬유아세포의합성과 collagen 형성을억제한다. 혈관수축작용은히스타민, 프로스타글란딘등혈관확장물질의분비를억제한다. 또한상부진피층의모세혈관을수축시킴으로써홍반을감소시키기도한다. 아토피피부염치료에서국소스테로이드제는보습제와함께가장중요한기초가되는약제로항염증작용과 면역억제작용등을가지고있다. 약제의강도에따라 1 7 등급혹은 4 등급으로나눌수있으며, 피부염증의 심한정도와치료부위, 환자의나이에따라적절한약제를선택한다. 국소스테로이드제는초기에피부염증을호전시킬수있는충분히강한약제를사용하여하루에두번씩도포하고이후호전되면도포횟수나약제의강도를낮춘다. 얼굴이나외음부의경우상대적인약물흡수가높은부위이고, 각종국소스테로이드부작용이쉽게발생하기때문에가급적낮은강도의연고를사용해야하며몸, 팔과다리등은중등도혹은높은강도의연고를사용해야한다. 손바닥이나발바닥의경우연고제의경표피흡수가가장낮으므로가장높은단계의스테로이드제를단기간사용하는것이좋다. 국소스테로이드제는안전성에있어서, 특히지속적으로사용할경우에는심각한문제를일으킬수있어주의하여야한다. 부작용은연고의강도, 도포부위, 밀폐유무, 도포면적등과관계가있다. 소아, 특히영유아는체중에비해체표면적이넓으므로스테로이드제가전신으로흡수되어부신억제와같은부작용이나타날가능성이크며, 기저귀착용부위는밀폐가되므로흡수율이높아질수있다는것을염두에두어야한다.

7 7/14 대표적인국소부작용으로는팽창선 (striae distensae), 피부위축, 입주위피부염, 스테로이드여드름을동반하는주사가있으며, 전신부작용으로는체중에비해체표면적이넓은영유아에서간혹부신억제가발생하기도한다. 위와같은부작용을최소화하기위해서는연고를도포하는횟수를줄이면서다른치료법을병행해야한다. 국소 calcineurin 억제제 (topical calcineurin inhibitor, TCI) 항원이 T림프구를활성화하여염증을유발하는과정을보면, 항원이 T림프구의수용체에결합하여 T림프구가활성화되면세포내칼슘이온이증가하고이러한칼슘이온이 calmodulin과결합하여 phosphatase인 calcineurin을활성화시킨다. 활성화된 calcineurin이세포질내의 NF-ATp (nuclear factor of activated T cells) 에서 phosphate기를제거하면 NF-ATp가핵내로이동하고핵내의 NF-ATn과결합하여유전자의 promotor에결합함으로써 IL-2, IL-3, IL-4, TNF-α와같은염증성 cytokine의전사를유도하게된다. 국소 calcineurin 억제제는보조 T림프구의활성화를억제하는기전을가지고있는데, TCI는세포질내의 immunophilin (FKBP) 과결합하여 calmodulin-dependent phosphatase인 calcineurin의작용을억제하여 NF-ATp가핵내로이동하는것을차단함으로써염증성 cytokine의생성을막는다. 국소 calcineurin 억제제는기존의치료방법에보충적으로사용하거나, 국소스테로이드제와달리장기간사용시에도비교적부작용위험이적으므로병변재발의예방목적으로장기간에걸쳐사용할수있다. TCI의기본적인작용기전은스테로이드제와는달리 calcineurin을억제하여활성화된 T림프구및다른염증세포들에서염증을매개하는 cytokine의전사를억제하는것이다. 국소 calcineurin 억제제 (tacrolimus와 pimecrolimus) 는광범위한부위에장기간사용할수있고, 국소스테로이드제에서나타날수있는피부의위축, 녹내장및기타국소부작용뿐만아니라 HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal) axis 억제나성장장애와같은전신적인부작용이없다. Tacrolimus와 pimecrolimus는경증의아토피피부염치료와유지요법으로사용하기에적절하며, 국소스테로이드제는급성기의악화시에사용될수있다. 타크로리무스 (tacrolimus, 제품명 : 프로토픽, Protopic R ) Tacrolimus는 Streptomyces tsukubaensis에서추출되어개발된약제이다. 원래간이나신장등의장기이식환자에서거부반응을억제하기위하여전신적으로사용되어왔던면역억제제이다. 이약제는 cyclosporin보다면역억제효과가 배강한것으로알려져있고, cyclosporin은국소제로사용할경우효과가없는반면에 tacrolimus는분자량이상대적으로작아염증이있는피부에는비교적잘흡수되어효과를나타낸다. Tacrolimus는 Tsukuba의 t, macrolide의 acrol, immunosuppressant에서 imus' 를따만들어진이름이다. Tacrolimus 는소아의경우 0.03%, 성인의경우 0.1% 농도를많이사용하며, 국소스테로이드제에의한피

