The Korean Journal of Pathology 2006; 40: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society의루푸스신염의 2003 분류법 박문향 한양대학교의과대학병리학교실 Intern

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1 The Korean Journal of Pathology 2006; 40: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society의루푸스신염의 2003 분류법 박문향 한양대학교의과대학병리학교실 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 Classification of Lupus Nephritis Moon Hyang Park Department of Pathology, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea 책임저자 : 박문향우 서울시성동구행당동 17 한양대학교의과대학병리학교실전화 : Fax: parkmh@hanyang.ac.kr The new revised classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus under the auspice of the International Society of Nephrology and the Renal Pathology Society (ISN/ RPS) was proposed in The revised classification preserves the simplicity of the original WHO classification, incorporates selective refinements concerning activity and chronicity from the 1982 and 1995 revisions, and adds a number of new modifications. Overall, it bears a strong similarity to the 1974 classification, but introduces several important modifications concerning quantitative and qualitative differences between class III and IV lesions. The new classification provides a clear and unequivocal description of the various lesions and classes of lupus nephritis as well as definitions for diagnostic terms. This review is introduced the ISN/RPS 2003 classification which will facilitates accurate communication between pathologists and clinicians. Key Words : Lupus nephritis; Classification; Kidney; Biopsy 전신성홍반성루푸스 (SLE) 환자의신생검에서관찰되는형태학적변화는사구체, 세관사이질및혈관의병변등으로나타난다. 사구체의병변만으로도미세한사구체간부 (mesangium) 의변화에서부터미만성증식성사구체신염등으로다양하여 WHO 에서 1974년에다섯가지형태학적인변화를기초로한분류에서시작하여, 1 발전을거듭하면서많은변형들이알려지게되었고임상적인연관성을보고하였다. 2 루푸스에관한여러새로운병인적인지식들로인해신생검을해석하고임상적인연관성을이해하는데지속적으로도전을받게되었다. 원래의 WHO 분류는 1980년 4월파리에서국제소아신질환학회 (International Society of Kidney Disease of Children, ISKDC) 의병리자문단모임에서검토되어 1982년에수정후보고하여, 이 1982년분류를 ISKDC/WHO 분류라고부르게되었다 년에좀더고쳐진자세한분류가만들어졌으며, 년 5월미국뉴욕 Columbia 대학에서국제적으로유명한병리의사와임상신장학계의대표적인 23명의국제신장학회 (International Society of Nephrology, ISN) 와신장병리연구회 (Renal Pathology Society, RPS) 대표들이모여서 3일간의의견일치회의를통하여결정한최근 ISN/ RPS에서 2003년분류가신장학분야의두개의잡지인 Kidney International과 Journal of American Society of Nephrology 에동시에발표되었다. 5,6 루푸스신염에대한분류가약 40년동안의변화한과정으로보아, 이번새로운분류가진전된작업으로생각되지만, 루푸스신염의병인, 사구체손상의특이한과정, 임상-병리적연관성과치료방법들에관한새로운정보가추가되면더변경이될가능성이있다. 새로운분류는 SLE에서나타나는여러가지형태의신손상에대한병인의이해를기본적으로반영하였다. 루푸스신염의분류는환자의치료와타기관간의치료의결과와예후를비교하는데매우중요하다. 병리의사들이 SLE 환자의루푸스신염의여러다른유형에대한정의가일치하게되고, 다른기관간의신생검을해석하는방법과보고양식을통일하는것이매우중요하다. 이런목적을감안하여여러병리학자, 신장내과의사와류마티스의사들이새로운분류를만들게되었다. 본논문은이들이제안한분류를소개하고설명하고자한다. 165

2 166 박문향 본론 SLE의원인 SLE는여러장기를침범하는자가면역질환으로그원인과병인에대해서완전하게잘알려져있지는않다. SLE에서자가면역의발생은자가반응성림프구의중추성또는말초성삭제가불완전하여서다발성자가항체특이성을유도하게된다. 7 잘못조절된세포자멸사와사멸을일으킨세포나핵의잔여물의부적절한제거로인해이런핵과세포막성분이면역계에지속적으로노출되어자가면역성을유발할수있다. 8 DNA, 다른핵항원및막성인산지질에대한자가면역의특징적인발생이전술한두가지기전을지지한다. 9,10 유전적인소인에부가하여변형된면역조절인자나환경적인자극이어떤사람들에서는자가면역현상을유발하기도한다. 최근의연구에서유럽계미국인과아프리카계미국인을포함하는어떤인종군에서 SLE에서신장질환이발생하는데특별한유전적인연관성이있다고하였다. 11 SLE에서조직손상의병인 SLE의원인은완전하게이해되고있지는않지만, 여러형태의조직손상은여러가지기전이단독으로또는함께작용하여서루푸스신염의다양한유형을만들어내는것으로알려져있다. 자가항체들이 Fc 수용체-매개성염증에의하거나, 12 직접적세포독성에의해세포와조직손상을유발하게된다. 후자는항체매개성용혈성빈혈이나혈소판저하에서보는것처럼대개보체-의존성이다. 신장에서는세포외기질성분이나세포표면의당단백질같은내인성항원들이자가항체결합의표적으로작용하게된다. 추가로루푸스신염에서신손상은자가항체가순환하는항원과결합하여서순환하는미리형성된면역복합체를만들거나, 자가항체가사구체와혈관벽에순환하다가침착된항원과결합하여제자리 (in situ) 면역복합체를이루게된다. 이는 nucleosomes와 antidouble-stranded DNA 자가항체에서보인다. 9 이어서 Fc 수용체와보체가결합되면염증과세포독성반응이개시된다. 이런세포독성이막신병증에서는족세포 (podocytes) 에서일어나는데, 여기에서제자리면역복합체형성이사구체기저막의바깥쪽, 즉상피하를따라서일어난다. 모세혈관내세포증식성이나삼출성염증반응의예에서는모세혈관내의세포를향하여일어나서내피세포하에면역복합체가형성된다. 직접적인면역복합체-매개세포나조직손상에부가하여, 항인지질이나한냉글로블린활성에대한자가항체가또한 SLE에서혈전성및염증성혈관병소를유도하기도한다. 13 항중성구세포항원항체 (ANCA) 는루푸스신염의일부에서기술되었으며현미경적다발혈관염 (microscopic polyangiitis) 이나 Wegener 육아종증에서기술된것처럼 불충분면역성 (pauci-immune) 중성구 -의존성기전에의한혈관염이나사구체신염을유발하기도한다. 14 항-내피세포항 체같이특이성이잘알려지지않은다른자가항체들이루푸스신염의어떤유형에서병인으로작용할수도있을것이다. 