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재량 간
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1 대한피부과학회지 2008;46(2): 원저 가려움증을동반한습진치료에서의 Fexofenadine 경구요법의유효성및안전성평가 한양대학교의과대학피부과학교실 1, 울산대학교의과대학서울아산병원피부과학교실 2, 가톨릭대학교의과대학피부과학교실 3, 충남대학교의과대학피부과학교실 4, 성균관대학교의과대학피부과학교실 5, 연세대학교의과대학피부과학교실 6, 전남대학교의과대학피부과학교실 7, 을지대학교의과대학피부과학교실 8, 부산대학교의과대학피부과학교실 9, 경희대학교의과대학피부과학교실 10 김영훈 1 ㆍ고주연 1 ㆍ문기찬 2 ㆍ박영민 3 ㆍ서영준 4 ㆍ유재학 5 ㆍ이광훈 6 이승철 7 ㆍ이애영 8 ㆍ김성언 8 ㆍ장호선 9 ㆍ허충림 10 ㆍ노영석 1 Efficacy and Safety of Fexofenadine in the Treatment of Pruritus Associated with Eczema Young Hoon Kim, M.D. 1, Joo Yoen Ko, M.D. 1, Kee Chan Moon, M.D. 2, Young Min Park, M.D. 3, Young Joon Seo, M.D. 4, Jae Hak Yoo, M.D. 5, Kwang Hoon Lee, M.D. 6, Seung Chul Lee, M.D. 7, Ai Young Lee, M.D. 8, Seong-Eon Kim, M.D. 8, Ho Sun Jang, M.D. 9, Choong Lim Haw, M.D. 10, Young Suck Ro, M.D. 1 Department of Dermatology, College of Medicine, Hanyang University 1, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 2, The Catholic University of Korea College of Medicine 3, Seoul, Chunam National University College of Medicine 4, Daejeon, Kangbuk Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University College of Medicine 5, Yonsei University College of Medicine 6, Seoul, Chonnam National University College of Medicine 7, Gwangju, Eulji Universtiy College of Medicine 8, Seoul, Pusan National University College of Medicine 9, Busan, Kyung Hee University College of Medicine 10, Seoul, Korea Background: Fexofenadine (Allegra R ) is a H 1 -receptor selective antihistamine which exhibits consistent efficacy and safety in the treatment of allergic diseases. We thought that fexofenadine may be useful in treatment of the pruritus associated with eczema. Objective: The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of fexofenadine in the treatment of pruritus associated with eczema. Methods: In this study, patients with atopic and allergic contact dermatitis were divided into a group given fexofenadine 180 mg once daily with topical prednicarbate treatment group or a topical prednicarbate treatment only group, for 1 week. The primary efficacy parameter was the mean change from baseline in pruritus score, and the secondary parameters were the mean change in the incidence of scratching, the mean change in visual analogue scale (0 100 mm) of pruritus, and a comparison of patient satisfaction. Results: 435 patients were included and the mean age was 32.9 years old. The mean pruritus score at baseline was 3.55 point in fexofenadine group and 3.51 point in the control group. Regarding the mean change in pruritus score, fexofenadine significantly decreased the severity of pruritus compared with the control group (p<0.05). There