8 8/14 부위축이나혈관확장을일으키지않기때문에얼굴이나접히는부위에효과적이다. 도포초기에환자에게화끈거림이나피부발진등이생길수있지만국소스테로이드제처럼 collagen 합성을억제하여피부위축을유발하는부작용이없고, 장기간도포하여도전신적으로는흡수되는양이미미하여전신부작용의우려가거의없는장점이있다. 피메크로리무스 (pimecrolimus, 엘리델, Elidel R ) Pimecrolimus는 Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus에서추출한항진균제를스크리닝하는과정에서발견된 ascomycin 유도체이다. 같은계열인 tacrolimus와함께아토피피부염의치료에매우효과적으로, 그리고우려할만한부작용없이사용할수있는국소면역억제제이다. Pimecrolimus 1% 크림은경증 ~ 중증의유아, 소아및성인아토피피부염환자에서안전하고효과적인치료성과를나타내었으며, 매우민감한부위의피부에도큰자극없이사용할수있다. 이는지질친화성으로피부에흡수가잘될뿐만아니라도포초기에환자에서나타나는화끈거리는증상이 tacrolimus보다적은것으로알려져있다. 보조적인치료 항히스타민제아토피피부염의소양증치료에항히스타민제가얼마나효과가있는지에대하여는논란이있지만대부분경구항히스타민제를사용한다. Hydroxyzine, diphenhydramine 등주로진정작용이있는 H1 항히스타민제가유효하며, 이러한항히스타민제는수면장애를일으킬정도로심한소양감을효과적으로조절할수있다. 진정작용이없는항히스타민제는아토피피부염의소양증조절에거의효과가없는것으로알려져있으나 leukotriene이나 platelet activating factor의작용을억제하는항히스타민제는효과를기대할수있다. 항생제 Staphylococcus aureus는균자체가생산하는독소가초항원 (superantigen) 으로작용하여아토피피부염을악화시키는것으로알려져있다. 갑자기피부염이심해지는경우전신적으로항생제를투여함으로써치료효과를볼수있으며피부염이심한국소부위에는항생제연고를도포하는것이도움이될수있다. 경구약제로는 cephalosporin 및 erythromycin 혹은같은계열인 azithromycin, clarithromycin을많이사용하고국소적으로는주로 mupirocin을도포한다. Phosphodiesterase 는어떤효소인가? Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) 는 diester-orthophosphoric-phosphohydrolase 라고도하는데, 소세포기관내에있는 2 차전령 (second messenger) 인 cyclic nucleotide camp (adenosine 3, 5 -cyclic