사구체손상의유형신장에서보는여러가지자가면역과면역복합체질환의실험적모델과사람의신생검에서관찰되는것을기본으로, 면역복합체- 매개로인한손상으로나타나는사구체병변의유형은면역글로블린의축적위치와그의항원특이성, 보체나 serine proteinases 와의결합과활성능력, 그리고세포성염증반응을일으키는능력에연관이있다. 15 손상의양상은세군으로나눌수있다. 사구체간질양상 (Mesangial pattern) IgA 신병증이나사구체간질증식루푸스신염에서보는것같이사구체간질세포증식과기질의축적이사구체간질에면역복합체가침착한결과일어난다. 내피성양상 (Endothelial pattern) 내피성양상은삼츨성성분으로백혈구의축적과, 내피세포손상, 모세혈관내세포증식이있다. 이형태는흔히모세혈관벽의파괴, 경도나현저한면역복합체침착, 다양한정도의혈관간세포증식과초승달형성등을동반하게된다. 이군의예로는심한감염후사구체신염, 항사구체기저막질환 (Anti-GBM disease), 전신성혈관염, 모세혈관내세포증식형의루푸스신염이있다. 모세혈관내사구체손상에는미만성전체성유형을현미경적다발혈관염에서보는것처럼초점성분절성유형과다른병인적인기전이작용할것으로간주되므로이를구분하게된다. 내피성양상의손상은악성고혈압에서의전단-부하 (shear-stress), verocytotoxin- 유발성혈전성미세혈관병증에서의세균성독소, SLE에동반하는루푸스항응고제증후군에서의혈전발생같은비면역성기전에의해발생할수도있다. 내피하에면역복합체가지속적으로축적되면더심한손상을일으키게되고세포성이입과사구체기저막 (GBM) 이이중으로변하는것 (replication) 과같은만성변화가일어나게된다. 이런모세혈관내변화는사구체간질의병변 (mesangial pathology) 과동반된다. 사구체간질부위는내피하공간과직접연결되어순환하는면역복합체가닿을수있기때문이다. 이렇게복합적인사구체간질모세관혹은막증식성유형의손상은특히만성기루푸스신염에흔하게나타난다. 상피성양상 (Epithelial pattern) 상피성양상에는항체와보체가족세포에세포독성을유발하여특발성혹은 SLE-동반성막사구체병증 (membranous glomerulonephropathy) 에서보는것같은비삼출성, 비증식성모세관벽병소를유발한다. 이런세가지주된형태학적유형의일반적인임상적발현은사구체병변의위치와특성으로인해예측할수있다. 사구체간질

3 ISN/RPS 의루푸스신염의 2003 분류법 167 병변을보이는경우는현미경혈뇨, 신증후군보다는적은양의단백뇨로나타나며잘유지되거나약간의사구체여과율 (GFR) 이감소되는증상으로나타난다. 모세혈관내유형 (endocapillary pattern) 에서는 GFR의급격한감소, 혈뇨및경도내지증등도의단백뇨가특징이며, 막성유형 (membranous pattern) 에서는현저한단백뇨로흔히신증후군으로나타나며 GFR이잘유지되거나점차감소되는특징을보인다. 이런세가지형태의손상은원인에무관하게일련의대부분의사구체질환들이포함되며, SLE에서주된아형의사구체침범에도적용된다. 다른사구체질환에서와같이, 루푸스사구체신염에서도여러가지다른형태학적양상들이공존하여더욱복합적인임상적발현을보이는경우도드물지않다. 루푸스신염의분류의역사 1950년대에신생검과 1960년대에면역형광현미경과전자현미경적기술이소개되어실험적혈청병 (serum sickness) 과다른모델에의한면역-매개성사구체손상에대한기전에대해알려지게되면서, SLE에서여러가지신손상의유형을인지하게되었고, 이를분류하는데기본이되었다. 1964년에초점분절사구체신염, 미만증식사구체신염과막사구체신병증이다른종류의병이라는것을인지하게되었고, 16,17 이어서 1970년대에사구체간질병소가알려졌다. 18 처음 WHO 분류가 1974년 Dr. Pirani와 Pollak에의해뉴욕주버팔로에서만들어져서, 1975년에발간되었고 1978년에임상소견과비교하며조직학적분류의의의를강조하는논문이발표되었다 (Table 1). 1 이분류는주로사구체병변만기술하였다. Class I은사구체의병변이광학현미경 (LM), 면역형광현미경 (IF) 이나전자현미경 (EM) 에서전혀없는경우에적용하였다. Class II는순수하게사구체간질에만면역침착이있는경우로사구체간질의세포증식여부에따라 Class IIa와 IIb 두아형으로분류하였다. Class III 병소는증식성사구체신염으로사구체의 50% 이하만침범하는경우인반면, class IV는사구체의 50% 이상에변화가있는경우로정의하였다. 이때는 class III와 class IV 병소간에질적인차이는자세히기술하지않았다. 막성루푸 Table 1. Original World Health Organization (WHO) classification of lupus nephritis (1974) Class I Normal glomeruli (by LM, IF, EM) Class II Purely mesangial disease a. Normocellular mesangium by LM but mesangial deposits by IF or EM b. Mesangial hypercellularity with mesangial deposits by IF or EM Class III Focal proliferative glomerulonephritis (<50%) Class IV Diffuse proliferative glomerulonephritis (>50%) Class V Membranous glomerulonephritis LM, light microscopy; IF, Immunofluorence; EM, Electron microscopy. 스신염은 class V로분류하였다. 세뇨관간질과혈관병소는이분류에는포함하지않았다. 1982년에 WHO 분류는국제소아신장병학회 (ISKDC) 에의해수정되었다. 3 이때 class I은증식이없는사구체의세포수가정상인경우로사구체간질면역침착여부에따라이를 Ia와 Ib 두군으로세분하였다. Class II는사구체간질증식성사구체신염으로하였고사구체간질세포증식의정도에따라두군으로세분하였다. Class III는괴사성병소가동반된초점성분절성사구체신염을의미하였고, class IV는침범된사구체의백분율에는관계없이미만성사구체신염에사용하였다. Class IV 내에서심한사구체간질증식, 모세혈관내증식이없이광범위한내피하면역침착을보이는변형으로세분하였다. 또한 1982년분류는 class III 와 IV에서사구체손상을활동성, 만성, 혼합형으로있는지여부에따라세분하였다. Class V는막사구체신염을의미하였는데이를순수한막사구체신염, 사구체간질세포증가를동반한경우, 초점성증식 (class III) 과미만성증식성 (class IV) 루푸스신염이동반되었는지에기본을두고세분하였다. 이분류에서는 class VI를진행된경화성사구체신염을의미하기위해새롭게도입되었는데진행된경화를보이는사구체의백분율 (%) 에대한규정은없었다. 이와같은다수의세분된분류와혼합된분류를사용하는데는일부병리의사가번거롭게여기고임상의들과의효율적인의사소통이잘안되었다. 이로서많은병리의사가이전의 1974년 WHO 분류를계속사용하기도하였다. 활동성과만성신장병소에대한개념은 Pirani 등 19 에의해처음으로소개되었고, 그후 Morel-Maroger 등 20 에의해다듬어졌다. 이를바탕으로 NIH에서 Austin 등 21,22 은활성도와만성도를반정량적으로점수화하는방법을도입하여주어진각각의예의형태학적변화에추가하여치료와예후를예측하는지침으로사용하였다. 활성도과만성도점수는많은병리의사에의해루푸스신염의 WHO 분류에보조적으로사용하고있으나이런지표의재연성과예측가능성에대해일부에서는의문을제기하기도하였다 년에는전신성혈관염에대한사구체손상의특징적병소인분절성사구체모세혈관벽괴사의의의에대해다시관심을모으게되었다. 24 어떤연구가들은분절성사구체괴사가침범된사구체의백분율에무관하게 class III 병소의소견으로정의되어야한다고하였다. 그후 Najafi 등 24 에의한연구에서사구체의 50% 이상을침범한미만성분절성괴사성사구체신염을심한형의 class III로간주하였고이는다른형의 class IV에비해서나쁜예후를나타낸다고주장하였다. 루푸스신염의분류 : 새로운제안최근에원래의 1974 WHO 분류에서 1982년과 1995년에 WHO 분류 (Table 2) 가수정된이래축적된임상병리적그리고병인적인지식을적용하고일관성이없거나애매한점을배재하기위해새롭게수정된분류를제안하였다 (Table 3, 4). 이수정된분류

