Renal pathology review J Korean Soc Pediatr Nephrol 2012;16: ISSN (print) ISSN (

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지민 성
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1 Renal pathology review J Korean Soc Pediatr Nephrol 2012;16: ISSN (print) ISSN (online) 초점성분절성사구체경화증의병리와분류 영남대학교의과대학병리학교실김용진 Yong-Jin Kim, M.D., Ph.D. Department of Pathology, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea Corresponding uthor: Yong-Jin Kim Department of Pathology, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Korea Tel: , Fax: yyjjkim@ynu.ac.kr 이논문은재단법인천마의학연구재단지원에의하여이루어졌음 Received: 14 March 2012 Revised: 27 March 2012 ccepted: 15 pril 2012 Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is the name of the primary glomerular disease as well as the terminology to describe the secondary phenomena of any other glomerular diseases. It is characterized by sclerosis, hyalinosis, foam cell infiltration, vacuolar change of podocytes, and halo formation in the glomerulus. Throughout the interstitium, lymphocytes infiltration, tubular atrophy and vascular changes are accompanied. Occasionally, IgM and/or C3 depositions are noted in the sclerotic areas. Electron microscopically, diffuse effacement of foot processes are seen in non-sclerotic area like minimal change disease. Podocyte injury patterns including vacuolar changes are frequently examined. Recently, Columbia group has suggested morphologic classification of FSGS and they demonstrated very good prognosis of tip lesion and poor prognosis of both collapsing and cellular types. However, the pathogenetic classification has been suggested by others; hyperfilteration, podocyte injury, genetic lesions etc. Further studies are necessary to understand and treat this disease. Key Words: Focal segmental glomerulosclerosis, Histopathology, Classification This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons ttribu tion Non- Commercial License ( tivecom mons.org/ licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 초점성분절성사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS) 은일부의사구체에서, 모세혈관이부분적으로경화되는현상으로서, 원발성사구체질환의하나이지만, 경화를보이는사구체병변을묘사하는일반단어로도사용하고있다. 이런단어의혼용은사구체질환의분류와이해에혼란을유발하고있기도한다. 또한경화증의병변이일어나지않은사구체는광학현미경에서정상소견을보이기때문에, 미소변화사구체신증 (minimal change nephropathy, minimal) 과감별이필요하다. 최근에는여러가지아형으로구분하여, 그예후와치료법의차이를두고자하는노력이계속되고있다. 따라서사구체경화증의병리적진단기준을명확히하고, 각분류법의장단점을분석하여임상과병리의연결을돕고자한다. Copyright 2012 The Korean Society of Pediatric Nephrology

22 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 역사와 배경 1925년 Fahr[1]는 lipoid nephrosis로 진단된 후 사망한 환자의 부검에서 사구체의 분절성 경화증이 있다는 것을 기술하였다.

임상적으로 이 질환은 신증후군의 원인이 된다는 점에서 는 미세변화신병증과 유사하지만, 혈뇨, 신기능 저하나, 고 혈압 등이 동반되는 경우가 더 많아 임상 경과가 좋지 않 고, 스테로이드 치료에 반응이 없는 빈도가 더 높으며 예후 가 좋지 않다는 점이 minimal과 확연히 구분된다[4].

그리고, 한 사구체 내에서 일부분만 경화의 소견을 보일 때에는 분절성 (segmental)이라고 부른다. 그러나 경화가 없는 사구체는 정상 소견을 보인다. 이런 특징 때문에 조직 검사에서 경화된 사구체가 포함되어 있지 않은 경우에는 minimal과 감별이 되지 않아서 치료에 혼선을 주기도 한다. 2.

2 22 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 역사와 배경 1925년 Fahr[1]는 lipoid nephrosis로 진단된 후 사망한 환자의 부검에서 사구체의 분절성 경화증이 있다는 것을 기술하였다. 25년이 지나 Rich [2]의 논문에서 이 병변이 신 장병 악화의 원인임을 주장하였고, 수질-피질 경계 부위의 사구체가 가장 먼저 변화한다고 하였다. 1970년에 들어서 Churg, Habib와 White 등[3]이 minimal에서 FSGS를 분리 하여 분류하였다. 임상적으로 이 질환은 신증후군의 원인이 된다는 점에서 는 미세변화신병증과 유사하지만, 혈뇨, 신기능 저하나, 고 혈압 등이 동반되는 경우가 더 많아 임상 경과가 좋지 않 고, 스테로이드 치료에 반응이 없는 빈도가 더 높으며 예후 가 좋지 않다는 점이 minimal과 확연히 구분된다[4]. 특징적 현미경 소견인 경화증(sclerosis)은 다른 원인에 의해서도 생길 뿐 아니라, 다른 사구체 질환에서도 만성으 로 진행되면 자주 보인다. 따라서 사구체 경화의 기전을 밝 히거나, 방지를 위한 많은 연구들이 이루어지고 있다. 붙인다. 가끔은 생검이 된 신조직을 여러 연속 절편을 만들 어 관찰해서 단 한 개의 사구체에서만 경화를 보이는 경우 도 있다. 그리고, 한 사구체 내에서 일부분만 경화의 소견을 보일 때에는 분절성 (segmental)이라고 부른다. 그러나 경화가 없는 사구체는 정상 소견을 보인다. 이런 특징 때문에 조직 검사에서 경화된 사구체가 포함되어 있지 않은 경우에는 minimal과 감별이 되지 않아서 치료에 혼선을 주기도 한다. 2. 경화증과 유리질 변화(sclerosis, hyalinosis, Fig. 2) FSGS의 대표적이며 필수 변화인 경화증은 사구체 모세 병리학적 특징 1. 초점성과 분절성(focal and segmental, Fig. 1) FSGS는 사구체 모두가 경화를 보이는 것이 아니고 몇 개 의 사구체에서만 침범하기에 초점성 (focal)이라고 이름을 Fig. 1. Segmental sclerosis in the lower glomerulus shows an obliterating area in glomerular capillary tuft. Non sclerotic upper two glomeruli have normal looking appearance. Focal interstitial infiltration of lymphocytes and intimal fibrosis of artery, in the middle, are seen. PM, x200. Fig. 2. Perihilar type of FSGS. Hyaline is the amorphous material in the middle of sclerosis (arrow). trichrome (), PM (), x200.

Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 혈관의 일부가 탄력을 잃고 찌그러져서 막히는 현상으로 딱 딱하게 느껴지는 모습이 묘사되는 것이다. 동맥경화증의 경 화(硬化)와 같은 의미이다.

이 물질은 PS 염색에서는 연한 분홍색으 로, 그리고 trichrome 염색으로는 진한 붉은색으로 보인다. 한때는 이 유리질 변화가 FSGS의 대표 병변으로 간주되어 서 focal segmental hyalinosis라고 불렀으며 지금도 가끔 혼 용해서 쓰기도 한다[1]. 반흔과 경화증의 감별.

3 Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 혈관의 일부가 탄력을 잃고 찌그러져서 막히는 현상으로 딱 딱하게 느껴지는 모습이 묘사되는 것이다. 동맥경화증의 경 화(硬化)와 같은 의미이다. 혈류가 막히는 이런 과정에서 혈 장 성분이 저류된 것으로 생각되는 단백물질이 경화증에 저 류되어 남아 있을 수 있다. 그 모습이 H&E 염색에서 흡사 유 리처럼 반질반질 하게 보인다고 해서 유리질 변화(hyalinosis) 라고 불린다. 과거에는 같은 뜻의 한자어인 초자양(硝子樣) 변화라고 불렀다. 이 물질은 PS 염색에서는 연한 분홍색으 로, 그리고 trichrome 염색으로는 진한 붉은색으로 보인다. 한때는 이 유리질 변화가 FSGS의 대표 병변으로 간주되어 서 focal segmental hyalinosis라고 불렀으며 지금도 가끔 혼 용해서 쓰기도 한다[1]. 반흔과 경화증의 감별. 경화증은 FSGS 진단의 필수적 변 화이지만, 다른 사구체 질환에 의한 사구체의 반흔(scar)과의 감별이 애매한 경우가 있어서 진단에 어려움을 주고있다. 따 라서 경화로 간주되는 병변이 보이더라도, 침범되지 않은 사 구체에 다른 병변이 없는지를 확인해야 한다. 하지만 형태만 으로 구별이 어려운 경우가 있어서 임상 소견을 참고해야 한 다. 발세포의 공포화(vacuolizaion of podocyte). 발세포의 손상소견으로서 세포질에 공포가 형성되어있는 것을 가끔 볼 수 있다. 발세포의 손상이 FSGS의 원인이라고 주장하는 근거 중의 하나가 되고 있다. 전자현미경으로 관찰하면 더욱 뚜렷하기 때문에 뒤편에서 자세히 설명하겠다. 광륜 형성(光輪. halo formation). 발세포 손상소견의 일종 으로서 손상 받은 발세포는 붙어 있던 혈관벽으로부터 떨어 질 수 있다. 이 사이에 간격이 생기게 되고 이 간격은 새로 생 긴 교원섬유질로 메워진다. 이 부위를 광학현미경으로, 특히 trichrome 염색에서, 자세히 보면 주변 혈관벽보다는 연하게 염색되고 있어서 흡사 달무리(光輪)처럼 보인다. 전자현미경 으로 더욱 잘 감별될 수 있음으로 뒤편에서 설명하겠다. 23 착되어(adhesion) 있는 경우가 많다. 경화가 생기는 위치에 따라 원인과 예후와의 상관관계를 알아 보고자 하는 노력이 오래전부터 있었으나, 질환이 어느 정도 진행되면 어느 부위 에서부터 시작한 것인지 구별이 곤란하여 구분 짓기가 힘든 경우가 많다. 그러나 혈관의 진입부위에서 가장 먼 세뇨관 입 구 쪽 끝에 경화가 생긴 tip lesion (Fig. 3)이 가장 예후가 좋 다는 것에 동의하고 있다[7, 8]. 구형 경화증(global sclerosis). 분절성 경화가 심해지면 사구체 전부가 경화된다. 따라서 말기 신부전 때는 거의 모 든 사구체가 구형 경화증을 보인다(Fig. 4). 그러나 FSGS 질 환과 관계없이 정상적으로도 혹은 나이가 들어감에 따라 구 형 경화증을 보이는 사구체가 점차 늘어간다. 따라서 구형 경화증이 보인다고 해서 어딘가에 FSGS가 있을 것이라고 결 론지어서는 안 된다[9]. 경화증이 없는 사구체의 모습. 정상 소견을 보이기 때문 에 minimal과 감별할 수가 없다. 그러나 형태계측을 한 연구 Fig. 3. Tip lesion of FSGS. Small area of glomerular tuft to the tubule shows sclerosis(arrow) and overlying podocyte proliferation. PM x 경화증의 분포 증상이 생긴 지 얼마 되지 않은 경우에는 경화된 사구체 의 수가 적고 경화된 부위 역시 작다. 그리고 수질옆(juxta medullary) 사구체에서 가장 먼저 생기는데[5]. 그 부위의 사구체에 혈류량과 혈압이 가장 높기 때문으로 생각한다[6]. 반면에 피질 상부의 사구체가 가장 늦게 경화의 소견을 보 이기 때문에, 신생검의 조직 표본에 피질-수질 경계가 포함 되지 않는 경우에는 초기 FSGS 진단을 놓칠 가능성도 있다. 사구체 내에서 경화가 생기는 부위는 중심부 보다는 가장자 리부터 생기며, 흔히 보우만씨 낭과 사구체 모세혈관총이 유 Fig. 4. Most glomeruli are globally sclerotic in this end stage of FSGS. Interstitium is replaced by fibrosis and infiltrated by lym phocytes. Tubules are atrophied. rterial walls are thickened (arrows). PM x100.