were no significant differences in the decrease in the incidence of scratching between the two groups. A decrease in pruritus levels utilizing visual analogue scale was significant in the fexofenadine group (p<0.05) and patient satisfaction was significantly higher in the fexofenadine group (p=0.0192). There was no significant difference in the incidence of adverse events between two groups (p=0.6237). Conclusion: Fexofenadine administered 180 mg once daily in combination with topical prednicarbate treatment was effective and well tolerated in this study. (Korean J Dermatol 2008;46(2): ) Key Words: Allergic contact dermatitis, Antihistamine, Atopic dermatitis, Eczema, Fexofenadine < 접수 : 2007 년 11 월 1 일 > * 본논문의요지는 2007 년제 59 차대한피부과학회추계학술대회에서발표하였음. 교신저자 : 노영석, 서울시성동구행당동 17 번지, 한양대학교병원피부과, 전화 : 02) , Fax: 02) , romio@hanyang.ac.kr 151

2 152 대한피부과학회지 : 제 46 권제 2 호 2008 년 서 가려움증은습진의중요한증상으로, 습진의정도를평가할때피부병변의범위및상태보다가려움증의정도가더큰비중을차지할정도로환자들의삶의질에많은영향을준다. 또한가려움증을바로완화시키지않으면피부를계속긁어서가려움증과긁음의악순환 (itch-scratch cycle) 이지속되어병변을더욱악화시킬수도있으므로, 가려움증을완화시키는것은습진의중요한치료목표중의하나이다 1. 항히스타민제는가려움증을없애주는대표적인약제로, 스테로이드연고와함께가려움증을동반한여러피부질환의치료를위해사용된다. Terfenadine의활성대사물질인 fexofenadine은 H 1-수용체길항제로서만성특발성두드러기 (chronic idiopathic urticaria) 2-5 와알레르기성비염 (allergic rhinitis) 6-10 치료에서는이미유효성과안전성이보고되었다. 하지만습진에서의가려움증완화효과에대한연구는아직까지미흡한데 11, 최근아토피피부염과연관된가려움증에 fexofenadine 60 mg을 1일 2회경구투여하여신속하고탁월한치료효과를보인연구결과가보고된바있다 12. 저자들은가려움증을유발하는대표적인습진인아토피피부염과알레르기접촉피부염환자를대상으로 fexofenadine 180 mg 1일 1회요법의유효성과안전성을평가하고자하였다. 1. 연구대상 론 대상및방법 본연구는 2005 년 4 월부터 2006 년 6 월까지국내 10 개대학병원에서아토피피부염또는알레르기접촉피부염으로진단받은 세환자 435 명을대상으로하였다. 아토피피부염또는알레르기접촉피부염이외의습진 ( 지루피부염, 만성단순태선, 울체피부염, 건조피부염, 동전습진 ) 환자, 가려움증이얼굴과머리부위에만해당하는환자, 시험시작전 4 주이내에부신피질호르몬제를투여받았거나 7 일이내에항히스타민제를복용한환자, 시험시작전 4 주이내에다른임상연구에참여했던환자, 임산부또는수유부, 중증의심장질환환자나, 간기능또는신기능부전, 알코올혹은약물남용의기왕력이있는환자, 본시험의성격이나내용을이해할수없는정신상태이거나비협조적인환자, 치명적질환이진행중인환자 ( 예상수명 6 개월미만 ) 는연구대상에서제외하였다. 본임상시험은임상시험관리기준 (Korean Good Clinical Guideline, KGCP) 에따라진행되었으며, 피험자의권익과안전을우선으로하는헬싱키선언문에따라실시하였다. 임상시험계획서, 서면동의서와시험관련문서들은임상시험심사위원회에의하여검토및승인되었다. 피험자에게사전에시험의성격, 범위그리고예상되는결과등에대 해쉽게이해할수있도록설명한후서면으로참가동의를받았다. 2. 연구방법 1) 투여방법시험에참가한피험자는 1:1 무작위배정에의해시험군 (n=221) 또는대조군 (n=214 명 ) 에배정되었다. 시험군은 1 주동안 fexofenadine 1 일 1 회 180 mg 을취침전복용하고, 0.25% prednicarbate 연고를 1 일 2 회피부에도포하도록하였으며, 대조군은 fexofenadine 을복용하지않고 0.25% prednicarbate 연고만을 1 일 2 회피부에도포하게하였다. 시험기간중시험약이외의항히스타민제나스테로이드제의복용을금하였고, 그밖의다른알레르기치료제, 비스테로이드소염제, gamma-globulin 제제, gamma-globulin 제제, 항콜린제, 진정제, 수면제, 정신병치료제, 면역억제제등도허용되지않았다. 상기약제이외에알레르기진정효과를나타내지않는다른약제에대해서는병용투여를허용하였다. 2) 유효성평가본연구는시험약물을투여받고유효성평가자료가확보된모든피험자를평가대상으로하였다. 대상환자들은첫방문일 (day 1) 과치료 8 일 (day 8) 째에병원에방문하였다. 첫방문일에는피험자기초자료, 가족력및과거력, 현병력등을조사하였으며, 가려움증정도를평가하였다. 환자는일주일치료후 8 일째에재방문하여가려움증평가, 환자복약순응도, 이상반응및병용약물에대한평가를받았다. 