4 168 박문향 는원래의 WHO 분류의단순함을유지하면서, 1982 년과 1995 년 의수정안에서활동성과만성도에관한것을선택적으로융합하여, 몇가지새로운조정을추가하였다. 전체적으로는 1974년분류와매우유사점한점이있지만, class III와 IV 병소간에양적그리고질적인차이를감안한몇가지중요한조정을시도하였다. 주된목적은정의 (definitions) 를표준화하고, 임상적으로관련된병변을강조하고, 기관간에일정하고재연성이있는보고를하도록권장하는것이다. 앞서의분류와같이이번새분류도사구체병리에주로기본을두고있다. 어떤유의한혈관이나세관사이질성병리가있는경우에는진단에따로기입하여보고하도록강력히권장하였다. 전제조건으로조직표본제작과조직병리기술이적절성이믿을만한분류를하기위해필수적임을강조하였다. Table 2. World Health Organization morphological classification of lupus nephritis (modified in 1982, 1995) Class I Class II Class III Class IV Class V Class VI Normal glomeruli (a) Nil (by all techniques) (b) Normal by LM, but deposits by EM or IF Pure mesangial alterations (mesangiopathy) (a) Mesangial widening and/or mild hypercellularity (+) (b) Moderate hypercellularity (++) Focal segmental glomerulonephritis (associated with mild or moderate mesangial alteration) (a) Active necrotizing lesions (b) Active and sclerosing lesions (c) Sclerosing lesions Diffuse glomerulonephritis (severe mesangial, endocapillary, mesangiocapillary proliferation and/or extensive subendothelial deposits) (a) Without segmental lesions (b) With active necrotizing lesions (c) With active and sclerosing lesions (d) With sclerosing lesions Diffuse membranous glomerulonephritis (a) Pure membranous glomerulonephritis (b) Associated with lesions of category II (a or b) Advanced sclerosing glomerulonephritis EM, Electron microscopy; IF, immunofluorescence; LM, light microscopy. Table 4. Abbreviated International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) classification of lupus nephritis (2003) Class I Class II Class III Class IV Class V Class VI Minimal mesangial lupus nephritis Mesangial proliferative lupus nephritis Focal lupus nephritis* Diffuse segmental (IV-S) or global (IV-G) lupus nephritis Membranous lupus nephritis Advanced sclerosing lupus nephritis Indicate and grade (mild, moderate, severe) tubular atrophy, interstitial inflammation and fibrosis, severity of arteriosclerosis or other vascular lesions. *Indicate the proportion of glomeruli with active and with sclerotic lesions; Indicate the proportion of glomeruli with fibrinoid necrosis and cellular crescents; Class V may occur in combination with class III or IV, in which case both will be diagnosed. 정확한병리적분석을위하여서는조직이잘고정되고, 기술을갖춘병리사에의해제작되어서 3 micron으로절제하고여러개의 절편을제작하는것이중요하다. 적절한조직취급과특수염색을 Table 3. International society of nephrology/renal pathology society 2003 classification of lupus nephritis Class I Class II Class III Class IV Class V Class VI Minimal mesangial lupus nephritis Normal glomeruli by light microscopy, but mesangial immune deposits by immunofluorescence Mesangial proliferative lupus nephritis Purely mesangial hypercelllularity of any degree or mesangial matrix expansion by light microscopy, with mesangial immune deposits A few isolated subepithelial of subendothelial deposits may be visible by immunofluorescence or electron microscopy, but not by light microscopy Focal lupus nephritis Active or inactive focal, segmental or global endo or extracapillary glomerulonephritis involving <50% of all glomeruli, typically with focal subendothelial immune deposits, with or without mesangial alterations Class III (A) Active lesions: focal proliferative lupus nephritis Class III (A/C) Active and chronic lesions: focal proliferative lupus nephritis Class III (C) Chronic inactive lesions with glomerular scars Diffuse lupus nephritis Active or inactive focal, segmental or global endo- or extra capillary glomerulonephritis involving >50% of all glomeruli, typically with diffuse subendothelial immune deposits, with or without mesangial alterations. This is divided into diffuse segmental when (IV-S) lupus nephritis 50% of the involved glomeruli have segmental lesions (<50% of tuft involvement), and diffuse global (IV-G) when 50% of the involved glomeruli have global lesions ( 50% of tuft involvement). This class includes cases with diffuse wire