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나라 금
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1 ISSN: (Print)/ (Online) Tuberc Respir Dis 2011;71: CopyrightC2011. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 호흡세기관지염연관간질성폐질환환자에서확인된비소세포폐암 1 예 성균관대학교의과대학삼성서울병원 1 내과학교실, 2 병리학교실전병우 1, 김다민 1, 박지현 1, 정현애 1, 송림화 1, 한정호 2, 정만표 1 Case Report A Case of Non-Small Cell Lung Cancer in a Respiratory Bronchiolitis Associated Interstitial Lung Disease Patient Byung Woo Jhun, M.D. 1, Da Min Kim, M.D. 1, Ji Hyeon Park, M.D. 1, Hyunae Jung, M.D. 1, Limhwa Song, M.D. 1, Joungho Han, M.D., Ph.D. 2, Man Pyo Chung, M.D. 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease is one of the smoking-related interstitial lung diseases. Histopathologically, it shows respiratory bronchiolitis, which is characterized by the accumulation of pigmented macrophages within the respiratory bronchioles, accompanying peribronchiolar inflammation. Clinically, it is presented with respiratory symptoms such as a cough, sputum and dyspnea on exertion. It is well known that the incidence of malignancy in interstitial lung disease is high, but in respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease the report of accompanying malignancy is rare. Here we report a case of a 60-year-old male heavy smoker presented with a cough, sputum and clubbing finger. A chest computed tomography (CT) of the patient did not show any shadow suspected of malignancy, but adenocarcinoma was found on a transbronchial lung biopsy and on a surgical lung biopsy with respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease. Key Words: Bronchiolitis; Lung Diseases, Interstitial; Carcinoma, Non-Small-Cell Lung 서 Address for correspondence: Man Pyo Chung, M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Samsung Medical Center, 50, Irwondong, Kangnam-gu, Seoul , Korea Phone: , Fax: mp.chung@samsung.com Received: May 30, 2011 Accepted: Jun. 22, 2011 론 호흡세기관지염은 1974년 Niewoehner 등 1 이무증상흡연가들의폐에서처음기술한것으로조직병리학적으로호흡세기관지에색소가침착된대식세포 (pigmented macrophage) 의침윤과주변의만성염증및섬유화소견을특징으로한다. 이후 1987년 Myers 등 2 이조직병리학적으로는호흡세기관지염의소견을보이면서임상적으로는간질성폐질환의양상을보이는호흡세기관지염연관간질성폐질환 (respiratory bronchiolitis-associated interstitial pneumonia, RB-ILD) 을보고하였고, 호흡세기관지염이흡연과관련된특징적인조직병리소견으로여겨지게되면서관련된많은연구들이이루어지고있다. RB- ILD는대부분흡연력이있는환자에서발생하며다른간질성폐질환에비해경한증상과좋은예후를보인다고알려져있으나, 정확한임상경과및악성질환의발생빈도에대해서는알려진바가적다. 현재까지국내에서는 RB-ILD 환자에서발생한폐암의증례보고는없는상태로, 저자들은방사선학적으로악성종양을의심할만한폐병변이전혀없는간질성폐질환의심환자에서 RB-ILD 및병발한비소세포폐암을확진한 1예를보고하는바이다. 증례환자 : 김, 남자 60세주소 : 기침, 비화농성객담현병력 : 환자는 5년전부터호전과악화를반복하는기 216

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 71. No. 3, Sep. 2011 침, 비화농성객담을주소로본원호흡기내과외래에내원하였다.

사회력 : 40년전시멘트원료배합실에서 5년간근무한 Figure 1. Posteroanterior chest radiograph shows subpleural reticular opacity in both lower lung zones and small nodular lesion in left upper lung zone.

흉부청진상심잡음은들리지않았고양측폐하부에서흡기말에미세한수포음이들렸다. 복부진찰에서는특이소견은없었다. 사지진찰상곤봉지소견을보였고관절통및부종은없었다. 검사실소견 : 입원당시말초혈액검사에서백혈구 WBC 5,860/μL ( 호중구 40.3%, 호산구 3.1%), 혈색소 14.