1 차유효성평가로연구자는피험자에게질의를통하여치료전후의가려움증점수 (0 4 점 ) 의상대적변화량을비교평가하였다 (Table 1). 2 차유효성평가로환자들이치료전후에, 주간및야간에가려움증으로인해긁은횟수의변화량을비교평가하였고, 환자로하여금 10 mm 당눈금표시가되어있는 100 mm 직선상에치료전후에자신의가려움증에해당하는점을표시하게하여 (0= 전혀가려움증이없음 10= 참을수없는가려움증 ) visual analogue scale (VAS) 의변화량으로평가하였다. 환자의전반적만족도평가를위해치료 8 일째에환자가시험약에대한유효성과안전성에대한만족도 (0 점 = 불만족 4 점 = 매우만족 ) 를 Table 1. Pruritus scores Scores Pruritus state 4 Very severe, interfering with daily activities 3 Severe, very annoying, substantially interfering with daily activities 2 Moderate, annoying and troublesome, may interfere with daily activities 1 Mild, not annoying or troublesome 0 None

3 김영훈외 : Fexofenadine 경구요법의유효성및안전성평가 153 평가하게하였다. 보다정확한임상적평가를위하여첫방문과재방문이, 가능하면같은시각에이루어지도록하였다. 약물투약개시이후로부터치료종료시점까지발생한모든이상반응은증례기록서에기록하였다. 3. 통계분석방법 1) 피험자기초자료임상시험에참가한모든환자를대상으로인구통계학적변수를포함한피험자기초자료들에대하여각치료군별로표로정리하여, 평균및표준편차를비교하였다 (Table 2). 시험군과대조군간에기초자료의차이가있는지를알아보기위하여, 독립 t- 검정 (unpaired t-test) 또는카이제곱검정 (Chi-square test) 을이용하여검정하였다. 2) 1 차유효성분석 1 차유효성평가변수는가려움증점수의변화량으로, t 검정을이용하여두치료군간의유의한증상의차이가있는지를유의수준 5% 하에서단측검정하였다. 추가적으로 Wilcoxon 의순위합검정 (Wilcoxon rank-sum test) 을하여검정결과가유의한지를파악하였다. 또한각각의치료군내에서가려움증의유의한변화가있었는지에대하여도쌍대 t- 검정 (paired t-test) 과 Wilcoxon 의부호순위검정 (Wilcoxon signed rank test) 을실시하였다. 3) 2 차유효성분석주간및야간에가려움증으로인해긁은횟수의변화량은위의 1 차유효성분석과동일한통계적방법을적용하였다. 추가적으로날짜별로주간및야간의가려움증의변화를살펴보고반복측정분산분석 (repeated measures analysis of variance) 을이용하여각치료군간, 그리고각치료군내에서치료전후에긁은횟수의차이가있는지를검정하였다. 치료전후의가려움증에대한 VAS 의변화량도 1 차유효성분석과동일한통계적방법을적용하였다. 환자의전반적만족도에대하여는각치료군간의카이제곱검정에의하여검정하였다. 모든통계적차이의유의수준은 p-value 0.05 이하로하였다. 1. 분석집단 결 총 435 명의피험자가본임상시험에참여하여무작위배 Table 2. Demographic characteristics at baseline Fexofenadine+ Prednicarprednicarbate Variables Statistic bate (n=214) (n=221) Total (n=435) Age (yrs) Mean±SD 32.0± ± ±13.4 Sex (M) n (%) 72 (32.6) 86 (40.2) 158 (36.3) Sex (F) n (%) 149 (67.4) 128 (59.8) 277 (63.7) 과 정되었고, 이중 55 명 (12.6%) 의피험자가탈락되어총 380 명의피험자가시험을완료하였다. 시험군에무작위배정된피험자 221 명중 187 명 (84.6%) 이완료하였고 34 명 (15.4%) 이중도탈락한반면, 대조군에서는 214 명의무작위배정된피험자중 193 명 (90.2%) 이완료하였고 21 명 (9.8%) 이중도탈락하였다. 55 명의중도탈락자중, 2 명은중도탈락사유가있었으나, 유효성평가자료작성이완료된후에중도탈락사유가발생하여유효성평가가이루어졌다. 따라서유효성평가는 435 명중 53 명을제외한 382 명 ( 시험군 188 명, 대조군 194 명 ) 의피험자를대상으로분석이이루어졌다. 안전성분석은전체피험자 435 명중피험자에게처방이이루어지지않은피험자 (1 명 ) 와처방되었으나시험약물을구입하지않은피험자 (1 명 ) 를제외한 433 명 ( 시험군 222 명, 대조군 211 명 ) 을대상자로하였다. 이들중, 대조군으로배정된피험자 1 명이실제로는 fexofenadine 을투여받은것으로나타나안전성분석집단에서는이 1 명을실제투여받은군에포함하여분석하였다. 2. 환자의분포 전체피험자 435 명중 158 명 (36.3%) 이남성이었고, 277 명 (63.7%) 이여성이었다 (Table 2). 시험군 (221 명 ) 에서는남성과여성이각각 72 명 (32.6%), 149 명 (67.4%) 인반면, 대조군 (214 명 ) 에서는남성과여성이각각 86 명 (40.2%), 128 명 (59.8%) 으로시험군의여성비율이상대적으로높았지만, 두치료군간에통계적으로유의한차이는없었다 (p= ). 