16. 증례 KJM hwp

Size: px

Start display at page:

Download "16. 증례 KJM hwp"

민채 손
5 years ago
Views:

1 대한내과학회지 : 제 92 권제 1 호 Primaquine 복용후발생한메트헤모글로빈혈증 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 외과 이재용 1 김성한 1 안수종 1 오혜선 1 이상영 1 이훈희 1 한덕종 2 A Case of Methemoglobinemia Caused by Primaquine Jae Yong Lee 1, Sung-Han Kim 1, Sujong An 1, Hye-Seon Oh 1, Sang Young Yi 1, Hoon Hee Lee 1, and Duck Jong Han 2 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Primaquine is often administered for the hypnozoite stage of Plasmodium vivax and Plasmodium ovale. Primaquine (with clindamycin) is also an alternative drug for treatment of pneumocystis pneumonia when trimethoprim/sulfamethoxazole cannot be used. Primaquine may cause methemoglobinemia, an altered state of hemoglobin in which the ferrous state of heme is oxidized to the ferric state. We report a case of methemoglobinemia caused by a standard dose of primaquine plus clindamycin in a 27-year-old female recipient of a kidney transplant who was diagnosed with pneumocystis pneumonia. (Korean J Med 2017;92:94-98) Keywords: Methemoglobin; Methemoglobinemia; Primaquine 서론 Primaquine 은 8-aminoquinoline 계열의하나로삼일열원충 (Plasmodium vivax) 과난형열원충 (Plasmodium ovale) 에의한말라리아치료제로쓰이며, 간내수면기원충 ( 수면소체 : hypnozoite) 을박멸하는데사용한다 [1]. 그리고말라리아의예방요법으로투여할수있는약제중하나이며, 특히삼일열원충에대해예방효과가우수한것으로알려져있다. 또한주폐포자충폐렴치료제로써, trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) 을투여하기어려운주폐포자충폐렴환자에게 clindamycin과병합하여투여할수있다 [2]. Primaquine 의알 려진부작용으로는복통, 오심, 두통등이있으며, 부정맥, 백혈구감소증, 용혈성빈혈등생명을위협할수있는부작용도발생할수있다 [3]. 메트헤모글로빈혈증 (methemoglobinemia) 은 primaquine의부작용중하나로, 산화헤모글로빈의형태인메트헤모글로빈의혈중농도가증가한상태다. 메트헤모글로빈의혈중농도에따라청색증, 빈맥, 어지럼증, 의식상태의변화등을호소할수있으며, 심하면사망에이를수있다 [4]. 국내문헌에서 primaquine을과량복용한환자에게서메트헤모글로빈혈증이동반된간부전이발생한증례 1예가보고되었지만 [5], 이는일반적인표준용량 (15-30 mg/day) 의 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Sung-Han Kim, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: , Fax: , shkimmd@amc.seoul.kr Copyright c 2017 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- Jae Yong Lee, et al. Methemoglobinemia caused by primaquine - 배에해당되는 600 mg을일시에경구복용한경우였다. 표준용량의 primaquine을복용하였을때메트헤모글로빈혈증이확인된경우는국내에서보고되지않았다.

내원당시급성병색을보였으며, 활력징후는혈압 125/73 mmhg, 맥박 120회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 37.4 였으며, 맥박산소측정기로측정한산소포화도 (SpO 2) 는 98% 였다. 의식은명료하였고, 신경학적이상소견은없었다. 두경부검진에서결막의창백및출혈소견은없었고, 공막의황달소견은없었다.

89 mg/dl, 혈중요소질소 (blood urea nitrogen) 21 mg/dl, AST 28 IU/L, ALT 9 IU/L 였다. 입원 2일째흉부단순촬영에서특이소견은없었으나, 고해상도흉부컴퓨터단층촬영 (Fig. 1) 에서양폐하에다발성간유리음영을동반한간질성비후소견이있었다.

약물에의한발열의가능성이있다고판단하여, 입원 9일째 TMP/SMX 정주를중단하고, clindamycin 600 mg를정주하고 primaquine 30 mg을매일경구복용하였다. 입원 12일째양손가락및발가락말단에경한정도의색 Figure 1.