24 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 C D Fig. 5. Hypothetical progression of FSGS.

Segmental sclerosis (C) is followed and finally it becomes globally sclerotic (D). Fig. 6. Collapsing glomerulopathy.

에서 환자의 연령에 맞는 정상 크기와 비교해 보면 다소 커 져있다는 것이 증명되었다(Fig. 5) [9, 10]. 따라서 조직검사에 나온 사구체 경화증이 없는 경우라도 사구체의 크기가 정 상보다 커져 있는 경우는 FSGS의 가능성의 가능성이 있다. 4.

예를 들면 FSGS 형태가 포함된 Ig 신증 등이다. 또 다른 증식성 병변으로는 족세포(podocyte)의 증식을 들 수 있다. 이것을 1985년 Schwartz 등[11]은 증식형 FSGS로 분류하기도 하였으나 지금은 허혈형(collapsing type, Fig.

염증세포의 침윤이 심한 경우나 거품 세포(foam cell)의 과도한 출현 등은 FSGS의 세포증식형 (cellular type)으로 인정되고 있다(Fig. 7). 거품세포는 혈장 성분 중 주로 지방질을 탐식한 단핵 세포이거나 혈관내피 세포로 추정되고 있다(Fig.

4 24 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 C D Fig. 5. Hypothetical progression of FSGS. Normal glomerulus () becomes hypertrophy () by hyperfiltration or other causes. Segmental sclerosis (C) is followed and finally it becomes globally sclerotic (D). Fig. 6. Collapsing glomerulopathy. Glomerular capillary tuft is col lapsed and overlying podocytes proliferation and hypertrophy are characteristic. trichrome, x200. 에서 환자의 연령에 맞는 정상 크기와 비교해 보면 다소 커 져있다는 것이 증명되었다(Fig. 5) [9, 10]. 따라서 조직검사에 나온 사구체 경화증이 없는 경우라도 사구체의 크기가 정 상보다 커져 있는 경우는 FSGS의 가능성의 가능성이 있다. 4. 세포의 증식(hypercellularity) FSGS는 근본적으로 비면역학적 질환이므로 세포 증식 은 기본 병변은 아니다. 과거 혈관간 세포의 증식(mesangial cell proliferation)은 아마 다른 질환과 혼동된 것으로 생각 된다. 예를 들면 FSGS 형태가 포함된 Ig 신증 등이다. 또 다른 증식성 병변으로는 족세포(podocyte)의 증식을 들 수 있다. 이것을 1985년 Schwartz 등[11]은 증식형 FSGS로 분류하기도 하였으나 지금은 허혈형(collapsing type, Fig. 6) 의 특징적 변화로 인정하여 증식형에서 배제되었다[12]. 족 세포의 증식이 심한 경우는 반월상(crescent)과 혼동되기 도 한다. 그러나 모세혈관내의 세포증식(endocapillary prolifera tion)은 있을 수 있다. 염증세포의 침윤이 심한 경우나 거품 세포(foam cell)의 과도한 출현 등은 FSGS의 세포증식형 (cellular type)으로 인정되고 있다(Fig. 7). 거품세포는 혈장 성분 중 주로 지방질을 탐식한 단핵 세포이거나 혈관내피 세포로 추정되고 있다(Fig. 8). 5. 세뇨관(tubules)과 간질(interstitium) 부분적인 세뇨관의 위축과 그 주변 간질의 섬유화 그리 고 임파구가 대부분인 염증세포의 침윤은 FSGS의 또 다른 특징이다(Fig. 1, 4). 그 정도는 사구체 경화의 정도가 심할 수록, 그리고 병변을 가진 사구체의 수가 많을수록 심하게 보이지만 꼭 비례하는 것은 아니다. 일반적으로 minimal 경우는 이런 변화가 없는 경우가 대부분 이어서, 신조직검 사에서 분명한 경화증 사구체가 관찰되지 않아서 minimal 로 보이지만, 세뇨관 위축과 간질의 섬유화가 동반되어 있 다면 FSGS를 의심할 수 있는 중요 소견이다[7, 8].

Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 6. 혈관(Fig. 1, 4) 25 7. 면역형광현미경 소견(Fig.

혈관벽이 두꺼워 지거나 혈관내피하에 유리양 물질의 침윤 등이 보인다. 이런 변화가 심할수록 사 구체 경화증도 심하며, 간질 및 세뇨관의 손상도 심해진다. 그에 따라 신기능도 나빠진다.

이 것은 면역학적 작용에 의해서 나타난 것이 아니라, 경화가 일어난 곳에서 흡수 혹은 저류 된 혈장 단백질과 결합된 것 으로서, 면역글로불린 성분 중에 가장 많은 IgM이 그리고 Fig. 7.

Electron microscopic picture of the foam cells (). Cellular debris and lipid droplets are in the cytoplasm of foam cell.

5 Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 6. 혈관(Fig. 1, 4) 면역형광현미경 소견(Fig. 9) 고혈압과 동반되어서 나타나는 동맥성 혹은 소동맥성 신 경화증(arterial/arteriolar nephrosclerosis)과 같은 소견이 혈관에 나타난다. 혈관벽이 두꺼워 지거나 혈관내피하에 유리양 물질의 침윤 등이 보인다. 이런 변화가 심할수록 사 구체 경화증도 심하며, 간질 및 세뇨관의 손상도 심해진다. 그에 따라 신기능도 나빠진다. 비면역학적 질환이므로 면역물질의 침착은 없는 것이 원 칙이다. 그러나 경화가 일어난 곳, 특히 유리양 물질이 침착 된 곳과 일치하여 IgM과 C3의 침착이 가끔 발견된다[7]. 이 것은 면역학적 작용에 의해서 나타난 것이 아니라, 경화가 일어난 곳에서 흡수 혹은 저류 된 혈장 단백질과 결합된 것 으로서, 면역글로불린 성분 중에 가장 많은 IgM이 그리고 Fig. 7. Cellular type of FSGS. Numbers of foam cells (arrows) are in the capllary lumen. tricrome (), PS () x400. * Fig. 8. Electron microscopic picture of the foam cells (). Cellular debris and lipid droplets are in the cytoplasm of foam cell. rrows indicate basement membrane. round marks (*), increased electron densities, not the immune complex are noted. x5,000. y using toluidine blue stained thin section () before electron microscopic examination, foam cells are clearly seen. x1,000.

26 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 보체 중에 C3가 표시되어 보이는 것일 뿐이며 질병의 원인 은 아니다.

10) 내강에는 거품 모양의 단백 질 혹은 지방질을 포함하는 탐식세포들이 보인다(Fig. 8). 쭈그러진 기저막과 경화가 되어 뭉쳐진 곳은 가끔은 전자 밀도가 높은 물질들로 구성되어 있어서 면역침착 물질로 오인할 수도 있다(Fig.

그 사이 간격은 새 로 생긴 것으로 여겨지는 가는 교원 섬유질로 채워져 있 다(Fig. 10). 이렇게 생긴 간격은 광학현미경에서는 특히 trichorme 염색에서 사구체 모세혈관 벽과 발세포 사이에 Fig. 9.

Immunofluorescence (), x400. trichrome () x400. E P Fig. 10. Electron microscopic picture of halo area ().