전체피험자의평균나이는 32.9 세였고, 이중시 Table 3. Concomitant diseases Fexofenadine+ Prednicarprednicarbate Total bate (n=435)(%) (n=214)(%) (n=221)(%) Dermatologic diseases 36 (16.3) 34 (15.9) 70 (16.1) Gastrointestinal diseases 10 (4.5) 11 (5.1) 21 (4.8) Cardiovascular diseases 9 (4.1) 7 (3.3) 16 (3.7) Otolaryngologic diseases 5 (2.3) 9 (4.2) 14 (3.2) Musculoskeletal diseases 7 (3.2) 7 (3.3) 14 (3.2) Neurologic diseases 2 (0.9) 6 (2.8) 8 (1.8) Tumor 3 (1.4) 5 (2.3) 8 (1.8) Endocrinologic diseases 5 (2.3) 2 (0.9) 7 (1.6) Hemolymphatic diseases 5 (2.3) 2 (0.9) 7 (1.6) Ophthalmologic diseases 2 (0.9) 2 (0.9) 4 (0.9) Psychologic diseases 2 (0.9) 2 (0.9) 4 (0.9) Female genital diseases 0 3 (1.4) 3 (0.7) Urogenital diseases 1 (0.5) 2 (1) 3 (0.7) Hereditary diseases 1 (0.5) 1 (0.5) 2 (0.5) Respiratory diseases 1 (0.5) 1 (0.5) 2 (0.5) Total 73 (33.0) 69 (32.2) 142 (32.6)

4 154 대한피부과학회지 : 제 46 권제 2 호 2008 년 험군 32.0 세, 대조군 33.8 세로나타났으나두치료군간에유의한차이는없었다 (p=0.1741). 3. 병발질환 전체적으로는총 435 명의피험자중 142 명 (32.6%) 에서동반된질환이있었는데, 시험군이 221 명중 73 명 (33.0%), 대조군이 214 명중 69 명 (32.2%) 이었다. 동반된질환은피부질환이 70 명으로가장많았고, 그다음으로소화기질환 21 명, 심장혈관질환 16 명, 이비인후과질환과근골격 Table 4. Concomitant medication Fexofenadine+ Prednicarprednicarbate Total bate (n=435)(%) (n=214)(%) (n=221)(%) Dermatologic drugs 23 (10.4) 23 (10.7) 46 (10.6) Gastrointestinal and 10 (4.5) 11 (5.1) 21 (4.8) hepatobiliary drugs Cardiovascular drugs 11 (5.0) 7 (3.3) 18 (4.1) Musculonervous 11 (5.0) 6 (2.8) 17 (3.9) systemic drugs Antibiotics 9 (4.1) 6 (2.8) 15 (3.4) Endocrine systemic drugs 5 (2.3) 8 (3.7) 13 (3.0) Allergic and 4 (1.8) 2 (0.9) 6 (1.4) immunologic drugs Hormones 1 (0.5) 5 (2.3) 6 (1.4) Respiratory drugs 2 (0.9) 3 (1.4) 5 (1.1) Urologic drugs 0 3 (1.4) 3 (0.7) Vitamins and minerals 2 (0.9) 1 (0.5) 3 (0.7) Otolaryngologic drugs 2 (0.9) 1 (0.5) 3 (0.7) Chemotherapeutic agents 0 3 (1.4) 3 (0.7) Nutrients 0 1 (0.5) 1 (0.2) Total 46 (20.8) 48 (22.4) 94 (21.6) 질환이각각 14 명, 신경질환과종양이각각 8 명, 내분비와혈액및림프질환환자가각각 7 명, 비뇨생식기질환 6 명, 안과질환과정신장애가각각 4 명, 유전질환과호흡기질환이각각 2 명의순으로나타났다 (Table 3). 병발질환의빈도에있어서시험군과대조군간에큰차이를보이지않았다. 4. 병용약물 전체적으로총 435 명의피험자중 94 명 (21.6%) 이연구기간동안병용약물을투여받았는데, 시험군이 221 명중 46 명 (20.8%), 대조군이 214 명중 48 명 (22.4%) 이었다. 가장많이투여된병용약물은피부과약제 (46 명 ) 였고, 소화기및간담도계약제 (21 명 ), 조혈및심혈관계약제 (18 명 ), 근신경계약제 (17 명 ), 항생제 (15 명 ), 대사및내분비계약제 (13 명 ) 의순으로병용약물을투여받았다 (Table 4). 투여받은병용약물의종류와빈도는시험군과대조군간에큰차이를보이지않았다 차유효성평가 환자가느끼는가려움증을증상의경중에따라 0 4 점으로분류하여평가했을때시험군의경우치료전평균 3.55 점에서치료후평균 2.19 점으로평균 1.36 점감소한반면, 대조군의경우치료전평균 3.51 점에서치료후평균 2.41 점으로평균 1.10 점감소하였다 (Table 5, Fig. 1). 시 Table 5. Pruritus score Treatment group n Visit Day 0 Day 8 Change Fexofenadine prednicarbate Prednicarbate Fig. 1. Pruritus score (mean) (A) and mean changes in pruritus scores (B) from baseline