2 - Jae Yong Lee, et al. Methemoglobinemia caused by primaquine - 배에해당되는 600 mg을일시에경구복용한경우였다. 표준용량의 primaquine을복용하였을때메트헤모글로빈혈증이확인된경우는국내에서보고되지않았다. 저자들은치료목적으로표준용량의 primaquine을복용한후메트헤모글로빈혈증이발생한증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증 례 27세여자가 3일전발생한발열로본원에내원하였다. 20 년전역류성신병증에의한말기신질환을진단받았으며, 1년전생체신장이식을시행받은후이식거부반응예방을위해 sirolimus, cyclosporin, deflazacort를복용하고있었다. 내원당시급성병색을보였으며, 활력징후는혈압 125/73 mmhg, 맥박 120회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 37.4 였으며, 맥박산소측정기로측정한산소포화도 (SpO 2) 는 98% 였다. 의식은명료하였고, 신경학적이상소견은없었다. 두경부검진에서결막의창백및출혈소견은없었고, 공막의황달소견은없었다. 흉부검진에서심음은빨랐으나규칙적이었으며, 양폐하청진에서이상호흡음은확인되지않았다. 복부검진에서장음은정상이었으며, 압통이나반발통은확인되지않았다. 늑골척추각압통은없었고, 전신부종이나만져지는림프절은없었다. 내원시말초혈액검사에서백혈구 3,900/mm 3, 혈색소 6.4 g/dl, 혈소판 109,000/mm 3 였고, 생화학검사에서크레아티닌 1.89 mg/dl, 혈중요소질소 (blood urea nitrogen) 21 mg/dl, AST 28 IU/L, ALT 9 IU/L 였다. 입원 2일째흉부단순촬영에서특이소견은없었으나, 고해상도흉부컴퓨터단층촬영 (Fig. 1) 에서양폐하에다발성간유리음영을동반한간질성비후소견이있었다. 내원 3일째기관지내시경및기관지- 폐포세척술을시행하였으며, 주폐포자충폐렴 (Pneumocystis pneumonia) 직접면역형광항체법에서양성소견이있어 TMP/SMX을정주하였다. TMP/SMX 를투여한이후해열되었으나, TMP/SMX 투여 4일째부터발열이있었다. 당시백혈구 3,700/mm 3 ( 호산구 7.4%) 로호산구상승소견이있었다. 약물에의한발열의가능성이있다고판단하여, 입원 9일째 TMP/SMX 정주를중단하고, clindamycin 600 mg를정주하고 primaquine 30 mg을매일경구복용하였다. 입원 12일째양손가락및발가락말단에경한정도의색 Figure 1. High-resolution chest computed tomography scan shows multifocal ground-glass opacity with interstitial wall thickening. 변화가발생하였으며, 입원 16일째양손가락및양발, 입술에청색증소견이관찰되었다. 당시비강캐뉼라를통해 4 L/min 의산소를공급하고있는상태에서맥박산소측정기로측정한산소포화도는 95% 였다. 비강캐뉼라를통한산소공급을유지하면서동맥혈가스검사를진행하였으며, ph , PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO meq/l, SaO % 였다. 당시의식은명료하였고, 혈압 117/75 mmhg, 맥박 106회 / 분, 호흡수 18회 / 분으로규칙적으로호흡하였고, 호흡곤란은호소하지않았다. 당시 CO-oximeter 측정하였고, 메트헤모글로빈 11.5% ( 정상범위 ) 로확인되었다. 이에 primaquine 복용에의한메트헤모글로빈혈증가능성에대해 primaquine 복용을중단하였다. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) 결핍여부를확인하기위해 Motulsky dye reduction test 를시행하였으며, brilliant cresyl blue dye가무색으로변화되어음성판정되었다. Primaquine 중단이후청색증은점차호전되었고, 입원 19일째사지말단및입술의청색증은관찰되지않았다. 폐렴이호전되어입원 25일째퇴원하였고, 이후면역억제제복용을유지하고주폐포자충폐렴의예방을위해 TMP/SMX 경구제제를복용하며외래추적관찰하고있다. 고 메트헤모글로빈은헤모글로빈이 oxidative stress에의해산화된형태로, 메트헤모글로빈혈증은이러한메트헤모글로 찰

3 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 1 호통권제 674 호 빈의혈중농도가증가한상태를일컫는다. 헤모글로빈은 4개의체인의조합으로이루어져있으며, 이러한체인들은 4개의 heme group으로연결되어있고그가운데에 2가철 (ferrous iron) 이자리잡고있다. 산화적환경에노출될경우 2가철은전자를내주고 3가철 (ferric iron) 로존재하게되며, 이러한 3가철을지닌형태를메트헤모글로빈이라한다. 3가철과결합된 heme group은산소와결합할수없으나, 3가철에의해헤모글로빈의구조적변화가일어나고, 이는다른 heme group의산소친화력을크게증가시켜산소- 헤모글로빈해리곡선의좌측이동이발생한다. 결과적으로산소분압이낮은말초조직에서산소의해리가감소하게되며, 그정도에따라청색증등의증상이나타나게된다. 메트헤모글로빈혈증이발생하는생리적환경은다양하게설명할수있다. 일부약제나화학물질에의해 oxidative stress가증가한경우메트헤모글로빈혈증이발생할수있다. 또한 cytochrome B5 reductase와 methemoglobin reductase 등메트헤모글로빈을헤모글로빈으로환원시키는효소가부족한선천성질환이있거나, G6PD 결핍이있어 oxidative stress 가증가한경우메트헤모글로빈혈증이발생할수있다 [4]. G6PD 결핍은용혈성빈혈과메트헤모글로빈혈증을일으킬수있는유전성질환으로, 유병률은세계말라리아유행지역과관련하여다양하게보고되고있다. 국내말라리아유행지역에거주하는 1,044명에대해 G6PD 결핍진단검사를시행하였으며, G6PD 결핍이확인된대상이없었다는연구가있다 [6]. 이는 G6PD 결핍이서양에비해국내에서는매우드문유전성질환임을의미한다. 메트헤모글로빈혈증은혈중농도에따라그증상이다르게나타나며, 대부분무증상인경우가많다. 혈중메트헤모글로빈의농도가 10-15% 이상인경우청색증이나타난다. 20% 이상이면두통이나빈맥, 불안등을호소하며, 30% 이상이면빈호흡, 어지럼증, 의식상태의변화가나타난다. 50% 이상이면혼수상태, 간질, 대사성산증등이나타나며, 70% 이상이면사망에이른다 [4]. 국외문헌을고찰해보면, 말라리아치료나주폐포자충폐렴치료과정에서 primaquine에의해메트헤모글로빈혈증이동반된사례들이보고되었다. 하지만 G6PD 결핍을비롯하여유전적결함이있거나현재권고되는용량을초과하여 primaquine을복용한경우가많았으며 [7], 이외에는 dapsone 등메트헤모글로빈혈증을유발할수있는다른약제를복용하였던경우가있었다 [8]. 본증례와같이표준용량의 primaquine을 복용하였을때메트헤모글로빈혈증이발생한국내보고는아직까지없었다. 본증례의경우말초조직의저산소증이청색증의형태로나타났으나, 동맥혈가스검사에서산소분압 (PaO 2) 은 mmhg, 산소포화도 (SaO 2) 는 97.9% 로임상소견과맞지않았다. 메트헤모글로빈혈증에서산소분압은대개정상소견을보이는데, 이는메트헤모글로빈은폐포에서혈장으로산소가확산하는과정을방해하지않기때문이다. 메트헤모글로빈의산화된 heme group은산소와결합할수없으므로메트헤모글로빈혈증에서산소포화도는감소한다. 그러나동맥혈가스검사에서산소포화도는부정확하다. 일반적으로동맥혈가스검사에서산소포화도는직접측정되지않고, 산소분압을측정하고표준산소-헤모글로빈해리곡선을이용하여산소분압으로부터산소포화도를산출한다. 표준-산소헤모글로빈해리곡선을가정하여계산하기때문에, 메트헤모글로빈이포함된혈액은정확한산소포화도를반영할수없으며, 메트헤모글로빈혈증에서대개정상범위의산소분압을보이므로이를통해산소포화도를계산하면실제보다높은산소포화도가계산된다. 이번증례에서시행된 CO-oximeter 에서메트헤모글로빈분율이 11.5% 로확인되었음에도, 맥박산소측정기로측정한산소포화도가 95% 였던것은산소헤모글로빈 (oxyhemoglobin) 을제외한다른형태의헤모글로빈을측정하는점에있어서맥박산소측정기의정확성이떨어지기때문이다. 일반적으로맥박산소측정기는두파장 (660 nm, 940 nm) 의빛을투과시키며, 각파장에따라산소헤모글로빈및디옥시헤모글로빈 (deoxyhemoglobin) 의흡수율이다르다는것을이용하여전체헤모글로빈에서산소헤모글로빈의분율을측정하는원리를갖는다. 메트헤모글로빈은디옥시헤모글로빈과달리두파장에서비슷한흡수율을보인다. 따라서맥박산소측정기를이용하여메트헤모글로빈혈증환자의산소포화도를측정할경우정확도가떨어진다. 일반적으로 메트헤모글로빈분율 을산소포화도로해석할수있으나, 실제로맥박산소측정기로측정한산소포화도는 메트헤모글로빈분율 에비해상승된값으로측정된다. 동물실험에서메트헤모글로빈분율이증가하더라도맥박산소측정기로측정한산소포화도는약 85% 에수렴하는것이확인되었다 [9]. CO-oximeter 는메트헤모글로빈혈증을진단하는유용한검사이다. 다른종류의헤모글로빈은서로다른범위파장의분광광도법을보이는점을이용하며, 이를측정하여다양한

4 이재용 외 6인. Primaquine에 의한 메트헤모글로빈혈증 A B C D Figure 2. Serial chest x-ray obtained during hospitalization. (A) Hospital day 1; (B) hospital day 9 (change trimethoprim/sulfamethoxazole to primaquine plus clindamycin); (C) hospital day 16 (cyanosis of the extremities and lips); and (D) hospital day 25 (discharge). 헤모글로빈의 분율을 측정할 수 있다. CO-oximeter는 동맥혈 가스 검사 또는 맥박산소측정기와는 달리, 산소헤모글로빈 과 메트헤모글로빈의 분율을 정확하게 측정할 수 있으므로, 증례처럼 임상 증상과 산소포화도가 일치하지 않아 메트헤 모글로빈혈증을 포함한 dyshemoglobinemia가 의심된다면 CO-oximeter를 시행하여 이를 감별해야 한다. 본 증례에서 내원 3일째 기관지 내시경을 시행하였을 때 리도카인 흡입제와 가글을 사용하였는데, 이러한 국소 마취 제도 메트헤모글로빈혈증의 원인이 된다. 기관지 내시경 시 행 전 국소 벤조카인 및 리도카인 제제를 사용한 후 메트헤 모글로빈혈증이 발생한 증례들이 보고되고 있다[10]. 하지만 Figure 3. Change in C-reactive protein level and body temperature during hospitalization. BT, body temperature; CRP, C-reactive protein; HD, hospital day. 청색증 등의 증상이 주로 시술 후 수 십분 이내에 발생한다 는 점에서, 기관지 내시경 시행 9일째 증상이 나타난 본 증례 에서 메트헤모글로빈혈증의 원인 약제일 가능성은 높지 않 트헤모글로빈혈증 가능성이 높을 것으로 판단되었다. 주폐 다. 또한 주폐포자충 폐렴을 치료하는 도중에 발생한 청색증 포자충 폐렴은 주로 면역저하자나 후천성 면역결핍증 환자 의 원인으로 약제와 관련한 메트헤모글로빈혈증 외에도 주 에게서 발병률이 높은 질환 중 하나이며, 저산소증이나 패혈 폐포자충 폐렴의 악화를 감별해야 한다. TMP/SMX을 투여 성 쇼크 등 임상 경과가 악화될 수 있어 면밀한 관찰이 필요 하였으나 약제에 의한 발열이 의심되어 이차 약제로 prima- 한 질환이다. 이러한 환자들에게서 청색증을 비롯하여 저산 quine과 clindamycin을 투여한 경우로[2], 이러한 치료를 시행 소증의 증상이 확인될 경우, 주폐포자충 폐렴의 악화뿐만이 하는 과정에서 임상 경과가 악화되는 경우를 고려해야 한다. 아니라, primaquine을 복용한 후 메트헤모글로빈혈증이 발생 본 증례에서는 입원 기간 중 산소공급을 시행하였던 환자이 할 수 있음을 염두해야 할 것이다. 나, 추적 시행한 흉부 단순 촬영에서 간유리음영 및 경화가 점차 감소하는 양상이었다(Fig. 2). 발열 증세는 호전된 상황 요 약 이며, 혈중 C 반응성 단백 수치는 점차 감소하는 양상이었다 (Fig. 3). 그리고 동맥혈 가스 검사에서 산소포화도 및 산소분 Primaquine은 말라리아 치료제로써 널리 사용되고 있으며, 압의 감소 소견이 보이지 않았고, CO-oximeter에서 메트헤모 주폐포자충 폐렴 치료제로써 clindamycin과 병합하여 사용되 글로빈 수치가 증가하였다. 따라서 본 증례는 주폐포자충 폐 고 있다. Primaquine의 다양한 부작용은 많은 보고를 통해 알 렴의 악화에 의한 청색증보다는 primaquine 복용에 따른 메 려져 있으며, 메트헤모글로빈혈증은 primaquine의 드문 부작

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 1, 용중하나이다. 메트헤모글로빈혈증은임상증상및검사소견으로의심할수있으며, 이를확진하기위해서는특별한진단적접근이이뤄져야한다. 저자들은주폐포자충폐렴을치료하기위해표준용량의 primaquine을복용한후청색증을동반한메트헤모글로빈혈증이발생한증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 메트헤모글로빈 ; 메트헤모글로빈혈증 ; 프리마퀸 REFERENCES 1. Fernando D, Rodrigo C, Rajapakse S. Primaquine in vivax malaria: an update and review on management issues. Malar J 2011;10: Noskin GA, Murphy RL, Black JR, Phair JP. Salvage therapy with clindamycin/primaquine for Pneumocystis carinii pneumonia. Clin Infect Dis 1992;14: Thornsvard CT, Guider BA, Kimball DB. An unusual reaction to chloroquine-primaquine. JAMA 1976;235: Coleman MD, Coleman NA. Drug-induced methaemoglobinemia. Treatment issues. Drug Saf 1996;14: Jun MJ, Lee D, Choi YS, Kim EJ, Gong EJ, Chung YH. A case of primaquine-induced acute liver failure. Korean J Intern Med 2014;86: Goo YK, Ji SY, Shin HI, et al. First evaluation of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency in vivax malaria endemic regions in the Republic of Korea. PLoS One 2014;9:e Kantor GS. Primaquine-induced methemoglobinemia during treatment of Pneumocystis carinii pneumonia. N Engl J Med 1992;327: Sin DD, Shafran SD. Dapsone- and primaquine-induced methemoglobinemia in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996;12: Barker SJ, Tremper KK, Hyatt J. Effects of methemoglobinemia on pulse oximetry and mixed venous oximetry. Anesthesiology 1989;70: Kwok S, Fischer JL, Rogers JD. Benzocaine and lidocaine induced methemoglobinemia after bronchoscopy: a case report. J Med Case Rep 2008;2:

(

317 318 319 320 1 3 5 5 5 5 2 321 : 1.,,,,, 06 2. X-ray beam penetration (density) (contrast) 03 3. patch coating, precipitation, flaking 03 4. centering 03 5. Esophagus, cardia, fundus, body, angle, antrum,