6 26 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 보체 중에 C3가 표시되어 보이는 것일 뿐이며 질병의 원인 은 아니다. 경화가 없는 사구체에는 이런 침착이 없거나 있 다 하더라도 무시할 정도이다. 8. 전자현미경 소견 경화가 된 부위는 사구체 모세혈관의 기저막이 주름이 져서 쭈글쭈글해 지고(Fig. 10) 내강에는 거품 모양의 단백 질 혹은 지방질을 포함하는 탐식세포들이 보인다(Fig. 8). 쭈그러진 기저막과 경화가 되어 뭉쳐진 곳은 가끔은 전자 밀도가 높은 물질들로 구성되어 있어서 면역침착 물질로 오인할 수도 있다(Fig. 8). 그러나 그것과는 달리 형태가 불 분명하며, 주변의 다소 건전한 곳에서는 발견이 되지 않는 다는 점으로 감별된다. 경화가 된 곳에서는 족세포가 기저 막과 분리된 부위들이 보이기도 한다. 그 사이 간격은 새 로 생긴 것으로 여겨지는 가는 교원 섬유질로 채워져 있 다(Fig. 10). 이렇게 생긴 간격은 광학현미경에서는 특히 trichorme 염색에서 사구체 모세혈관 벽과 발세포 사이에 Fig. 9. Immunofluorescence for IgM () is positive at the lower segment. This area is cor related to sclerotic segment (). Immunofluorescence (), x400. trichrome () x400. E P Fig. 10. Electron microscopic picture of halo area (). asement membrane is wrinkled. Thin fibrin accumulating area(arrows) is located between podocytes (P) and basement membrane. (E: nucleus of endothelial cell). This is the area of halo formation in light microscopic examination(, arrows). x5,000 (left). trichrome, x400 (right).

Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 27 염색이연하게되는달무리 (halo, 光輪 ) 같은모습으로보인다. 경화가일어나지않은곳에는 minimal 에서보는족돌기 (foot process) 융합이있다.

양측은기본적으로정상적인사구체를포함하고있는질환이지만예후는너무나달라서, 흡사양성과악성종양의차이정도라고할수있다. FSGS 라는용어가의미하듯이일부의사구체들만경화증을보이는까닭에, 신생검에서경화가생기지않은사구체만채취되었을경우는 minimal 과감별되지않는다.

하지만, 지금은다음과같은조직학적특징으로경화증이없는신생검검사에서 FSGS 를의심하고있다. 첫째, minimal 로보이지만수질- 피질경계부위가포함되지않은조직으로는 FSGS 를완전히배제할수없다고인정해야한다. 둘째, 부분적으로간질의섬유화및염증세포의침윤과동반된세뇨관의위축이있으면 FSGS 의가능성이매우높다. 이런만성적간질.

7 Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 27 염색이연하게되는달무리 (halo, 光輪 ) 같은모습으로보인다. 경화가일어나지않은곳에는 minimal 에서보는족돌기 (foot process) 융합이있다. 환자의단백뇨의정도에따라그범위는다르지만, 대체로 minimal 보다는족돌기의융합의정도는덜하다. 이런부위는 minimal 과감별이되지않지만, FSGS 의경우발세포세포질에단백물질의출현이많거나, 세포손상으로보이는공포등이자주나타난다 (Fig. 11). 미소변화신증과의감별점임상에서나병리에서나 FSGS 진단에서가장중요한점은 minimal 과의감별일것이다. 양측은기본적으로정상적인사구체를포함하고있는질환이지만예후는너무나달라서, 흡사양성과악성종양의차이정도라고할수있다. FSGS 라는용어가의미하듯이일부의사구체들만경화증을보이는까닭에, 신생검에서경화가생기지않은사구체만채취되었을경우는 minimal 과감별되지않는다. 임상과병리간의상호이해가잘되지않았던시절혹은 FSGS 의성상에대해서잘모르던시절에는, minimal 로진단받았던환자가치료에반응이처음에는있는것같다가, 잘되지않아서새로시행한조직검사에서 FSGS 로진단되는예를때로경험하였는데, 이것을 minimal 이악성형태로변해 서 FSGS 가된것으로생각되기도했었다. 하지만, 지금은다음과같은조직학적특징으로경화증이없는신생검검사에서 FSGS 를의심하고있다. 첫째, minimal 로보이지만수질- 피질경계부위가포함되지않은조직으로는 FSGS 를완전히배제할수없다고인정해야한다. 둘째, 부분적으로간질의섬유화및염증세포의침윤과동반된세뇨관의위축이있으면 FSGS 의가능성이매우높다. 이런만성적간질. 세뇨관변화를 FSGS 전례에서혹은거의모두에서관찰된다는결과가보고되었다 [7, 8]. 셋째, 사구체의크기가환자의나이나성별에따른정상보다도커져있다면 FSGS 를의심해야한다. Fogo 등 [11] 과 Suzuki 등 [12] 의자료에서연령별로사구체크기에대한정상치를참고할수있다. 그이외에도 tip 형은초기병변이어서간과될가능성이높다. 따라서사구체와연결된세뇨관이나와있을경우, 그쪽편의모세혈관고리를유심히관찰해야하며혹시보우만씨낭과의유착은없는지를확인해야한다. 또한발세포의공포화등의손상소견이보이면이역시 FSGS 의초기병변으로간주되어야할것이다. 신장이식후속발한단백뇨가있을때에시행된조직검사에서이런병변이자주보인다. 이경우임상적으로는재발된 FSGS 로확신하지만조직검사에는아직경화증이없는경우가대부분이다. 이조직검사야말로 FSGS 의가장초기병변을대변할것임으로이럴때자주관찰되는소견인발세포의공포화가가장초기변화일것이다. Fig. 11. Electron microscopic picture of podocyte injury (). Multiple vacuoles are in the cytoplasm of podocyte. Underlying foot processes are effaced. Light microscopically (), these vascular changes can be seen(arrows), especially in hypertrophic podocytes in the collapsing variant. x5,000 (). trichrome, x400 ().

8 28 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 FSGS의분류사구체경화증의모습이다양하기때문에, 어떤원인에따라나타나는일정한특징적인변화가아닐까? 또는병이진행되어가면서생기는순서적변화가아닐까? 하는여러가지가설이생겨났다. 그리고이에따른조직학적분류의시도가이루어지고있으며, 각각에는그에뒷받침되는임상적의미도부여하고있다. 1. 형태학적분류 1980 년대에는전형적인사구체경화증이외에 glomerular tip lesion [9, 10], cellular lesion [11] 과 collapsing glomerulopathy [14] 들이보고되었다. 형태적특징으로분류된이아형은임상경과나스테로이드치료에대한반응등이다름으로그보고의가치가인정되었다. 그러나이아형들에대한설명이보고자들마다달라서 cellular 형과 collapsing 형간에혼동및혼용도있었다 [15, 16]. 즉 cellular 형을처음기술할때는발세포의증식형도같이포함시키거나, 그자체를바로 cellular 형이라고분류하기도했다. 그후 collpase 형으로재분류되었고 cellular 형은모세혈관안쪽으로세포가증식된경우만으로한정하였다 년에 D gati 등 [17] 은이러한여러형태학적아형을진단기준을정하여표준화분류를제안하였다. 이에따르면 FSGS 를광학현미경소견을기초로 not otherwise specified (NOS) 형, perihilar 형, cellular 형, tip형, 그리고 collapsing 형의다섯가지로분류하였다 (Table 1). 이를자세히설명하면, 조직표본슬라이드를보면서 collapsing 형의존재를가장먼저확인한다. 즉사구체한개라도이런형이있으면 collapsing 형으로분류한다. 특징은사구체모세혈관고리의허탈 ( 쭈그러지는형상, collapse) 이존재하면서그위로발세포의증식또는비후가함께관찰되는경우이다. 이형이없다는것이확인되면다음으로 tip 형이존재하는가를확인한다. 이것은사구체경화가근위세뇨관기시부에접한모세혈관고리의 25%, 즉 tip domain 에서만관찰되는경우이다. 따라서진단할때에는연결된세뇨관이존재해있어야하며, 사구체모세혈관고리가부분적으로보우만주머니와유착되거나혹은발세포가벽세포 (parietal cell) 또는세뇨관상피세포와유착된경우가있어야한다. Cellular 형은 tip 형과 collapsing 형이제외되고나서, 모세혈관내부의세포침윤이나증식이관찰되는경우이며거품세포나농축핵파편등이보인다. Perihilar 형은 cellular 형, tip 형, collapsing 형들이제외되고, 사구체경화가사구체문옆에서관찰되는경우이며, 그런경화가있는사구체수의비율이전체경화된사구체의반을넘어야한다. 또한적어도한개의사구체에서는사구체문옆유리질침착 (hyalinosis) 이동반되어야한다. 앞서기술한어떤아형에도속하지않는경우를마지막으로 NOS 형으로분류한다. 이분류를이용하여미국의 Thomas 등 [18] 은미국환자에서 NOS 형이 42% 로가장흔하고, perihilar 형이 26%, tip 형이 17%, collaping 형이 11%, 그리고 cellular 형이 3% 임을보고하였다. 단백뇨의관해율과 3년신생존율은 tip 형 Table 1. Morphological Classification of FSGS Variant Inclusion criteria Exclusion criteria FSGS (NOS) t least 1 glomerulus with segmental increase in matrix obliterating the capillary lumina Exclude perihilar, cellular, tip, and collapsing variannts may be segmental glomerular capillary wall collapse without overlying podocyte hyperplasia Perihilar t least 1 glomerulus with perihilar hyalinosis, with or without sclerosis Exclude cellular, tip and collapsing variants >50 % of glomeruli with segmental lesions must have perihilar sclerosis and/or hyalinosis Cellular t least 1 glomerulus with segmental endocapillary hypercellularity occluding lumina, with or without foam cells and karyorrhexis Exclude tip and collapsing variants Tip Collapsing t least 1 segmental lesion involving the tip domain (outer 25% of tuft next to origin of proximal tubule) The tubular pole must be identified in the defining lesion The lesion must have either an adhesion or confluence of podocytes with parietal or tubular cells at the tubular lumen or neck The tip lesion may be cellular or sclerosing t least 1 glomerulus with segmental or global collapse and overlying podocyte hypertrophy and hyperplasia Exclude collapsing variant Exclude any perihilar sclerosis This table is the standard morphologic criteria, suggested by Columbia group for classifying the FSGS. (D gati VD, Fogo, ruijn J, Jennette JC. m J Kidney Dis 2004; 43: ) [15] none

9 Kim YJ: Pathology and Classification of Focal Segmental Glomerulosclerosis 29 이각각 50%, 76% 로가장높았고, collapsing 형이각각 14 %, 33% 로가장낮았다. Stokes 등 [19] 은 collapsing 형이발현당시신기능저하된경우가가장많았으며, 사구체병변및세뇨관과간질의만성변화도가장심하고관해율도 13.2 % 로가장낮았으며신부전으로진행할확률이 65.3% 로가장높다고하였다. 반대로 tip 형은관해율이 75.8% 로가장높고신부전으로진행할확률도 5.7% 로가장낮았으며, cellular 형의경우는두아형의중간정도라고보고하였다. 우리나라에서는 Kim 등 [20] 의연구에서 1개기관 69례를분석하여 NOS 형 28 예 (40.6%), tip 형 21 예 (30.4%), perihilar 형 11 예 (15.9%), collapsing 형 5예 (7.2%) 그리고 cellular 형 4 예 (5.8%) 의분포로발표햐였다. 관해율은 NOS 형 (22.0%), tip 형 (15.2%), perihilar (6.8%), collapsing 형 (3.4%) 로미국의보고와비슷하였다. 결론적으로 Columbia 분류에의하면 FSGS 에서 collapsing 형이가장예후가나쁘고, tip 형이가장예후가좋다는종례의단독보고들을재증명해주었다. 그러나이분류가제안된첫몇해동안의각광과는달리보편적으로사용하기에는문제점이많다는보고가나오고있다 [21-25]. 공통점은다른형들이섞여있는경우가많아서반이상에서 NOS 로분류되는이방법의가치와, collapsing 형의발견에중점을두고있어서판단에따라서는너무남용되고있다는점이다. 또한 collapsing 형과 cellular 형의구분이어려운점등을주장되고있다. Taneda 등 [25] 은 FSGS 환자의증상이시작된때로부터조직검사가된시점까지의경과시간을각형에서조사해본결과, tip 형이 10 개월미만으로가장짧았고, perihilar 형이 100 개월이상으로가장길다는사실을밝혔다. 따라서 tip 형은별개의아형이라기보다 FSGS 의가장초기소견일가능성을주장하였다. arisoni 등 [21] 은발세포의손상을공통적인원인으로여기고상해정도나성질에따른발세포의반응에따라 minimal 을포함한경화증의질환들을분류할것을주장하였다. 즉 minimal, FSGS, diffuse sclerosis 와 collapsing glomerulopathy 등으로분류하였다. Howie [24] 는 overload changes, tip lesion, early classical FSGS, late classical FSGS 와 collapsing glomerulopathy 로분류하였다. 이들의공통적인점은 collapsing 형을 FSGS 의아형으로생각하지않고별개의질환으로보았다는점이다. 즉 collapsing variant 가아닌 collapsing glomerulopathy 로부르고있다. 2. 원인적분류 ( 일차성과이차성 ) 특징적인모습을가진 FSGS 이지만원인별로분류하는것이임상적으로훨씬도움이되는경우가많아서그병인을밝히고자하는노력이계속되고있다. 대부분의경우원인이밝혀지더라도형태적으로는구분이어렵지만, 일부에서는공통적인특징이있어서병리조직검사에서거꾸로원인을규명해나가는경우도있다. 일차성은 FSGS 의형태를보이면서선행된다른사구체질환이없는경우를말한다. 즉병리학적으로나임상적으로사구체를침범하는전신성질환이나면역복합성사구체질환이없어야한다. 이들질환이이차성으로사구체경화의반흔을만들수있기때문이며가족성병력이없어야한다. 이차성은이유가밝혀진경우즉약제, 바이러스, 면역질환, 물리적원인, 유전질환등여러가지가알려지고있다. 많은분류법이있지만여러가지를종합해서다음과같이이해하는것이가장타당하다고생각한다 [1]. 가. 발세포손상 1) 일차성 FSGS 2) virus: HIV 신증, Parvovirus 신증 3) 약제 : interferon-α, pamidronate, lithium 나. 구조 / 기능의손상 ( 과여과상태 ) 1) 사구체수가적은경우 : 단측신장무형성증, oligomeganephronia, 신장이형성증, 다낭신, 역류성신증, 만성간질성신염, 신우신염, 부분적신피질괴사, 진통제신증, 겸상적혈구신증, 진행된사구체신염, 과도한신적출술후, 콜레스테롤전색증, 고혈압등. 2) 사구체수가정상인경우 : 심한비만, 청색증유발선천성심장병, 당뇨신병증, 글리코겐축적병, familial dysautonomia, 말단비대증등. 다. 유전성질환라. 초점성증식성사구체신염의말기 3. 원인과 FSGS 아형의관계과여과에의한 FSGS 는사구체의크기가커져있고, 대부분은 perihilar 형으로나타난다. 따라서이런아형의 FSGS 는과여과의원인을밝혀서그에맞는치료나처치가이루어져야할것이다. Collapsing nephropathy 의전형적인모습을 HIV 신증에서볼수있다. 그러나일차성인경우와는달리주변의세뇨관확장이심한것이특징적이다. 선천성,