5 김영훈외 : Fexofenadine 경구요법의유효성및안전성평가 155 험군과대조군모두에서치료전에비해치료후가려움증이유의하게감소하였으나 (p<0.0001), 시험군에서의가려움증감소가대조군에비해통계적으로유의하게큰것으로나타났다 (p<0.05) 차유효성평가 1) 주간에가려움증으로긁은횟수시험군에서주간에가려움증으로긁은횟수는첫째날 6.81 회에서지속적으로감소하여 fexofenadine 치료후인 7 일째에는 3.32 회로감소하였다. 대조군에서는첫째날 5.52 회에서둘째날 6.34 회로잠시증가하였다가이후로는점차감소하여 7 일째에는 3.61 회로감소하였다 (Fig. 2). 대조군에서첫째날긁은횟수가다른날에비해다소적게관찰된것은첫날에는외래방문후부터긁은횟수를측정한것이원인으로생각한다. 전반적으로시험군에서주간에긁은횟수가대조군에비해서는적은것으로나타났으나, 두군간에통계적으로유의한차이는없었다 (p=0.7658). 2) 야간에가려움증으로긁은횟수시험군에서야간에가려움증으로인해긁은횟수는첫째날 7.80 회에서지속적으로감소하여 fexofenadine 투여종료시점인 7 일째에는 3.38 회로감소하였다. 대조군에서는첫째날 8.06 회에서지속적으로감소하여 7 일째에는 4.02 회로감소하였다 (Fig. 3). 전반적으로시험군에서야간에긁은횟수가대조군에비해서는적은것으로나타났으나, 두군간에통계적으로유의한차이는보이지않았다 (p=0.5439). 3) 치료전후의가려움증에대한 visual analog scale (VAS) 의변화량시험군의경우 VAS 는첫째날평균 60.1 mm 에서 fexofenadine 투여종료시점에는평균 26.2 mm 로평균 33.9 mm 감소한반면, 대조군의경우첫째날평균 59.2 mm 에서투여종료시점에는평균 29.1 mm 로평균 30.1 mm 감소하였다 (Fig. 4). 시험군과대조군모두에서시험약물투 Fig. 2. Number of scratching during day-time (mean) Fig. 3. Number of scratching during night-time (mean) Fig. 4. Visual analogue scale (mean) (A) and mean changes in VAS (B) from baseline

6 156 대한피부과학회지 : 제 46 권제 2 호 2008 년 Table 6. Overall satisfaction Fexofenadine+ Prednicarbate Overall prednicarbate Total satisfaction (n=380) (n=193) (n=187) 0 1 (0.5%) 1 (0.5%) 2 (0.5%) 1 11 (5.9%) 23 (11.9%) 34 (9.0%) 2 44 (23.5%) 60 (31.1%) 104 (27.4%) 3 90 (48.1%) 86 (44.6%) 176 (46.3%) 4 41 (21.9%) 23 (11.9%) 64 (16.8%) 여전에비해종료시점에 VAS 가유의하게감소하였으며 (p<0.0001), 시험군에서의감소가대조군에비해통계적으로유의하게큰것으로나타났다 (p<0.05). 4) 환자의전반적인만족도종료시점에피험자가시험약에대한안전성과유효성에대한전반적인만족도를 0 4 점으로평가하도록하였다. 만족도가비교적낮은 0 또는 1 은전체피험자의약 10% 인반면, 만족도가상대적으로높은 3 또는 4 는약 63% 를차지하여전반적인만족도는높은것으로평가되었다. 이를각치료군별로살펴보면, 만족도가비교적높은것으로평가되는 3 또는 4 인피험자가시험군 187 명중 131 명으로 70% 를차지하는반면, 대조군의경우에는 193 명중 109 명으로 56.5% 를차지하였고, 반대로전반적인만족도가비교적낮은 0 또는 1 로평가된피험자의비율은시험군이 12 명으로대조군의 24 명에비해낮아, 전반적인만족도에서시험군이대조군에비해통계적으로유의하게높았다 (p= )(Table 6). 5) 복약순응도시험군에서는 fexofenadine 을평균 6.3 일복용한것으로나타났고, 0.25% prednicarbate 연고는평균 10 회도포한것으로나타났다. 대조군에서는 0.25% prednicarbate 연고를평균 10.9 회도포하여대조군에서시험군보다도포횟수가약 1 회정도많은것으로나타났다. 또한, 시험군에서는도포횟수가 0 회인경우도있었지만, 대조군에서도포횟수는적어도 5 회이상으로나타났는데이는 fexofenadine 을투여한경우가려움증증상이호전되어 0.25% prednicarbate 연고를도포할필요성이줄어든것으로판단된다. 6) 안전성인과관계를배제할수없는이상반응으로피로와현기증, 속쓰림이시험군환자 2 명에서나타났지만, 중대한이상반응은없었고, 이상반응으로인해임상시험을중단한예는없었다. 무작위배정이후약물투여기간동안에이상반응이발현한피험자의비율은시험군에서 1.4% (3 명 / 222 명 ), 대조군에서 0.5% (1 명 /211 명 ) 로시험군에서의이상반응발현율이대조군에비해높게나타났으나, 통계적으로유의한차이를보이지는않았다 (p=0.6237, Fisher's exact test)(table 7). Table 7. Adverse events Study drug relationship Fexofenadine+ prednicarbate (n=222) Prednicarbate (n=211) Possibly related Fatigue & dizziness (1) None Heartburn (1) Not related Trauma due to accident (1) Urticaria (1) Total 3/222 1/211 고 가려움증은피부를긁거나문지르고싶은충동을일으키는불유쾌한감각으로피부신경을약하게자극함으로써발생하는가장흔한피부증상이다 13. 일반적으로간헐적또는지속적으로나타나지만신체의부위나개인에따라차이가많으며, 습진, 두드러기, 알레르기피부질환, 건조증, 악성림프종등다양한피부질환에동반되어나타날수있다. 전신질환과동반되어나타나는경우도있는데, 특히당뇨병, 담도폐쇄질환, 중증신부전증, 갑상선기능부전등과연관되어나타나는경우가많다 14. 