9 9/14 monophosphate) 또는 cgmp (guanosine 3, 5 -cyclic monophosphate) 의 phosphodiester 결합을가수 분해하는효소 (hydrolase) 로세포내 2 차전령의분포, 지속시간및진폭을조절하는역할을한다. PDE family는 11개 (PDE1 PDE11) 의 isoenzyme으로구성되어있고각각의 isoenzyme은 4개의 gene (A, B, C, D) 으로 coding되어있어개수로따지면 44개가존재하게되는데, variant가많아서실제로는 50개넘게존재하는것으로보고되어있다. 예를들어 PDE1C3인경우 family: 1, gene: C, splicing variant: 3으로명명된다. PDE는서로다른기질특이성 (substrate specificity) 을가지는데, PDE4, 7, 그리고 8은 camp 에선택적이고 PDE5, 6, 그리고 9는 cgmp에선택적이며 PDE1, 2, 3, 10, 그리고 11은 camp와 cgmp 모두에작용하는 hydrolase이다. camp는 camp-dependent PDE에의해 AMP (adenosine 5 -monophosphate) 로분해된다. 세포밖칼슘이칼슘통로를통해세포안으로유입되거나세포내부저장소 ( 예, sarcoplasmic reticulum; SR) 로부터방출되어세포내칼슘이온이증가된다. 이어칼슘이온은칼슘결합단백질 (calmodulin) 과결합하여, calcium-camodulin은 ATP 존재하에서 myosin light chains (MLC) 을인산화시키는효소인 myosin light chain kinase (MLCK) 를활성화시킨다. MLC의인산화는 myosin과 actin filament 사이의 cross-bridge formation을만들고평활근의수축이일어난다. Specific activity of camp 현재 phosphodiesterase (PDE) 억제제로어떤약제가있는가? PDE 억제제는 DNA 서열에있는아미노산및염기서열에따라, 또는가수분해되는기질과다른약물에대 한민감도에따라크게 6 종류로나누어볼수있는데, 이억제제들은중추계, 심혈관계, 폐, 소화기관그리고

10 10/14 염증과정에있는 cyclic nucleotides 에의해만들어지는반응의생리적변화를조절하는데사용된다. <The main PDE inhibitors and their specific activity> PDE 억제제중 PDE4 억제제는 COPD (chronic obstructive pulmonary disease) 치료제로사용되는데, 국

11 11/14 내에는 roflumilast ( 제품명 : 닥사스, Daxas R ) 가있다. PDE4는 COPD와관련된염증세포및구조세포 (structural cell) 의거의대부분에서발현되는데특이적으로 camp를가수분해시켜불활성화한다. 즉 ATP는 adenyl cyclase에의해 3, 5 -camp로전환되고다시 PDE4에의해 5 -AMP가된다. PDE4 억제제는 PDE4 를억제하여세포내 3, 5 -camp 양을증가시키고이는 protein kinase A (PKA) 를불활성형에서활성형으로바꾼다. 활성화된 PKA는 protein을인산화시켜염증세포의활성을떨어뜨리며섬유화 (fibrosis) 를억제하고평활근을이완시키는작용을한다. 따라서이약제는산화스트레스를억제하고점액섬모기능부전 (mucociliary malfunction) 과폐실질파괴를억제하며소기도의비후를감소시킨다. 또한폐혈관개형 (remodeling) 과염증을감소시키며임상적으로는급성악화율을떨어뜨리고기류제한을개선시킨다. PDE Inhibitors ( 출처 : <Abbreviation> VGCC=Voltage-Gated Calcium Channel; PLB=Phospholamban; PLM=Phospholemman; RyR=Ryanodine Receptor; ctni=cardiac Troponin I; S-NO=S-Nitrosylation; L-Ca=L-type Calcium Channel. 또한 apremilast ( 제품명 : 오테즐라, Otezla R ) 는 2014 년미 FDA 에서 psoriatic arthritis ( 건선성관절염 ) 와 plaque psoriasis ( 판상성건선 ) 치료 로승인된경구용 PDE4 억제제이다. 이약제는 PDE4 를억제하여세포