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 71. No. 3, Sep 침, 비화농성객담을주소로본원호흡기내과외래에내원하였다. 단순흉부촬영상양측폐흉막하망상음영 (subpleural reticular opacity), 좌상엽결절소견이관찰되어고해상컴퓨터단층촬영을시행한결과양측폐하엽주변부에간유리음영 (ground glass attenuation, GGO) 소견을보여, 간질성폐질환의심하에진단적검사를위해입원하였다. 과거력 : 40년전폐결핵으로치료받았고, 그외특이사항은없었다. 사회력 : 40년전시멘트원료배합실에서 5년간근무한 Figure 1. Posteroanterior chest radiograph shows subpleural reticular opacity in both lower lung zones and small nodular lesion in left upper lung zone. 적이있고, 이후시장에서의류판매를해오고있으며, 80 갑년의흡연가였다. 가족력 : 특이사항은없었다. 이학적소견 : 입원당시혈압 110/80 mm Hg, 맥박 86 회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.5 o C였고, 산소투여없이측정한산소포화도는 97% 였다. 급성병색의소견은없었고의식은명료한상태였다. 두경부진찰에서는특이소견은없었다. 흉부청진상심잡음은들리지않았고양측폐하부에서흡기말에미세한수포음이들렸다. 복부진찰에서는특이소견은없었다. 사지진찰상곤봉지소견을보였고관절통및부종은없었다. 검사실소견 : 입원당시말초혈액검사에서백혈구 WBC 5,860/μL ( 호중구 40.3%, 호산구 3.1%), 혈색소 14.3 g/dl, 혈소판 163,000/μL, 적혈구침강속도 31 mm/hr, C-반응단백은 0.32 mg/dl 였고, 혈액화학검사에서총단백 6.7 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, 콜레스테롤 186 mg/dl, 총빌리루빈 0.3 mg/dl 이었으며, 간기능과신장기능에이상소견은없었다. 면역혈청검사상류마티스인자 (rheumatoid factor) 6.9 IU/mL로정상범위, 형광항핵항체검사 (fluorescent antinuclear antibody test) 1:40 소견을보였다. 방사선검사 : 외래에서시행한단순흉부촬영상 (Figure 1) 양측폐흉막하망상음영 (subpleural reticular opacity), 좌상엽결절소견이보였고, 흉부고해상컴퓨터단층촬영상 (Figure 2) 양측폐하엽주변부에간유리음영 (GGO) 소견과군집성의낭성병변, 양측폐상엽주변부에중격주위폐기종 (paraseptal emphysema) 소견그리고좌상엽에양성병변을시사하는 10 mm 크기의석회화 Figure 2. High resolution computed tomography shows peripheral ground-glass attenuation with multiple clustered air-filled cysts in the both lower lung zones and paraseptal emphysema in both upper lung zones. Well defined 10 mm sized calcified nodule was observed in left upper lobe. 217

BW Juhn et al: A case of NSCLC in a RB-ILD patient 를동반한경계가분명한결절이관찰되었다. 이외종격동이나폐문부에커져있는림프절은없었고, 폐실질에악성종양을시사할만한소견은없었다. 폐기능검사 : 폐기능검사상노력성폐활량 (forced vital capacity, FVC) 5.

2 ml/mm Hg/min ( 예측치의 95%) 으로특이소견은없었다. 기관지내시경검사 : 기관지내협착이나종괴의소견은보이지않았다. 기관지폐포세척액검사에서적혈구 16/μL, 백혈구 995/μL였고, 총 100개의백혈구중에서단핵세포 96개, 림프구 2개, 다핵형백혈구 2개였고, 악성세포는관찰되지않았다.

진균, 단순헤르페스바이러스, 거대세포바이러스에대한배양검사는음성이었고, 아데노바이러스, 인플루엔자바이러스, 파라인플루엔자바이러스, 호흡기세포융합바이러스에대한중합효소연쇄반응도음성이었다.

비디오흉강경을이용한쐐기절제술결과, 우중엽외분절및우하엽후저분절폐포내에색소가침착된많은수의대식세포침윤이관찰되었고, 폐기종소견과함께기관지주변염증과섬유화소견을보였다. 폐실질과흉막하부위에는 Figure 3.

3 BW Juhn et al: A case of NSCLC in a RB-ILD patient 를동반한경계가분명한결절이관찰되었다. 이외종격동이나폐문부에커져있는림프절은없었고, 폐실질에악성종양을시사할만한소견은없었다. 폐기능검사 : 폐기능검사상노력성폐활량 (forced vital capacity, FVC) 5.53 L ( 예측치의 118%), 1초간노력성호기량 (forced expiratory volume in one second, FEV 1 ) 4.07 L ( 예측치의 123%), 1초간노력성호기량의노력성폐활량에대한비 (FEV 1 /FVC) 74%, 폐확산능 (DL CO ) 22.2 ml/mm Hg/min ( 예측치의 95%) 으로특이소견은없었다. 기관지내시경검사 : 기관지내협착이나종괴의소견은보이지않았다. 기관지폐포세척액검사에서적혈구 16/μL, 백혈구 995/μL였고, 총 100개의백혈구중에서단핵세포 96개, 림프구 2개, 다핵형백혈구 2개였고, 악성세포는관찰되지않았다. 유세포검사에서 CD3/CD4 (helper/inducer T-subset) 은 23.82%, CD3/CD8 (cytotoxic/suppressor T-subset) 은 23.04% 였다. 그람염색과배양검사결과음성이었고, 항산균염색과배양검사도음성이었다. 진균, 단순헤르페스바이러스, 거대세포바이러스에대한배양검사는음성이었고, 아데노바이러스, 인플루엔자바이러스, 파라인플루엔자바이러스, 호흡기세포융합바이러스에대한중합효소연쇄반응도음성이었다. 폐조직검사 : 경기관지폐생검술을통해우하엽후저분절에서폐생검을시행하였고, 다음날비디오흉강경을이용하여우중엽외분절및우하엽후저분절에서쐐기절제술을시행하였다. 경기관지폐생검술결과, 우하엽의후저분절에샘암종의소견이확인되었다 (Figure 3). 비디오흉강경을이용한쐐기절제술결과, 우중엽외분절및우하엽후저분절폐포내에색소가침착된많은수의대식세포침윤이관찰되었고, 폐기종소견과함께기관지주변염증과섬유화소견을보였다. 폐실질과흉막하부위에는 Figure 3. Microscopic finding of transbronchial lung biopsy shows small adenocarcinoma in right lower lobe posterior basal segment (hematoxylin and eosin stain; A, 100; B, 400). Figure 4. Microscopic findings of video-assisted thoracopscopic surgery biopsy shows many pigmented intraalveolar macrophages, peribronchial inflammation and patchy parenchymal and subpleural irregular fibrosis with lymphocytic infiltration (hematoxylin and eosin stain; A, 100; B, 400). 218

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 71. No. 3, Sep 림프구침윤을동반한반점형의불규칙한섬유화소견이관찰되었다 (Figure 4). 또한우중엽외분절에는작은병소 (0.3 cm) 에서샘암종의소견이확인되었다. 치료및경과 : 환자는조직병리학적으로 RB-ILD 소견과함께, 우하엽후저분절과우중엽외분절에서샘암종이확인되었고, 흉부고해상컴퓨터단층촬영에서림프절전이나원격전이소견이없어비소세포폐암병기 IIIA (T4N0M0) 로진단하였다. 그리고폐생검결과상아주작은병소에서만종양이존재하고있었고, 폐생검 3일후에시행한양전자방출단층촬영 (positron emission tomography, PET) 에서, 전신에악성종양을의심할만한소견이나의미있는정도의표준화섭취계수 (standardized uptake value, SUV) 값을보이는병변이전혀없었기때문에, 종양의완전절제가이루어졌다고판단하여엽절제술 (lobectomy) 은추가로시행하지않았다. 좌상엽의 10 mm 크기의경계가분명한석회화결절에대해서는방사선학적으로양성병변을시사하여경과관찰하기로하였다. 이후환자는합병증없이퇴원하였고, RB-ILD 에대해서외래에서금연을지시하고 prednisolone 10 mg/day 을투약중이며, 임상증상및단순흉부촬영상에서특이소견없는상태로추적관찰중이다. 고찰흡연과관련된간질성폐질환 (smoking-related interstitial lung disease) 으로는 RB-ILD, 박리성간질성폐렴 (desquamative interstitial pneumonia, DIP) 그리고폐랑게르한스세포조직구증 (pulmonary Langerhans cell histiocytosis, PLCH) 등이알려져있고, 이중, 호흡세기관지염연관간질성폐질환에서흡연과의관련성이가장높은것으로알려져있다 3,4. RB-ILD는조직병리학적으로호흡세기관지염의소견을보이면서임상적으로는간질성폐질환의양상을보이며, 흔한증상은경한정도의마른기침과서서히진행하는호흡곤란이다. 대부분흡연력이있는 30대에서 60대사이에발생하고남자가여자에비해서 2배정도더많다. 이학적검사상양측폐기저부에서흡기말수포음이흔하며곤봉지소견은드물다 3,5. 본증례의환자는 80갑년의흡연력이있는 60대남성으로 5년전부터기침, 비화농성객담이지속되었고경한정도의운동시호흡곤란을호소하였으며곤봉지소견이관찰되었다. 곤봉지소견은감염및염증성질환, 심장질환, 악성질환등의여러질병군에 서나타날수있는비특이적인소견으로, 다른원인으로설명할수없는곤봉지소견이있을경우에는동반된악성질환에대한가능성도고려해야한다 6-8. 본증례의환자는흉부고해상컴퓨터단층촬영상악성종양을의심할만한병변이전혀관찰되지않았으나, 진단목적의폐생검에서 RB-ILD 및병발한비소세포폐암이진단되었다. 국외의증례에서는 RB-ILD 의추적관찰중방사선학적이상소견이발생하여병발한비소세포폐암이확인된경우가있었지만 5,8, 본증례에서와같이방사선학적으로악성종양을의심할만한병변이전혀없이, 우연히진단목적의폐생검을통해비소세포폐암이진단된사례는보고된적이없다. 따라서본증례를통해서, 간질성폐질환환자에서동반된악성질환에대한평가및추적관찰이매우중요하다는사실을확인할수있겠다. RB-ILD 의단순흉부촬영소견은주로기관지벽의비후, 미만성의망상 (reticular) 또는망상결절형 (reticulonodular) 음영으로나타나고정상소견으로도보일수있다. 흉부컴퓨터단층촬영에서는중심성혹은말초성기관지벽의비후, 미만성또는반점형의미세한중심소엽성결절 (centrilobular nodule) 또는간유리음영 (ground glass opacity) 이양측폐하부에우세하게나타난다. 또한대부분의환자들이흡연가이기때문에주로폐상부에폐기종성변화가관찰되며, 벌집모양병변 (honeycombing) 이나섬유화소견은드물다. 본증례에서는주로양측폐하부에간유리음영소견이관찰되었고, 양측폐상부주변부에중격주위폐기종소견이관찰되었다. 폐기능검사에서는경한정도의제한성소견또는제한성과폐쇄성의혼합형소견이주로나타나고, 폐쇄성혹은정상소견도나타날수있다. 폐확산능은약간감소되어있거나정상소견을보인다 5. 본증례에서는 FEV 1, DL CO 의저하는관찰되지않았다. RB-ILD 의진단에는조직병리학적인소견이가장중요한데, 특징적으로호흡세기관지와인접폐포에색소침착을동반한대식세포의침윤소견이관찰된다. 대식세포에침착된색소는흡연물질들이며대부분알루미늄실리케이트 (aluminum silicate) 로이루어져있다. 또한다양한정도의세기관지주위폐포중격 (peribronchiolar alveolar septa) 의섬유성비후가관찰되고, 경한정도의만성간질성염증소견이동반되기도하나, 폐포실질은대부분잘보존되어있는소견을보인다. 폐포내색소침착을동반한대식세포의침윤소견은 DIP에서도관찰되는소견이나, 대식세포의침윤정도가심하고미만성으로나타나며 219