가려움증은표피아래의미세한무수신경섬유말단부에서인지되어, 구심성 C- 형신경섬유 (afferent C-type nerve fiber) 를통해전달되며, 척수 - 시상통로 (spinothalamic tract) 를통해뇌의시상과감각피질로전달된다 15. 히스타민 (histamine), 세로토닌 (serotonin), 키닌 (kinins), 사이토카인 (cytokine) 등의화학물질이가려움증을유발하는것으로생각되고있으며, 알레르기질환에있어서는히스타민이가장주된유발물질로알려져있다 13. 가려움증의치료는가려움증을유발하는원인을없애는것이가장중요한치료이지만, 원인을알수없거나기저질환을완전히치료할수없는경우가많다 15. 이런경우가려움증증상에대한치료를해야하며경구항히스타민제, 면역조절제, gabapentin 16 등과국소스테로이드제제, capsaicin cream 17, eutectic anesthetics 18, doxepin 19 등이사용된다. 이들중가장효과적이며널리사용되는것이경구항히스타민제와국소스테로이드제제이다. 항히스타민제는 O'Leary 와 Farber 20 에의해 1947 년에처음소개된이래항생제다음으로많이사용하는약제가되었다 21. 항히스타민제는부작용발생정도에따라 1 세대와 2 세대항히스타민제로나뉜다. 2 세대항히스타민제들은 1 세대항히스타민제에비해졸음유발효과가적으며, 구강건조 (dry mouth), 시야흐림 (blurred vision), 변비등의항콜린성효과도적다 22. 이는 2 세대항히스타민제들이혈액 - 뇌장벽 (blood-brain barrier) 을잘통과하지않으며 23,24, 말초히스타민 H 1- 수용체에선택적이고활발하게결합하여콜린성수용체와알파아드레날린성수용체와는적게결합하기때문이다 24. 현재까지개발된 2 세대항히스타민제 찰

7 김영훈외 : Fexofenadine 경구요법의유효성및안전성평가 157 제중졸음에대한부작용이가장적은약제가 fexofenadine 이다 22. Fexofenadine 은 terfenadine 의 active carboxylate metabolite 로 25, H 1- 수용체를통하여매개되는히스타민의작용을억제하는 H 1- 수용체길항제로서가려움증을완화시킨다 Fexofenadine 은현재가려움증을동반한모든피부질환의증상완화를위해널리사용되고있지만, 아토피피부염에서의치료효과에대한연구결과가최근에보고되었을뿐 12, 다른습진성피부질환에대한임상적인연구가미흡한실정이다. 본연구에서는 fexofenadine 의가려움증에대한유효성과안정성을평가하기위하여아토피피부염환자뿐아니라알레르기접촉피부염까지연구대상에포함시켰다. 습진피부염중지루피부염은얼굴을주로침범하여스테로이드연고치료만으로도효과가나타날수있어연구대상에서제외하였고, 울체피부염은가려움증이흔한증상이아니며, 만성단순태선은만성질환으로 1 주일의치료만으로효과를판정하기가어렵다고판단하여대상에서제외하였다. 얼굴과머리부위는스테로이드연고의흡수량이다른부위에비해많고, 특히피부병변이있는경우에흡수량이더욱증가하여부작용의위험이높으므로, 병변이얼굴과머리에국한된경우대상에서제외하였다. 1 차유효성평가에서, 가려움증점수의변화가시험군에서는평균 1.36 점개선되어대조군의평균 1.10 점개선보다유의하게높은것으로나타났다. 또한 VAS 를이용한 2 차유효성평가에있어서도시험군의가려움증이대조군에비해더많이개선되었음을관찰할수있었다. 일반적으로가려움증은주간보다야간에심해지는데, fexofenadine 180 mg 1 회경구투여는특히야간에긁는횟수를현저하게감소시켰고, 이효과는 fexofenadine 투여첫날부터관찰되었다. Simons 등 29 은최근의연구에서졸음을유발할수있는 H 1- 수용체길항제인 diphenhydramine 에비해 fexofenadine 은피부에더광범위하게분포한다고보고하였다. 본연구에서나타난 fexofenadine 의빠른효과와긴작용시간은이와같이 fexofenadine 이피부에상당량분포하는것에기인한다고생각한다. Fexofenadine 은 terfenadine 의활성대사물질이지만 terfenadine 과는달리활동전압이나표준심장모형 (standard cardiac model) 의 K+ 채널에대해어떠한영향도미치지않으며 30-33, 사람에게 1 일 800 mg ( 추천용량의 6 배이상 ) 까지증량하였을때에도심전도결과에통계적으로유의한변화를야기하지않는다 34,35. 또한, fexofenadine 은대부분의 1 세대항히스타민제사용시나타날수있는졸음, 시야흐림, 구강건조와같은항콜린성이상반응들을유발하지않는다 26,27. 동물모델에서방사선동위원소를이용한약물조직분포에관한연구에서 fexofenadine 은혈액 - 뇌장벽을통과하지않는것으로나타났으며 35, 콜린성혹은알파 -1- 아드레날린성수용체와결합하지않는다고알려져있다 24. 현재까지의임상시험에서가장흔히보고된이상반응은두통이었으며, 이는위약투여군에서도유사한비율 로발생하였다 22. 본연구에서약물투여기간동안의이상반응은시험군에서 222 명중 3 명 (1.4%) 으로피로와현기증 (1 명 ), 속쓰림 (1 명 ), 사고로인한외상 (1 명 ) 이발생하였으며, 대조군에서는 211 명중 1 명 (0.5%) 에서두드러기가발생하여, 시험군에서의이상반응발생률이대조군에비해다소높게나타났으나, 발생률이매우작을뿐아니라통계적으로유의한차이를보이지않았다 (p=0.6237, Fisher s exact test)(table 7). 본연구에서두통은없었고, 중대한이상반응도관찰되지않았으며, 이상반응으로인해치료를중단한환자도없었다. Fexofenadine 의안전성에대한이전의연구들에서 fexofenadine 을하루 180 mg 투여하는치료법은안전하였으며, 이보다낮은용량을투여하였을때와비교하여졸음등의부작용발현이증가하지도않았다 26,34. 