12 12/14 내 camp 를증가시키는데, 염증세포에나타나는 camp 는전염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 ( 예, TNF-α, IL-12, -23, 또는 IFN-γ) 의방출을억제시키고항염증성 (anti-inflammatory) 매개물질 (IL-10) 의방출을증가시 켜면역항상성을유지시킨다. 유크리사는언제어떻게승인되었는가? 화이자 (Pfizer) 의유크리사 (Eucrisa TM, 성분명 : crisaborole, 크리사보롤 ) 는포스포디에스테라제 4 (phosphodiesterase 4, PDE4) 억제제로 2016년 12월미 FDA에서 2세이상의경도 ( 輕度 ) 에서중등도아토피피부염 에 1일 2회도포연고제로승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 유크리사는어떤약리기전을가지는가? 유크리사는 PDE4를억제하여세포내 camp를증가시키는데, 염증세포에나타나는 camp는전염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 ( 예, TNF-α, IL-17, 또는 IFN-γ) 의방출을억제시키고항염증성 (anti-inflammatory) 매개물질 (IL-10) 의방출을증가시켜면역항상성을유지시킴으로써피부염증을조절한다. 유크리사는어떻게임상이진행되었는가? 아토피피부염치료가가능한체표면적 (body surface area) 5% 에서 95% 를가진 2 세에서 79 세까지총 1,522 명 (86.3% 는 2 세에서 17 세까지환자 ) 을대상으로두차례 (trial 1, trial 2) 시행하였다. 기준치에서통상적인아토피피부염 ( 홍반, 경화 / 구진, 삼출 / 가피 ) 증상을 0 에서 4 까지의중증도 (severity) 로구 분하였을때, ISGA (Investigator s Static Global Assessment) score 2 ( 경증 ) 에해당하는환자의 38.5% 였고, ISGA score 3 ( 중등도 ) 에해당하는환자는 61.5% 였다. 두임상에서대상환자를 2:1로무작위배정하여각각유크리사또는 vehicle ( 용매 ) 을 1일 2회 28일간도포하였다. Vehicle 도포군과유크리사도포군을비교하는데 1차유효성종말점은 29일째치료된결과치로정했으며, 기준치 (baseline) 로부터 2등급이상개선된 ISGA 중깨끗한 (clear) 경우 score 0, 거의깨끗한 (almost clear) 경우 score 1을기준으로하였다. 두임상연구결과, 임상적유용성이입증되었다.

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14 14/14 결론 아토피피부염은가장흔한만성피부질환으로서, 지속적으로유병율이세계적으로증가하고있다. 현재까지 많은연구가진행되었지만아직정확한병태생리는알려지지않았다. 아토피피부염은일시적인치료로근치되는질병이아니라만성질환으로서조절해야되는질환이므로국소스테로이드제제나국소 calcineurin 억제제등으로초기치료를시행하고증상이호전된후에도지속적으로유지요법을시행해야한다. 그럼에도불구하고이들약제로도조절이되지않는환자는 cyclosporine, methotrexate, azathioprine, 면역치료 (immunotherapy), wet wrap 요법, 그리고자외선요법등을고려해볼수있다. 유크리사 (Eucrisa TM, 성분명 : crisaborole, 크리사보롤 ) 는 PDE4 억제제로미 FDA는 2016년 2세이상의경도 ( 輕度 ) 에서중등도아토피피부염 에 1일 2회도포연고제로승인하였고, 국내에는아직소개되지않았다. 유크리사는새로운기전의아토피피부염치료제로 PDE4를억제하여세포내 camp를증가시킴으로써전염증성매개물질의방출을억제시키고항염증성매개물질의방출을증가시켜면역항상성을유지시키는작용을가지고있다. 유크리사는경증의아토피피부염증상개선또는기존약제와의병용요법으로사용이가능할것으로예상한다. 아울러보고된임상연구를참고하면투여기간, 평가방법및효과적인부분에대한임상이전반적으로미진하고기존약제들 ( 국소스테로이드제제및국소 calcineurin 억제제등 ) 과의비교시험도아직이루어지지않은상황이라좀더추가적인임상연구가필요할것으로보인다. 참고자료 미 FDA 허가사항 2015년한국형아토피피부염치료가이드라인 Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 13 No. 6, , December 2015 BRIC View 2014-T06 J Korean Med Assoc 2014 March; 57(3): 각종인터넷자료

아토피피부염 (Atopic Dermatitis) (3) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (li

아토피피부염 (Atopic Dermatitis) (3) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (li 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (lichenification) 및피부감염등을보이는만성난치성염증성피부질환이다. 그원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다. 유전적인요인으로