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세영 신
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1 대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 3, September, 2010 DOI: /jkra 증례 류마티스관절염환자에서발생한후천성혈우병 1 예 한양대학교의과대학내과학교실류마티스내과 1, 혈액종양내과 2 정경희 1 ㆍ최정혜 2 ㆍ이혜순 1 =Abstract= Acquired Hemophilia in a Patient with Rheumatoid Arthritis Kyong-Hee Jung 1, Jung-Hye Choi 2, Hye-Soon Lee 1 Division of Rheumatology 1, Division of Hemato-oncology 2, Department of Internal Medicine, Guri Hospital, Hanyang University College of Medicine, Guri, Korea Acquired hemophilia is a rare disease caused by an autoimmune reaction to coagulation factor VIII, The mortality rate of this disease is very high (8 22%). Clinical manifestations are different from congenital hemophilia. Various diseases are associated with acquired hemophilia, including autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus or rheumatoid arthritis (RA), tumors, inflammatory bowel disease, psoriasis, asthma, diabetes, acute hepatitis B or C, and drug reactions. However, the underlying cause is unknown in approximately 50% of cases. A few cases of acquired hemophilia with RA have been published. However, no cases have been reported in Korea. We had a patient with longstanding RA and acquired hemophilia who was suffering from upper and lower extremity purpura with a deep intramuscular hematoma. The patient was successfully treated using cyclophosphamide combined with steroid. Key Words: Rheumatoid arthritis, Acquired hemophilia 서론후천성혈우병은제 8 응고인자 (factor VIII) 에대한자가항체의발현으로생기는드문질환이며 8 22% 의높은사망률을보이는질환으로알려져있다 (1,2). 관절혈증 (hemarthrosis) 이흔한선천성혈우병과는다른임상양상을보이고혈우병의과거력이나가족력이없어진단이어렵다. 동반되는질환으로는루푸스나류마티스관절염등의자가면역질환, 종양, <접수일 :2010년 4월 16일, 수정일 :2010년 5월 13일, 심사통과일 :2010년 5월 18일> 통신저자 : 이혜순경기도구리시교문동 한양대학교의과대학구리병원류마티스내과 Tel:031) , Fax:031) , lhsberon@hanyang.ac.kr 295

대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 염증성장질환, 건선, 천식, 당뇨, 급성 B형또는 C 형간염등이밝혀져있으며임신, 약제와의연관성도보고되어있다. 그러나약 50% 의환자에서는원인을찾을수없다 (1-4). 최근영국의한코호트연구에서후천성혈우병의발생율이년간 148만명으로조사되었으며 6% 의환자에서류마티스관절염이동반되어있었다 (4).

증례환자 : 69세여자주소 : 다발성관절통과상하지의피부자반현병력 : 내원 3개월전호흡곤란으로타병원에내원하여시행한검사에서빈혈로진단받고수혈을받았던환자로당시혈액응고에이상이있다는설명을들었으나추가검사를시행받지않고지내던중내원 1개월전부터양쪽팔꿈치, 손목, 손, 무릎, 발목의다발성관절통과상하지의피부자반이심해져본원을내원하였다.