만성특발성두드러기의치료에있어서 fexofenadine 의용량과유효성을비교한연구에서, 하루에 180 mg 을투여하는치료법이그이하의용량을투여하는치료에비해효과가우수하였으며, 하루 180 mg 을투여하는치료법과 240 mg 을투여하는치료법사이에는그효과에있어서큰차이가없었다 3. 본연구에서는 fexofenadine 을하루에 180 mg 투여하는치료법이대조군에비해유의할만한가려움증의감소를보였으며, 이상반응의발현에있어서는큰차이가없었다. 이상의연구결과를종합해볼때, fexofenadine 은아토피피부염과알레르기접촉피부염을포함한습진성피부질환에서가려움증치료에효과적이라는것을알수있었고, 졸음이나다른이상반응이거의없는안전한약제임을확인하였다. 결 저자들은가려움증을동반하는습진환자를대상으로 fexofenadine 의유효성과안전성을평가하기위해본임상연구를시행하였다. 이를위해 1 주일간 fexofenadine 과 0.25% prednicarbate 연고를병용투여한시험군과 0.25% prednicarbate 연고만을도포한대조군에서의가려움증의변화를비교하여 fexofenadine 의치료효과를평가하였다. 10 개시험기관에서 435 명의피험자가본임상연구에참여하여시험군과대조군으로무작위배정을받았고, 이중 55 명의피험자가중도탈락하였으며, 380 명의피험자가시험을완료하였다. 일차유효성평가는가려움증점수의변화로시험군에서는평균 1.36 점감소하여대조군의평균 1.10 점감소보다유의하게높았다. 가려움증으로주간및야간에긁은횟수와 VAS 의변화량등이차유효성평가에서도시험군이대조군에비해더많이개선되었음을관찰할수있었다. 이상반응발현율은시험군 1.4%, 대조군 0.5% 로각치료군간에유의한차이는없었고, 중대한이상반응과시험을중지할만한이상반응은발생하지않았으며, 시험약물과 론

8 158 대한피부과학회지 : 제 46 권제 2 호 2008 년 연관성이있다고판단된이상반응은그발생빈도가매우낮았다. 결론적으로 fexofenadine 은아토피피부염또는알레르기접촉피부염과연관된가려움증에있어대조군보다높은치료효과를보였으며, 이상반응의발현이매우미미하였음을감안하였을때, 가려움증환자를대상으로한 fexofenadine 의투여는안전하고유용한치료법으로생각한다. 참고문헌 1. Charlesworth EN, Beltrani VS. Pruritic dermatoses: overview of etiology and therapy. Am J Med 2002;113(Suppl):S25- S33 2. Kawashima M, Harada S, Tango T. Review of fexofenadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria. Int J Dermatol 2002;41: Paul E, Berth-Jones J, Ortonne JP, Stern M. Fexofenadine hydrochloride in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a placebo-controlled, parallel-group, dose-ranging study. J Dermatol Treat 1998;9: Finn AF Jr, Kaplan AP, Fretwell R, Qu R, Long J. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HCL in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Nelson HS, Reynolds R, Mason J. Fexofenadine HCL is safe and effective for treatment of chronic idiopathic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84: Van Cauwenberge P, Juniper EF. Comparison of the efficacy, safety and quality of life provided by fexofenadine hydrochloride 120 mg, loratadine 10 mg and placebo administered once daily for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2000;30: Ngamphaiboon J, Direkwattanachai C, Visitsunthorn N, Vangveeravong M, Tiensuwan M. The efficacy and safety of 30 mg fexofenadine HCl bid in pediatric patients with allergic rhinitis. Asian Pac J Allergy Immunol 2005;23: Casale TB, Andrade C, Qu R. Safety and efficacy of once-daily fexofenadine HCl in the treatment of autumn seasonal allergic rhinitis. Allergy and Asthma Proc 1999;20: Abdelaziz MM, Devalia JL, Khair OA, Bayram H, Prior AJ, Davies RJ. Effect of fexofenadine on eosinophil-induced changes in epithelial permeability and cytokine release from nasal epithelial cells of patients with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1998;101: Bernstein DI, Schoenwetter WF, Nathan RA, Storms W, Ahlbrandt R, Mason J. Efficacy and safety of fexofenadine hydrochloride for treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79: Klein PA, Clark RA. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999;135: Kawashima M, Tango T, Noguchi T, Inagi M, Nakagawa H, Harada S. Addition of fexofenadine to a topical corticosteroid reduces the pruritus associated with atopic dermatitis in 1-week randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Br J Dermatol 2003;148: Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch. Lancet 2003;361: O'Donoghue M, Tharp MD. Antihistamines and their role as antipruritics. Dermatologic Therapy 2005;18: Schmelz M, Schmit R, Bickel A. Specific C receptors for itch in human skin. J Neurosci 1997;17: Bueller HA, Bernhard JD, Dubroff LM. Gabapentin treatment for brachioradial pruritus. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999;13: Akerman KE, Gronblad M. Effect of topically applied capsaicin on pruritus in patients with atopic dermatitis. J Dermatol Treatment 1996;7: Yosipovitch G, Maibach HI, Rowbotham MC. Effect of EMLA pretreatment on capsaicin-induced burning and hyperalgesia. Acta Derm Venereol 1999;79: Drake LA, Fallon JD, Sober A. Relief of pruritus in patients with atopic dermatitis after treatment with topical doxepin cream. J Am Acad Dermatol 1994;31: O Leary PA, Farber EM. Benadryl in the treatment of urticaria. Proc Staff Meet Mayo Clinic 1946;20: Greaves MW. Antihistamines in dermatology. Skin Pharmacol Physiol 2005;18: Golightly LK, Greos LS. Second-generation antihistamines: actions and efficacy in the management of allergic disorders. Drugs 2005;65: Timmerman H. Factors involved in the absence of sedative effects by second-generation antihistamines. Allergy 2000; 60: Yanai K, Ryu JR, Watanabe T, Iwata R, Ido T, Sawai Y, et al. Histamine H1 receptor occupancy in human brains after single oral doses of histamine H1 antagonists measured by positron emission tomography. Br J Pharmacol 1995;116: Markham A, Wagstaff AJ. Fexofenadine. Drugs 1998;55: Simons FE, Simons KJ. Peripheral H1-blokade effect of fexofenadine. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79: Erwin W, Sireesh A, Suzanne M. Anti-inflammatory activity of H1-receptor antagonists: review of recent experimental research. Curr Med Res Opin 2004;20:73-81

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( )Kju269.hwp 만성세균성전립선염모델흰쥐에서 의항염효과 Anti-inflammatory Effect of Lycopene on Chronic Bacterial Prostatitis Rat Model Cho Hwan Yang, Dong Wan Sohn, Yong-Hyun Cho From the Department of Urology, The Catholic University