10 30 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 16, No. 1, 21-31, 2012 유전성에의한경우는대부분 diffuse mesangial sclerosis 형태로나온다. 이런관점에서 arisoni 등 [21] 은 FSGS 의분류에이것을아형으로넣기를주장하고있다. Tip 형은초기변화일가능성이많다. Taneda 등 [25] 이 FSGS 를아형별로나누고각각이증상이있은후조직검사까지의기간을조사해봤더니 tip 형이 10 개월미만으로가장짧았다고한다. 요약 초점성분절성사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis; FSGS) 은경화증을주병변으로하는질환으로서일차성사구체질환의하나이면서진행된사구체질환의형태적변화를기술하는단어로도사용되고있다. 사구체에는경화증, 유리질형성, 거품세포의출현, 발세포의공포화, 광륜형성등이보이고, 간질의섬유화와염증세포의침윤, 세뇨관의위축, 혈관의비후및내막섬유화등을특징으로한다. 면역형광검사에서부분적으로 IgM 과 C3 등의침착을보이지만면역관련질환은아니다. 전자현미경검사에서는발세포의손상현상으로세포질내의공포화와족돌기가상실되는것이중요소견이다 년표준화된 FSGS 의분류는과거의형태학적변형들을모아서임상과의상관관계를지웠다. 그결과 tip 형이가장예후가좋으며, collapsing 형이가장나쁜것으로알려졌다. 그러나이분류가증례에따라서는적용하기가애매한경우가많고, collapsing 형을 FSGS 에분류하는것에대한반론등이제기되고있다. 한편, 임상적으로는 FSGS 를원인에따라분류하여거꾸로형태학적공통점을찾으려는노력을하고있다. 사구체의수가적어서일어나는과여과로인한 FSGS 는 perihilar 형이많고유전적질환에의한것은 diffuse mesangial sclerosis 가특징인것으로주장되고있다. FSGS 는이와같이아직도밝혀져야할것이많은질환이며, 계속적인연구가이루어져야할필요가있다. References 1) Schwartz MM. Focal segmental glomerulosclerosis. In: Jen nette JC, Olson JL, Schwartz MM, editors. Heptinstall s Pathology of the Kidney. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007, p ) Rich R. hitherto undescribed vulnerability of the juxtamedullary glomeruli in lipoid nephrosis. ull Johns Hopkins Hosp 1957;100: ) Churg J, HabibR, White R. Pathology of the nephrotic syndrome in children: report for the Internation Study of Kidney Disease in Children. Lancet 1970;1: ) White R, Glasgow EF, Mills RJ. Clinicopathologic study of nephrotoc syndrome in childhood. Lancet 1970;1: ) Newbold KM, Sandison, Howie J. Comparison of size of juxtmedullary and outer cortical glomeruli in normal adult kidney. Virchows rch Pathol nat Histopathol 1992;420: ) Skov K, Nyengaard JR, Partwardan, Mulvany MJ. Large juxtmedullary glomeruli and afferent arterioles in health primates. Kidney Int 1999;55: ) onsib SM. Focal segmental glomerulosclerosis. The relationship between tubular atrophy and segmental sclerosis. m J Clin Pathol 1999;111: ) Hyman LR, urkholder PM. Focal sclerosing glomerulonephropathy with segmental hyalinosis. clinicopathologic analysis. Lab Invest 1973;28: ) Howie J, rewer D. The glomerular tip lesion: a previously undescribed type of segmental glomerular abnormality. J Pathol 1984;142: ) eaman M, Howie J, Hardwicke J, Michael J, du D. The glomerular tip lesion: a steroid responsive nephrotic syndrome. Clin Nephrol 1987;27: ) Fogo, Hawkins EP, erry PL, Glick D, Chiang ML, MacDonell RC Jr, et al. Glomerular hypertrophy in minimal change disease predicts subsequent progression to focal glomerular sclerosis. Kidney Int 1990;38: ) Suzuki J, Yoshikawa N, Nakamura H. quantitative analysis of the glomeruli in focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 1994;8: ) Schwartz MM, Lewis EJ. Focal segmental glomerular sclerosis: the cellular lesion. Kidney Int 1985;28: ) Weiss M, Daquioag E, Margolin EG, Pollak VE. Nephrotic syndrome, progressive irreversible renal failure, and glomerular collapse : a new clinicopathologic entity? m J Kidney Dis 1986;7: ) Meyrier Y. Collapsing glomerulopathy: expanding interest in a shrinking tuft. m J Kidney Dis 1999;33: ) Schwartz MM. Focal segmental glomerulosclerosis. In: Jen nette JC, Olson JL, Schwartz MM, editors. Heptinstall s Pathology of the Kidney. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007, p ) D gati VD, Fogo, ruijn J, Jennette JC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. m J Kidney Dis 2004;43: ) Thomas D, Franceschini N, Hogan SL, Ten Holder S, Jennette

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The