2 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 염증성장질환, 건선, 천식, 당뇨, 급성 B형또는 C 형간염등이밝혀져있으며임신, 약제와의연관성도보고되어있다. 그러나약 50% 의환자에서는원인을찾을수없다 (1-4). 최근영국의한코호트연구에서후천성혈우병의발생율이년간 148만명으로조사되었으며 6% 의환자에서류마티스관절염이동반되어있었다 (4). 류마티스관절염에동반된후천성혈우병의국외보고는드물게있으나 (5-9) 국내보고는아직없었다. 저자들은류마티스관절염환자가하지의혈종과피부의자반증상으로내원하여후천성혈우병으로진단받은후 cyclophosphamide와스테로이드의치료에호전을보인 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 69세여자주소 : 다발성관절통과상하지의피부자반현병력 : 내원 3개월전호흡곤란으로타병원에내원하여시행한검사에서빈혈로진단받고수혈을받았던환자로당시혈액응고에이상이있다는설명을들었으나추가검사를시행받지않고지내던중내원 1개월전부터양쪽팔꿈치, 손목, 손, 무릎, 발목의다발성관절통과상하지의피부자반이심해져본원을내원하였다. 과거력 : 십여년전다발성관절통으로타병원에서 류마티스관절염을진단받았으나불규칙적인치료를받으면서호전과악화를반복하였다. 5년전본원정형외과에서척추협착증으로수술을받았으며 2년전척추후만성형술 (kyphoplasty) 을받았고당시의응고검사는정상소견을보였다. 사회력, 가족력 : 특이사항없음. 문진소견 : 전신쇠약감, 식욕감퇴를호소하였다. 이학적소견 : 내원시체온 36 o C, 맥박 80회 / 분, 호흡수는 18회 / 분, 혈압은 110/70 mmhg였다. 의식은명료하였고, 결막은창백하였다. 경부림프절은만져지지않았고간과비장의비대는없었다. 흉부청진에서양측폐하에호흡음은비교적정상이었고심잡음은청진되지않았다. 상하지의피부자반이관찰되었으며좌측하지에는혈종이의심되는소견이있었다 ( 그림 1A). 양측팔꿈치, 손목, 손, 무릎과발목관절에종창과압통이있었다. 검사소견 : 일반혈액검사에서백혈구 11,400/mm 3 ( 중성구 77%), 혈색소 9.0 g/dl, 혈소판 382,000/mm 3 이었다. 적혈구침강속도는 60 mm/hr (0 20 mm/hr), C-반응성단백 5.88 mg/dl (0 0.3 mg/dl) 로증가되어있었다. 일반화학검사에서 AST 25 IU/L, ALT 20 IU/L, BUN 15 mg/dl, creatinine 0.8 mg/dl 이었다. B형간염, C형간염, HIV 항체는모두음성이었다. 면역학적검사에서항핵항체, 루푸스항응고인자, 항카르디오리핀항체 (IgM/IgG), 항 CCP 항체가음성이었고류마티스인자는 21.6 IU/mL ( 정상범위 0 15 Fig. 1. (A) Multiple petechiae and ecchymosis on both lower extremities and marked swelling of the left leg compared to the right leg. (B) Endoscopy showing deep gastric ulcer at the lesser curvature. 296

정경희외 : 류마티스관절염환자에서발생한후천성혈우병 1 예 IU/mL) 이었다. 혈액응고검사결과 prothrombin time (PT) 는 12.3초 ( 정상 10 14초 ) 로정상이었으나 activated partial thromboplastin time (aptt) 는 85초 ( 정상 23 38초 ) 로연장되어있었다.

응고인자검사결과 factor VIII 1% ( 정상 60 150%), factor IX 99% ( 정상 60 150%), factor XI 52% ( 정상 60 140%), factor XII 48% ( 정상 60 140%) 로측정되어 factor VIII의심한감소소견이관찰되었다. 이에대하여추가로시행한 factor VIII 항체검사는 76.

골스캔소견 : 양측손목뼈, 수근간관절, 중수지 관절, 양측고관절과좌측주관절, 우측발목관절에다발성열소가관찰되었다 ( 그림 3)

3 정경희외 : 류마티스관절염환자에서발생한후천성혈우병 1 예 IU/mL) 이었다. 혈액응고검사결과 prothrombin time (PT) 는 12.3초 ( 정상 10 14초 ) 로정상이었으나 activated partial thromboplastin time (aptt) 는 85초 ( 정상 23 38초 ) 로연장되어있었다. 재시행한 aptt가 140 초까지연장되어환자의혈장을정상혈장과 1:1로혼합후시행한혼합시험 (mixing test) 의결과 aptt 는 41초로단축되었으나정상화되지는않았다. 37 o C에서 2시간으로시간을연장시켜혼합시험을재시행한결과 aptt가 102초로다시연장되는소견을관찰하였다. 응고인자검사결과 factor VIII 1% ( 정상 %), factor IX 99% ( 정상 %), factor XI 52% ( 정상 %), factor XII 48% ( 정상 %) 로측정되어 factor VIII의심한감소소견이관찰되었다. 이에대하여추가로시행한 factor VIII 항체검사는 76.3 Bethesda unit/ml ( 음성 0.01 이하 ) 로증가되어있었다. 상부위장관내시경검사 : 전정부소만에약 1 cm 크기의궤양이관찰되었다 ( 그림 1B). 방사선학적소견 : 손가락과손목관절에서다발성의골미란과관절간격의협착이관찰되었으며 ( 그림 2A) 우측다섯번째중족골에다발성의골미란이관찰되었다 ( 그림 2B). 골스캔소견 : 양측손목뼈, 수근간관절, 중수지 관절, 양측고관절과좌측주관절, 우측발목관절에다발성열소가관찰되었다 ( 그림 3). 근골격계초음파소견 : mm 크기의근내혈종이좌측가자미근 (soleus muscle) 과장딴지근 Fig. 3. Whole-body bone scan demonstrating increased uptake into multiple joints of both hands, both wrists, left elbow, right ankle, the medial aspect of the left knee joint, and both hip joints. Fig. 2. (A) X-ray of the hand showing joint space narrowing and multifocal erosive changes at the bilateral radiocarpal, intercarpal, and carpometacarpal joints. Bony erosion at the left trapezium and right radial head (arrows). (B) X-ray of the foot showing multifocal bony erosions at the right fifth metatarsal head (arrow). 297

4 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 Fig. 4. Ultrasonographic findings showing intramuscular hematoma between the soleus muscle and the gastrocnemius muscle of the left leg (arrow indicates intramuscular hematoma). (gastrocnemius muscle) 사이에관찰되었다 ( 그림 4). 치료및경과 : 임상증상과검사소견을바탕으로류마티스관절염환자에서생긴후천성혈우병으로진단하여 cyclophosphamide 500 mg/day와 methylprednisolone 500 mg/day를 3일간정맥주사하였다. 2 주간격으로 cyclophosphamide 500 mg/ day를총 6회정맥주사하였으며 steroid는경구로변경하여점차용량을감량하였다. 첫번째 cyclophosphamide와 methylprednisolone 정맥주사후관절통은호전되었고피부의자반도호전되었으며하지의혈종은크기가현저히감소하였다. 6회의정맥주사치료를마친후 aptt는 26초로정상화되었고 factor VIII은 74% 로증가하였으며 factor VIII 항체는측정되지않았다. C-반응성단백은 0.29 mg/dl로정상으로감소하였다. Cyclophosphamide pulse 치료를유지하는동안부작용은없었으며치료기간동안환자의 aptt, factor VIII, factor VIII 항체검사결과변화는그림 5과같다. 현재환자는외래에서추적관찰중이며 azathioprine과소량의프레드니솔론으로유지치료할예정이다. 고찰후천성혈우병은출혈경향을보이는환자에서 PT는정상인반면 aptt가단독으로연장된경우의심할수있는질환중의하나이다. 추가로시행하게되는혼합시험에서 aptt가교정되지않으며 factor VIII이감소하고 factor VIII inhibitor가존재하며선천성혈우병의과거력과가족력이없는경우진단할수있다. 선천성혈우병의임상양상과는차이를보여선천성혈우병에흔한관절혈증등은드문반면 Fig. 5. Changes in activated partial thromboplastin time (aptt), factor VIII, and factor VIII inhibitor during treatment. 피부, 근육, 점막의출혈이흔하다 (2,3). 본증례의환자도선천성혈우병의가족력이없었고피부자반, 하지의혈종, 위궤양의소견을보였다. 악성종양의증거는없었고유발약물의복용기왕력이없어류마티스관절염에동반된후천성혈우병으로진단할수있었다. 진단과정에서 factor VIII, factor VIII inhibitor 검사이전에혼합시험을시행하게되는데, 이때본증례처럼교정되기는하지만정상으로완전히환원되지않는다면반드시 37 o C에서 2시간동안혼합시험을재시행하여 aptt 연장이지속됨을확인하는것이진단에도움이된다 (10). 영국의한코호트연구에서는후천성혈우병환자의약 16.6% 에서자가면역질환이동반되었고그중류마티스관절염과동반된환자는 6% 정도라고보고하였다. 또한 Green 등도약 8% 의환자가류마티스관절염을동반하였다고보고하였다 (1,4). 류마티스관절염환자에서 factor VIII에대한자가항체가생기는정확한기전에대해서는아직밝혀져있지않다 (5). 류마티스관절염이치료된후에자가항체가없어진증례보고도있으며후천성혈우병의예후또한기저질환의활성도와상당히연관되어있으므로류마티스관절염에동반된후천성혈우병환자의치료에있어류마티스관절염의활성도조절이매우중요하다 (5,11). 후천성혈우병의치료는크게두가지면을고려해야하는데급성출혈의조절과자가항체의제거이 298