loops but with little or no glomerular proliferation Class IV-S (A) Active lesions: diffuse segmental proliferative lupus nephritis Class IV-G (A) Acitive lesions: diffuse global proliferative lupus nephritis Class IV-S (A/C) Active and chronic lesions: diffuse segmental proliferative and sclerosing lupus nephritis Class IV-G (A/C) Active and chronic lesions: diffuse global proliferative and sclerosing lupus nephritis Class IV-S (C) Chronic inactive lesions with scars: diffuse segmental sclerosing lupus nephritis Class IV-G (C) Chronic inactive lesions with scars: diffuse global sclerosing lupus nephritis Membranous lupus nephritis Global or segmental subepithelial immune deposits or their morphological sequelae by light microscopy, with or without mesangial alteration Class V lupus may occur in combination with classes III or IV in which case both will be diagnosed Class V lupus may show advanced sclerosis Advanced sclerotic lupus nephritis 90% of glomeruli globally sclerosed without residual activity

5 ISN/RPS 의루푸스신염의 2003 분류법 169 하는것이사구체의수, 세포수, 모세혈관의변화를정확하고완전하게평가하는데필수적이다. 초점성병변을공정하게평가하기위해서는광학현미경분석에적어도 10개의사구체가포함되어야한다. 25 면역형광현미경검사는완전한신생검을분석하는데필요하며, IgG, IgA, IgM isotype과 kappa와 lambda 경쇄, 보체로 C3 및 C1q에대한면역염색을포함하여야한다고하였다. 면역형광으로나타나는루푸스신염에해당하는사구체의면역침착은주로 polyclonal IgG 와 C3이며, 대부분에서 C1q를포함하며 IgA와 IgM이다양하게같이침착된다. 만일사구체의면역글로블린이 IgA나 IgM에국한한다면, 혈청검사와임상소견에연관하여루푸스신염보다는 Table 5. Definitions Diffuse: A lesion involving most (>50%) glomeruli Focal: A lesion involving <50% of glomeruli Global: A lesion involving > half of the glomerular tuft Segmental: A lesion involving < half of the glomerular thft Mesangial hypercellularity: At least three mesangial cells per mesangial region in a 3 micron thick section Endocapillary proliferation: Endocapillary hypercellularity due to increased number of mesangial cells, endothelial cells, and infiltrating monocytes, and causing narrowing of the glomerular capillary lumina Extracapillary proliferation or cellular crescent: Extracapillary cell proliferation of more than two cell layers occupying one fourth or more of the glomerular capsular circumference Karyorrhexis: Presence of apoptotic, pyknotic, and fragmented nuclei Necrosis: A lesion characterized by fragmentation of nuclei or disruption of the GBM, often associated with the presence of fibrin-rich material Hyaline thrombi: Intracapillary eosinophilic material of a homogeneous consistency by which immunofluorescence has been shown to consist of immune deposits Proportion of involved glomeruli: Intended to indicate the percentage of total glomeruli affected by lupus nephritis, including the glomeruli that are sclerosed due to lupus nephritis, but excluding ischemic glomeruli with inadequate perfusion due to vascular pathology separate from lupus nephritis 다른진단적가능성을생각하여야한다. 저자는면역형광검사시 C4를추가하여시행하고있으며, C1q와비슷하게침착을보인다. 최근에알려진 IgG의아형들로 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4를추가하면막사구체신병증과루프스신염 class V간의감별에도움이된다. 사구체이외의구조에과립성면역침착이특히 class III나 class IV 같은증식성병소에서여러정도로관찰되며루프스신염을진단하는데도움이되는소견이다. 루푸스신염의분류와진단에서전자현미경의역할을무시할수는없으며일부의예에서는중요하기도하지만, 26,27 세계적으로많은기관에서전자현미경시설을쉽게이용할수없는경우경험있는병리의사가광학현미경과면역형광검사결과를합하여루푸스신염을진단하는것을허용하여야한다고지적한점이이번에분류를보다널리사용하도록하고자하는의도로생각한다. 그러나필요에따라전자현미경적감사를시행하기위해신피질조직표본을적절히고정하여보관할것을권유하였다. 이번분류를제안하면서진단적용어에대한정의를정리하여혼돈을최소화하려는노력을하였고이는 Table 5에정리되어있다. Class I Class I은면역복합체가사구체간질에축적을보이는경미한사구체간질루푸스신염으로정의한다. 면역복합체의축적은광학현미경적변화가없이면역형광현미경으로, 또는면역형광과전자현미경으로확인한다. 광학현미경, 면역형광과전자현미경에의한신변화가완전히없는경우는더이상 class I으로분류하지않는다. 이것은 1974년 WHO 분류와다른점이다. 1974년 WHO 분류에서 class IIa에해당하는경우와 1982년 ISKDC 분류에서 class Ib나 IIa가여기에속한다. Class II Class II 는어느정도의사구체간질세포증식을특징으로하는 Fig. 1. Lupus nephritis class II. A glomerulus shows mild mesangial hypercellularity due to mesangial proliferation (PAS). Fig. 2. Lupus nephritis class III (A). Two glomeruli show mesangial hypercellularity and one glomerulus with segmental endocapillary hypercellularity and early segmental necrosis (methenamine silver).