5 BW Juhn et al: A case of NSCLC in a RB-ILD patient 인접한폐소엽 (lobule) 으로뻗어나가는양상으로나타나게된다. 최근에는 RB-ILD 와 DIP가흡연과의연관성, 방사선학적, 조직병리학적소견의유사성때문에같은질환의연장선상에있다는의견이제기되기도하지만, RB-ILD 에서 DIP로진행한다는직접적인증거가없고 DIP에서는질병의경과가빠르고적극적인치료가필요하다는점에서, 아직까지독립된질환으로여겨지고있다 3. RB-ILD 의병태생리에대해서는정확하게알려진바는없으나, 흡연물질에의한염증성변화가주된역할을하게되고, 폐포및폐기도상피세포에서분비되는대식세포유도인자에의해서대식세포의생존증가, 자연사의감소가유도되는것으로알려져있다 9. 또한, 폐상피세포에서분비되는종양증식인자 (Transforming growth factor, TGF-β) 에의해면역세포의활성화, 기도의섬유화반응을유도하게되는것으로여겨지고있다 3. 하지만이러한염증반응과흡연과의관련성이분명함에도불구하고, 임상적으로의미있는정도의간질성폐질환은아주소수의흡연가에서만발생하기때문에, 흡연이외에유전적인소인등의다른인자들이영향을미치는것으로여겨지고있다. RB-ILD 의임상경과와예후에대해서는알려진바가적으나, 다른간질성폐질환에비해서증상이심하지않고금연과부신피질스테로이드또는면역억제제치료에반응이좋으며악성질환의발생빈도가낮은것으로보고되어, 다른간질성폐질환에비해예후가좋은것으로되어있다. 하지만금연및약물치료가일부의환자에서만효과가있어전체적인임상경과에유의한영향을미치지못한다는보고와, 저산소증을동반한심한형태의 RB-ILD 가보고되기도하기때문에임상경과와예후에대해서는더많은연구가필요한상태이다 5,10. 참고문헌 1. Niewoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med 1974;291: Myers JL, Veal CF Jr, Shin MS, Katzenstein AL. Respiratory bronchiolitis causing interstitial lung disease. A clinicopathologic study of six cases. Am Rev Respir Dis 1987;135: Rao RN, Goodman LR, Tomashefski JF Jr. Smoking-related interstitial lung disease. Ann Diagn Pathol 2008; 12: Patel RR, Ryu JH, Vassallo R. Cigarette smoking and diffuse lung disease. Drugs 2008;68: Portnoy J, Veraldi KL, Schwarz MI, Cool CD, Curran- Everett D, Cherniack RM, et al. Respiratory bronchiolitis-interstitial lung disease: long-term outcome. Chest 2007;131: Ozawa Y, Suda T, Naito T, Enomoto N, Hashimoto D, Fujisawa T, et al. Cumulative incidence of and predictive factors for lung cancer in IPF. Respirology 2009;14: Izumi M, Takayama K, Yabuuchi H, Abe K, Nakanishi Y. Incidence of hypertrophic pulmonary osteoarthropathy associated with primary lung cancer. Respirology 2010;15: Scheidl S, Kovacs G, Stacher E, Popper H, Olschewski H. A 55-year-old craftsman with dyspnea and clubbing: a case report. Cases J 2009;2: Tomita K, Caramori G, Lim S, Ito K, Hanazawa T, Oates T, et al. Increased p21(cip1/waf1) and B cell lymphoma leukemia-x(l) expression and reduced apoptosis in alveolar macrophages from smokers. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Mavridou D, Laws D. Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease (RB-ILD): a case of an acute presentation. Thorax 2004;59:

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