5 정경희외 : 류마티스관절염환자에서발생한후천성혈우병 1 예 다. 급성출혈의지혈치료로는응고인자 VIII, desmopressin, 프로트롬빈복합농축물이나유전자재조합 VIIa 등이사용될수있다 (2,3,11). 지혈치료는항체의역가에따라제시되어있기도하나코호트연구결과에서출혈의중증도가항체의역가와연관되어있지는않았다 (4). 비용과부작용을고려하여선택에신중해야하며항체의역가만으로지혈치료를하는것은바람직하지않을것으로생각된다. 자가항체제거를위한면역억제제치료에대한여러보고들이있으나아직대규모의전향적인연구는없으며, cyclophosphamide, cyclosporin, 고용량면역글로불린등의단독치료또는스테로이드와의병합치료등이고려될수있다 (11). Cyclophosphamide가스테로이드치료보다는효과적이며이둘의병합치료가초치료로적합하다는보고들이있었으나 (2,3,12) 차이가없다는연구도보고되었다 (4). 하지만임신이나약제에의해유도된자가항체의경우는저절로없어지기도하나자가면역질환에동반된경우는저절로없어지는경우가드물며특히류마티스관절염환자는대개항체역가가높고, 치료를하지않거나스테로이드의단독치료만으로는항체역가가잘감소하지않는것으로보고되었다 (1-3). 그러므로류마티스관절염에동반된후천성혈우병의경우는면역억제제와스테로이드의병합치료가더효과적일것으로생각된다. 최근 rituximab 치료가 90% 이상의높은치료효과를보이며 factor VIII 항체역가가높은환자에서일차적치료로사용할것을권유하고있는보고도있으나 (7,13,14) 아직전향적연구가없으며장기간의추적관찰결과가없고고비용의문제로인해일차치료로선택하는데는한계가있다. 본환자의경우근내혈종, 피부자반, 빈혈등의출혈성경향은있었으나급성대량출혈의증거가내원당시없었고수혈후혈색소의추가적인감소가없었으며생체징후가안정되어지혈치료는하지않았으며류마티스관절염이기저질환인점을감안하여자가항체제거에초점을맞추어치료하였다. 류마티스관절염에동반된혈우병의국외증례보고들에서는면역억제제와스테로이드의병합요법을권유하고있고 cyclophosphamide와스테로이드의병합요법의보고들이있다 (8,9). 그러나대개 cyclophosphamide의 경구요법이었으며정맥주사요법의용량이나치료간격을제시한보고는없었다. 그러나본환자에서는위궤양에동반된위장장애증상이있어주사요법을선택했으며고령인점을감안하여저용량 cyclophosphamide와스테로이드병합요법을선택하였다. 현재본증례의환자는 cyclophosphamide 500 mg씩 2주간격의정맥주사치료가 6회까지끝났으며완전관해를보이고있으나첫완전관해가온환자의재발율이 20% 가까이보고되고있어 (4) 외래에서 azathioprine으로면역억제치료를유지할계획이다. Delgado 등에의하면자가항체의성공적인제거, 환자의나이, 동반질환이전반적생존 (overall survival) 에영향을미치는독립적예후인자이며 (3) 노인에서후천성혈우병의예후는기저질환에따른다고한다 (15). 그러므로치료결정에있어서는먼저기저질환이나유발인자여부를확인하고연령, 출혈의정도, 항체의역가등을같이고려해야할것이다. 후천성혈우병환자의사망은대부분질환발현첫수주이내발생하므로 (2) 빠른진단과효과적인치료결정이예후에중요하다. 높은사망률은대개진단이늦은경우나잘못된진단에의한경우가많다. 후천성혈우병은원래발생빈도가낮긴하지만진단의어려움으로발생율의보고가더낮게보고되는것으로보인다. 항체역가가낮고임상적으로증상이심하지않은경우진단이힘들며이러한환자에서수술이나외상등의요인으로대량출혈이발생할경우치료가어려울것이다 (2,15). 류마티스관절염에서후천성혈우병이동반되는경우는드물어임상의사들이진단을놓칠수있고수술이나시술을진행한후과다한출혈이생겨환자의생명을위협할수도있다. 혈액응고검사에서 aptt의이상을보이는경우 lupus anticoagulant외에도 factor VIII 에대한검사등후천성혈우병에대한검사를시행하는것도필요하다고생각한다. 또한본증례와같이하지의출혈성경향을보이는류마티스관절염환자에서는장기간의스테로이드사용으로인한피부자반, 베이커씨낭종파열등과의감별이어려울수있으므로주의를요한다. 치료에있어서는앞에서밝힌데로류마티스관절염의활성도를잘조절하는것이매우중요하겠다. 299

6 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 요 류마티스관절염에서후천성혈우병이동반되는경우는드물지만빠른진단과치료가예후에가장중요하기때문에류마티스관절염의환자에서출혈성경향을보이는경우반드시혈액응고검사를시행하여후천성혈우병의가능성을배제해야한다. 저자들은류마티스관절염과후천성혈우병이동반된환자에서스테로이드와 cyclophosphamide로호전된 1 예를경험하였기에보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to factor VIII. Thromb Haemost 1981;45: ) Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol 2005;80: ) Delgado J, Yimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, Villar A. Acquired haemophilia: review and metaanalysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003;121: ) Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, Dolan G, Hanley J, Makris M, et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom; a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood 2007;109: ) Soriano RM, Matthews JM, Guerado-Parra E. Acquired haemophilia and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1987;26: ) Ballard HS, Nyamuswa G. Life-threatening haemorrhage in a patient with rheumatoid arthritis and a lupus anticoagulant coexisting with acquired autoantibodies against factor VIII. Br J Rheumatol 1993; 32: ) Oliveira B, Arkfeld DG, Weitz IC, Shinada S, Ehresmann G. Successful rituximab therapy of acquired factor VIII inhibitor in a patient with rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol 2007;13: ) Green D, Schueette PT, Wallace WH. Factor VIII antibodies in rheumatoid arthritis. Effect of cyclophosphamide. Arch Intern Med 1980;140: ) Nishino Y, Ueki K, Suto M, Uchiumi H, Ota F, Tamura S, et al. Successful treatment of patients with rheumatic disorders and acquired factor VIII inhibitors with cyclophosphamide and prednisolone combination therapy: two case reports. J Int Med Res 2001;29: ) Boggio LN, Green D. Acquired hemophilia. Rev Clin Exp Hematol 2001;5: ) Franchini M, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood 2008;112: ) Ng HJ, Tan DC, Lee LH. Treatment and outcome of acquired haemophilia A with a standard conventional regimen in a cohort without associated conditions. Haemophilia 2006;12: ) Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a systemic review. Crit Rev Oncol Hematol 2007;63: ) Aggarwal A, Grewal R, Green RJ, Boggio L, Green D, Weksler BB, et al. Rituximab for autoimmune haemophilia: a proposed treatment algorithm. Haemophilia 2005;11: ) Franchini M, Tagliaferri A, Mannucci PM. The management of hemophilia in elderly patients. Clin Interv Aging 2007;2:

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