6 170 박문향 A B Fig. 3. Lupus nephritis class V and III (A). Note segmental endocapillary proliferation and diffuse thickening of glomerular capillary walls with spikes (methenamine silver). Fig. 4. Lupus nephritis class IV-S (A) Two glomeruli show segmental endocapillary and mesangial hypercellularity, and leukocyte influx (methenamine silver). 사구체간질증식성루푸스신염으로정의한다 (Fig. 1). 사구체간질세포증식은 3 micron 두께의절편에서사구체간질에 3개또는그이상의사구체간질세포로정의한다. 면역형광과전자현미경에서 class II인일부의예에서는드물게말초모세혈관을침범하는소수의작은면역침착이있을수있다. 그러나광학현미경상으로내피하침착이조금이라도보이면내피하침착의범위와분포에따라서 class III나 class IV로하여야한다. 비슷하게전체또는분절성사구체반흔이있다면이는이전의사구체모세관내증식, 괴사또는초승달형성의후유병변이므로 class II라고해서는안되고, 반흔을보이는사구체의수에따라서 class III 또는 class IV에일치하게진단하여야한다. Class III Class III는모든사구체수의 50% 이하를침범하는초점성루푸스신염으로정의한다. 침범된사구체는대개분절성모세혈관내세포증식성병변으로나타나거나비활동성사구체반흔으 로, 모세혈관의괴사와초승달형성이있거나없고, 대부분분절성으로분포된내피하침착을나타낸다 (Fig. 2). 병소의범위를평가할때활동성과경화성병소두가지를가진사구체를모두세어야한다. 초점성또는미만성사구체간질변화 ( 즉사구체간질세포증식이나사구체간질면역침착 ) 는초점성사구체병소에서동반될수있다. 본분류를위해 7개의다른기관의 50개의연속적인루푸스신염의예, 즉총 350 예를병리의사에의해평가한연구에서 class III 병소는거의예외없이분절성이었고드물게전체적인것으로나타났다. 모세혈관내증식이없이분절성모세혈관괴사가특징인혈관염같은병소는드물었다. 진단보고서내용에활성도과만성도는반드시기술하여야한다. 진단부분에는활동성과만성병소, 섬유성괴사나초승달형성을보이는사구체의정도를표시하여야한다. 또한세관사이질또는혈관의병리를진단에표시하여야한다. Class III과 class V가혼합된특별한진단은광학현미경과면역형광현미경으로 50% 이상의사구체에막성병변이사구체모세혈관에적어도 50% 이상미만성으로침범된경우라야한다 (Fig. 3). Class IV Class IV는생검에서 50% 이상의사구체에침범한미만성루푸스신염으로정의한다. 다음에기술하는병소가분절성이면사구체모세혈관뭉치 (tuft) 의적어도반은보존된 (sparing) 경우로정의하고, 전체적 (global) 인경우는사구체모세혈관의반이상이침범된경우로정의한다. 이 class IV는침범된사구체의 50% 이상이분절성병소를가질때는미만성분절성 (diffuse segmental) 루푸스신염 (class IV-S) 으로침범된사구체의 50% 이상이전체적 (global) 병소를가진경우는미만성전체성 (diffuse global) 루푸스신염 (class IV-G) 으로세분하여야한다. Class IV-S는분절성모세혈관내세포증식으로모세혈관내강이좁아지고괴사가있거나없을수있고 (Fig. 4) 비슷한분포의사구체반흔이남을수있다. Class IV-G는미만성으로전체사

7 ISN/RPS 의루푸스신염의 2003 분류법 171 A B C D Fig. 5. (A) Lupus nephritis class IV-G (A). A glomerulus shows global endocapillary and mesangial hypercellularity, matrix expansion, leukocytic infiltration and segmental wireloop lesion. Interstitial infiltration of lymphocytes and plasma cells is seen. (B) Lupus nephritis class IV-G (A). A glomerulus shows global endocapillary proliferation, leukocyte influx, thickened capillary walls with wireloop lesions and hyaline thrombi. (C) Lupus nephritis, class IV-G (A/C). A glomerulus showing global endocapillary proliferation, matrix expasion with apoptotic bodies and tuft adhesion (PAS). (D) Lupus nephritis, class IV-G (A/C). Noted a glomerulus with global endo- and extracapillary proliferation, double contour, segmental sclerosis, and focal disruption of Bowman s capsule. Marked interstitial inflammatory infiltration and tubular atrophy are associated (methenamine silver). A B Fig. 6. (A) Lupus nephritis class IV-G (A) Most glomeruli with widespread wireloop lesions, but without marked endocapillary leukocyte influx or hypercellularity (PAS). (B) Higher magnification illustrates a glomerulus with wireloops (PAS).

8 172 박문향 A B C D Fig. 7. Lupus nephritis class V. (A) Membranous lupus nephritis shows thickened glomerular capillary wall with subepithelial fuchsinophilic deposits (Masson s trichrome). (B) Closeup view of membranous lupus nephritis shows massive subepithelial fuchsinophilic deposits along the peripheral capillary loops (Masson s trichrome, 1,000). (C and D) Electron microscopic photos reveal numerous subepithelial electron dense deposits scattered along the glomerular capillary loops. There are mesangial deposits and occasional subendothelial electron deposits, suggesting lupus nephritis class V and early III (Original magnification, (C) 10,000, (D) 18,000). 구체모세혈관내, 모세혈관외또는사구체간질모세혈관 (endocapillary, extracapillary and mesangiocapillary) 증식이있거나광범위한루우프모양병변 ( wireloops ) 이특징이다. 핵파괴 (karyorrhexis), 모세혈관고리괴사, 초승달형성과같은활동성병소를 class IV-G에서볼수있다 (Fig. 5A-C). 드물게증식이약하게혹은거의없고미만성과전체적으로광범위한내피하사구체침착이있는경우 (Fig. 6) 도이군에포함하도록한다. 분절성과전체적병소를새롭게세분한것은미만성분절성루푸스신염이미만성전체성루푸스신염에비해다른경과를보인다는근거에의거한다. 앞에서언급한일곱개의다른기관에서시행한연구에서 135예의 class IV라고한생검들가운데 35% 가주로분절성분포를나타냈고반면에 65% 는주로전체사구체를침범하는분포를보였다. 이연구에서섬유양괴사는대개모세혈관내세포수증가와동반하였고이는동일한병인적기전의더심한표현으로간주된다. Class IV의진단보고서에도역시활동성과만성도의내용을 반드시기술하여야한다. 진단부분에활동성과만성병소가침범 한사구체와섬유양괴사와초승달이침범한사구체의빈도를 표시하여야한다 (Fig. 5D). 또한세관, 사이질및혈관의병리를 진단부분에보고하여야한다. 산제된상피하침착은 class IV 생검에서흔하게보인다. 그러므로 class IV와 class V의혼합 형으로진단하려면상피하침착이 LM 이나 IF 에서적어도 50% 의사구체에서사구체모세혈관고리의 50% 이상을침범한경우 에만진단을할수있다. 병소의범위를평가하는데있어서, 활동 성과경화성병소두가지를함께고려하여야한다. 예를들면, 20개의사구체가포함된신생검에서분절성활동성병소가 4개에그리고분절성비활동성반흔이보이는병소가 10개에서있다면 class IV-S 루푸스신염으로기술하여야한다. Class V Class V는전체적혹은분절성으로연속된과립상상피하면역복합체가모세혈관벽을따라서있고흔히사구체간질에면역

9 ISN/RPS 의루푸스신염의 2003 분류법 173 A B Fig. 8. Lupus nephritis class III (A) and V. (A) Glomeruli showing membranous lupus nephritiis with diffuse thickening of glomerular capillary wall combined with segmental endocapillary and mesangial hypercellularity and early cellular crescents (PAS). (B) Note subepithelial deposits and spikes with tuft adhesion (methenamine silver). Class VI Class VI는진행된루푸스신염으로사구체의 90% 나그이상의사구체경화가있는생검을의미하며경화가루푸스신염에의한것이라는임상혹은병리적근거가있을때를의미한다. 진행되는활동성사구체병의근거가없어야한다. Class VI는만성 class III, class IV (Fig. 9) 나 class V 루푸스신염의진행된병 기를나타내기도한다. 두번이상으로연속적신생검의도움이없이경화성사구체병소의진행을결정하기는불가능하다. 루푸스신염환자의신생검보고서의권고사항 Fig. 9. Lupus nephritis class IV-G (C). Most glomeruli show advanced sclerotic change with fibrocellular and fibrous crescents. Diffuse tubular atrophy and interstitial fibrosis can be seen (Masson s trichrome). 침착이동반되는막성루푸스신염으로정의한다. 사구체간질세포수가어느정도증가되는경우는 class V에서흔히볼수있다 (Fig. 7A, B). IF나 EM에서소수의산제된내피하면역침착이동정되기도한다 (Fig. 7C, D). 만일 LM에서내피하면역침착이보인다면내피하침착은그분포된정도에따라서루푸스신염 class III and V 또는 class IV and V로혼합된진단을하여야한다. 미만성으로분포된막성병소 (LM 이나 IF 상 50% 이상의사구체에모세혈관고리의 50% 이상침범 ) 가활동성인 class III 또는 class IV와동반된경우 (Fig. 8) 는두가지진단을진단부분에같이보고하여야한다. Class V가만성으로진행되면증식성루푸스신염이동반되지않고도분절성혹은전체적사구체경화가발생된다. 그러나만일사구체반흔이이전의증식성, 괴사성혹은초승달형성사구체병소의후유증으로판단되면사구체의반흔의분포에따라서 class III and class V 또는 class IV and class V라는혼합된표현을진단에적용하여야한다. 뉴욕에서시행한의견일치회의를통하여신생검소견은자세하고정리된형식으로정확하게보고하는것이임상의사와의분명한의사소통을촉진하는데기본적이며필수조건임을알게되었다. 광학현미경, 전자현미경, 면역형광현미경에의한양적및질적으로모든소견을자세하게기술한후루푸스신염의 class를결정하고, 섬유양괴사나초승달형성같은심한활동성병소가침범된사구체와다른활동성과만성병소를가진사구체의백분율을포함하여진단부분에요약하여야한다. 세관위축, 사이질염증과섬유화같은세관사이질의변화 (Fig. 9) 와혈관병즉혈관침착, 혈전, 혈관염, 경화증등을기술하고진단에그정도를경도, 중등도, 고도 (mild, moderate, severe) 로나누어서기술하여야한다. Table 5에루푸스신염에서신생검해석에적용되어야할표준화된정의를기술하였다. 루푸스신염의여러가지활성도와만성도의기준되는사항을요약하면, 활동성병소로는백혈구침윤이있거나없거나모세혈관내세포증식으로내강이좁아지는것, 핵파괴 (karyorrhexis), 섬유소양괴사, 사구체기저막파열, 세포성이나섬유세포성반월형성, 광학현미경상관찰되는내피하침착 (wireloops), 내강속에면역침착물 (hyaline thrombi) 등이며, 만성병소로는사구체경화증은분절성이나전체적사구체경화, 섬유성유착, 섬유성반월형성등으로이런소견의정도

10 174 박문향 Table 6. Activity and chronicity index (by Austin et al.) Index of activity (0-24) Index of chronicity (0-12) Endocapillary hypercellularity (0-3) Sclerotic glomeruli (0-3) Leukocyte infiltration (0-3) Fibrous crescents (0-3) Subendothelial hyaline deposits (0-3) Tubular atrophy (0-3) Fibrinoid necrosis/ karyorrhexis (0-3) x 2 Interstitial fibrosis (0-3) Cellular crescents (0-3) x 2 Interstitial inflammation (0-3) 를기술하여야한다. 활성도와만성도의세관사이질과혈관의표지자들도또한적용할수있다. 상기한활동성과만성병소들을보고서에기술할때활성도과만성도는 Austin 등 21 이고안한방법 (Table 6) 을이용하여반정량적으로점수를주거나각기관에서좋아하는방법에따라서시행할수있다. 활동성병소를평가한지수는환자의치료에기준이되며, 만성도가높을수록신부전으로진행될가능성이높다. 각환자에서재신생검시에도유사한방법을적용하여야한다. 이런경우에는이전생검과비교하여야하며등급 (class), 활성도, 만성도에서중요한변화를강조하여야한다. 최종적으로, 신생검소견은그자체로는 SLE를진단하는데사용할수는없음을인지하여야한다. 환자의혈청소견을포함하는완전한임상적발현에의거하여신생검소견을해석하여야한다. 새로운분류에대한의견 본논문에서는국제신장학회와신장병리연구회주관으로그동안의복잡한루푸스신염의수정된 2003 분류를소개하였다. 신장병리연구회에서발표한논문에서는새로운분류를좀더정확하고자세한기준을정하여활용하도록제안하였다. 5,6 그동안원래의 WHO 분류에근간을두고, 진단시활성도와만성도를평가하여왔다면크게달라진부분은없고쉽게새로운분류를적용할수있을것으로생각한다. 새로운분류에서의한계점은원논문에서도지적하였지만 LM과 IF 만으로평가한사구체의병변을기준으로한분류이다. EM의소견은분류에포함시키지않았는데그이유는 EM 시설이없는기관에서새로운분류를널리사용하지못하게되는점을고려하였다. 그러나 EM을실시하는기관에서는부가적으로사용하면더정확한분류를하는데도움이될것으로생각한다. 환자의신기능저하는사구체의병이심한경우대부분세관위축, 사이질섬유화등의소견이동반된다. 또한괴사성혈관염이나혈전성미세혈관병등이환자의예후와치료반응에매우중요한영향을준다. 28 그러므로이런소견을병리보고서에추가하여잘기술하는것이바람직하다. EM을시행하면사구체에다양한정도의면역침착을여러위치에서확인가능하므로이는루푸스신염의분류에중요하다. 저자는 LM이나 IF에서잘관찰되지않았던내피하침착이 EM 에서뚜렷이보이는경우 class III의초기로경미한경우로생 각하며이런환자는내피하침착이없이혈관간부에국한된병변만있는 class II 환자보다주의깊게추적하는것이필요하리라생각한다. 또한사구체이외의세관주변간질내의모세혈관기저막이나세관기저막, Bowman 피막, 사이질및세동맥벽등에다양한정도로면역복합체의침착이다른면역복합체질환과달리루푸스신염인경우에면역형광이나전자현미경검사로관찰할수있다. 29 이새로운분류에서도세관사이질의병변으로세관위축, 사이질염증과섬유화에대한기술을권고하였다. 사구체의병변이심하지않은경우에도세관사이질의병변이주되는사이질신염의형태로나올수있고, 사구체외의면역복합체의침착에대한소견이나세관사이질신염에대해서는분류에포함되지않았다. 이런경우는드물지만, 사구체외면역침착이있는경우면역형광이나전자현미경보고서에기술하여언급하는것이바람직하다. 본논문이발표된후새로운분류에대한의견이나오고있으며, 28,30 Yokoyama 등 31 은새로운분류를가지고 60예를분석하여비교한결과높은일치율을보였다고하였다. 우선 2003년의새로운루푸스신염분류에서는서로겹치지않게 14가지종류로간결하게제안한분류로 1982년과 1995년 WHO 분류에서의애매했던점을대폭줄이게되어병리보고서의재현성을높이게될것이다. SLE의진단은혈청검사나임상양상에의한진단기준에따라정하는것이며신생검소견자체만으로는진단을할수없음을인지하여야한다. 신생검소견은환자의전반적인임상적발현을참고하여임상의가판단해야한다. 신생검의소견과진단이치료에따라변형 (transformation) 될수있으므로필요에따라재생검이요구될경우새로운분류에따른동일한기준에의거하여병의진행상태를비교하고치료의방침을정하여야한다. 결론루프스신염환자는장기간치료를요하며신장침범이환자의생명에미치는영향의크다. 새로운루푸스신염에대한 ISN/ RPS 주관의분류는병변을좀더정확하게정의하고분류의기준을확실하게함으로써병리의사와임상의간의의사소통을원활하게하였고타기관으로환자가이송되는경우나경과도중재생검을시행할경우에이전생검과비교하기쉽도록병리소견의기술과활동성과경화되는사구체의병소를반정량적으로평가하도록하였고, 세뇨관위축, 간질의염증과섬유화, 혈관의병변등을등급화 (grading) 하도록하였다. 앞으로루푸스신염의병인에대해더밝혀져서분류가변화될가능성이있으나, 신생검소견을좀더자세하고정리된형식으로정확하게보고한다면임상의와의의사소통의질을높일수있을것이다. 그리하여환자를제대로구분한후역학적, 예후및치료를연구분석하는데효과적인결과를가져올것으로예상되며, 이런방법으로환자를구분하여서일정한치료를시도하고그예후를평가할수있을것

11 ISN/RPS 의루푸스신염의 2003 분류법 175 으로생각한다. 참고문헌 1. McCluskey RT. In sommers SC, ed. Kidney Pathology Decennial , East Norwark, CT: Appleton-Century-Crofts, 1975: Appel GB, Silva FG, Pirani CL, Meltzer JI, Estes D. Renal involvement in systemic lupus erythematosus (SLE): a study of 56 patients emphasizing histologic classification. Medicine (Baltimore). 1978; 57: Churg J, Sobin LH. Renal Disease: Classification and Atlas of Glomerular Disease, Tokyo, Igaku-Shoin, Churg J, Bernstein J, Glassock RJ. Renal Disease: Classification and Atlas of Glomerular Diseases, 2nd Ed., New York, Igaku-Shoin, Weening JJ, D Agati VD, Schwartz MM, et al. International Society of Nephrology Working Group on the Classification of Lupus Nephritis; Renal Pathology Society Working Group on the Classification of Lupus Nephritis. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004; 65: Weening JJ, D Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: Mecklenbrauker I, Saijo K, Zheng NY, Leitges M, Tarakhovsky A. Protein kinase C controls self-antigen-induced B-cell tolerance. Nature 2002; 416: Stuart L, Hughes J. Apoptosis and autoimmunity. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Berden JH. Lupus nephritis. Kidney Int 1997; 52: Walport MJ, Davies KA, Botto M. C1q and systemic lupus erythematosus. Immunobiology 1998; 199: Lea J. Lupus nephritis in African Americans. Am J Med Sci 2002; 323: Clynes R, Dumitru C, Ravetch JV. Uncoupling of immune complex formation and kidney damage in autoimmune glomerulonephritis. Science 1998; 279: Daugas E, Nochy D, Huong du LT, et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol 2002; 13: Marshall S, Dressler R, D Agati V. Membranous lupus nephritis with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated segmental necrotizing and crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 1997; 29: Fries JW, Mendrick DL, Rennke HG. Determinants of immune complex-mediated glomerulonephritis. Kidney Int 1988; 34: Pollak VE, Pirani C, Schwartz FD. The natural history of the renal manifestations of systemic lupus erythematosus. J Lab Clin Med 1964; 63: Baldwin DS, Lowenstein J, Rothfield NJ, Gallo GR, McCluskey RT. The clinical course of proliferative and membranous forms of lupus nephritis. Ann Intern Med 1970; 73: Baldwin DS, Gluck MC, Lowenstein J, Gallo GR. Lupus nephritis: Clinical course as related to morphologic forms and their transitions. Am J Med 1977; 62: Pirani CL, Pollak VE, Schwartz FD. The reproducibility of semiquantitative analysis of renal histology. Nephron 1964; 1: Morel-Maroger L, Mery JP, Droz D, et al. The course of lupus nephritis: Contribution of serial renal biopsies. Adv Nephrol Necker Hosp 1976; 6: Austin HA III, Muenz LR, Joyce KM, et al. Prognostic factors in lupus nephritis. Contribution of renal histologic data. Am J Med 1983; 75: Austin HA 3rd, Muenz LR, Joyce KM, Antonovych TT, Balow JE. Diffuse proliferative lupus nephritis: Identification of specific pathologic features affecting renal outcome. Kidney Int 1984; 25: Schwartz MM, Lan SP, Bernstein J, et al. Role of pathology indices in the management of severe lupus glomerulonephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group. Kidney Int 1992; 42: Najafi CC, Korbet SM, Lewis EJ, Schwartz MM, Reichlin M, Evans J. Significance of histologic patterns of glomerular injury upon longterm prognosis in severe lupus glomerulonephritis. Kidney Int 2001; 59: Corwin HL, Schwartz MM, Lewis E. The importance of sample size in the interpretation of the renal biopsy. Am J Nephrol 1988; 8: Pirani CL, Olesnicky L. Role of electronmicroscopy in the classification of lupus nephritis. Am J Kidney Dis. 1982; 2 (Suppl 1): Herrera GA. The value of electron microscopy in the diagnosis and clinical management of lupus nephritis. Ultrastruct Pathol 1999; 23: Glassock RJ. Reclassification of lupus glomerulonephritis: back to the future. J Am Soc Nephrol 2004; 15: Park MH, D Agati V, Appel GB, Pirani CL. Tubulointerstitial disease in lupus nephritis: relationship to immune deposits, interstitial inflammation, glomerular changes, renal function, and prognosis. Nephron 1986; 44: Mittal B, Rennke H, Singh AK. The role of kidney biopsy in the management of lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005; 14: Yokoyama H, Wada T, Hara A, et al. The outcome and a new ISN/ RPS 2003 classification of lupus nephritis in Japanese. Kidney Int 2004; 66: