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1 한국환경분석학회지제 13 권 ( 제 1 호 ) 45~53, 2010 J. of the Korean Society for Environmental Analysis QSAR( 정량적구조활성관계 ) 를이용한환경중잔류의약품류의물리화학적특성및독성예측 장태수 신선경 * 김현욱 서울시립대학교환경공학부, * 국립환경과학원화학물질거동연구과 Estimation of Physico-chemical and Eco-toxicological Properties of Pharmaceuticals by QSAR Approach Tae-Soo Jang, Sun-Kyung Shin, and Hyunook Kim The University of Seoul, Dept. of Environmental Engineering, Seoul , Korea National Institute of Environmental Research, Chemicals Behavior Research Division Received February 28, 2010/Accepted March 23, 2010 QSAR(Quantitative Structure Activity Relationship) is a method to estimate physico-chemical properties and eco-toxicity of a man-made chemical through the statistical analysis of the relation between molecular structure and activity of the chemical. It can be advantageous since QSAR gives an idea to researchers how a man-made chemical behaves in the environment where it is discharged without any time-consuming and labor intensive laboratory experiment. In this study, physico-chemical and toxicological properties of 15 pharmaceuticals were estimated by applying QSAR. In general, the predicted properties were reasonable good; some of them were compared with experimental data available in literature. It was concluded that QSAR could be utilized as a tool to initially screen eco-toxicologically harmful pharmaceuticals. Key words: PPCPs, QSAR, Physicochemical properties, biological toxicity 1. 서론산업화와함께인간의활동은 10만가지이상의화학물질을환경으로유출시키고있으며, 유출된화학물질들은환경에화학적 / 생물학적으로영향을미치고있다. 하지만, 이렇게유출된화학물질중에서단 1~5% 정도에대해서만독성정보가존재한다. 1) 특히, 각화학물질에대해서환경노출시간과농도라는요소는물질의화학적 / 물리학적성질과직접관련되어환경독성 / 영향평가에언급되어지는내용들이다. 화학물질들의환경중거동을예측함에있어서, 물질의끓는점, 녹는점, 용해도, 옥탄올 / 물분배계수등과같은물리화학적성질에관한정보는중요하다. 특히, 이러한물질의물리화학적특성에관한정보는제한된독성이나거동자 료밖에없는경우가많은신규화학물질의평가에매우긴요하게활용된다. 하지만, 현실적으로환경으로유출되는수많은화학물질에관한물리화학적정보나, 이를바탕으로한독성학적정보가존재하지않는것이일반적이다. 화학물질의물리화학적, 생물학적정보의부재는해당화학물질의관리방안수립에어려움을갖게한다. 또한, 모든화학물질에대해서실험을실시하여물리화학적정보를획득하는데에도시간적금전적한계가있다. 실제로화학물질의독성도를평가하기위해서유럽이나미국등은많은비용을투자하여 Microtox, Lettuce, Rotifer, Brine shrimp, Polytox, Daphnia magna, Pimephales promelas, Selenastrum capricornutum, Carcingenicity 등다양한방법으로독성도테스트를실시하고있다. 이러한테스트는그비 To whom correspondence should be addressed. Tel: 82-(0) , Fax: 82-(0) , h_kim@uos.ac.kr

2 46 장태수 신선경 김현욱 용뿐아니라테스트기간또한오래걸리는특징을가지고있다. 이를보완할수있는정량적구조활성관계기법 (QSAR: Quantitative Structure Activity Relation- ship) 은환경중독성도평가를진행하고미리예측하는방법으로유용하게사용되고있다. 1) QSAR은분자시스템의특징적인구조혹은화학적특성과분자성질사이에존재하는연관성을통계학적으로상호비교유추하여유해성을예측하게한다. 즉, 어떤화학구조를갖는그룹에대한특징을알게되면, 그것을이용하여비슷한구조의화합물의특성을유추하는것이다. 2) 실제로 QSAR은비실험적인방법으로새로운화학물질의환경중노출과농도에따른환경위해성평가시 screening 도구로사용되고있다. 유럽연합의경우동물보호에대한인식이높아가능한동물실험을생략하려는추세이며, QSAR 등비실험적인방법을적극권장하거나의무화하는경향이다. 예를들면, 연구에서는동물실험을가급적자제하고, 기존자료와 QSAR 등을활용한유해성평가결과를제출토록규정하고있으며, 동물실험이필요하다고판단하는경우는기술서류에실험계획을제출하여 ECA에서허가를득한후시험토록규정하고있다. 또한화장품의경우동물실험을근거로한결과를제시하는경우이를수용하지않기도하였다. 즉, 전반적으로생체실험 (in-vivo test) 은생략되는경향이며, 대체방법으로시험관실험 (in-vitro test) 과 QSAR 등을혼합하여결과를도출하는방법이적극권장되고있다. 최근환경으로유출되는화학물질가운데가장이슈화되고있는물질이의약물질이라할수있다. 의약품은여러가지질병의치료목적으로인간뿐아니라동물과농산물생산, 수산물양식등광범위하게사용되고있다. 사용되거나폐기된이후, 환경내에유출된의약품류들이자연상태에서어떻게변화되고어느정도의농도로검출되며, 노출된인간, 동식물등에어떤영향을미치는가에대한과학적인관심또한증가하고있다. 국내에유통되는의약품은약 16,000종에달한다고알려져있으며, 사람이나동물에투여되는항생제량의약 30%~90% 가소변을통해활성물질로서배출될수있다고한다. 3) 실제로환경중의약품노출실태에대해우리나라에서최근에조사한내용에따르면, 4대강유역하천수에서인체용 / 동물용소염, 항생, 해열, 진통제및다수의의약품류가검출되고있다. 3-5) 이조사에서는 4대강 ( 한 강낙동강금강영산강 ) 유역하천수, 하수처리장및축산폐수처리장의유입수와방류수등 40개지점에서채수된시료중에존재하는의약품류 27종이정량되었다. 외국및우리나라에서시행된의약품류관련연구들은주로환경시료중의약품의분석에초점이맞추어져있으며, 이들물질들의환경중거동혹은환경독성에대한자료의축적이나관리방안도출에관한연구는미비한수준이다. 또한, 하수도를통해서하수처리장으로유입된의약물질들이제거되는정도에대한평가를예측해볼필요가있다. 이에본연구에서는국내하천에서많이발견되는의약물질중에서 15개종에대해서미국 EPA 에서개발하여보급하고있는 EPI Suite를적용하여, 이들물질들의물리화학적특성을예측하였다. 적용된의약물질들은다음과같다 : Acetaminophen, Cefadroxil, Cephradine, Chlortetracycline, Ciprofloxacin, Diclofenac, Erythomycin, Ibuprofen, Naproxen, Sulfamethazine, Sulfamethoxazole, Tylosin, Caffeine, Iopromide, Streptomycin, Virginiamycin M1, 선정된물질들은우리나라에서인체용진통, 해열, 소염제의약물질의총생산량및동물용항생제판매량이가장많은물질로알려진것들이다. 3,6) 이들물질들의옥탄올물분배계수 (K ow ), 수용해도 (Water Solubility), 헨리상수 (H), 독성치 (Toxicity) 등을포함하는물리화학적특성들은대부분실험적으로측정되어있지못하다. 따라서, 이들물리화학적특성들을 QSAR를통해서예측하고, 예측된정보를활용하여생분해가능성, 독성, 유해성을예측하였다. 2. EPI Suite TM v4.0 Fig 1은선정된 15개의약물질에대해서 QSAR를적용하기위해서사용된미국 USEPA 의 EPI Suite TM v4.0 프로그램를보이고있다 (USEPA, 2009). 이프로그램을이용하여각의약물질의물리화학적특성및생물학적독성을예측하는순서는다음과같다. 먼저, 각의약품의 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry) 물질명혹은 CAS# 를확인한다. 그리고, 이를토대로각물질의분자구조를나타내는 SMILES( 단순화분자입력라인등록시스템 ) 정보를찾아서프로그램에입력한다. 이과정을거치고나서프로그램을가동시키면, 프로그램에코드화된 QSAR을통해각의약물질의끓는점, 녹는점, 수용해도, 옥탄올 /

QSAR(정량적구조활성관계)를 이용한 환경 중 잔류의약품류의 물리화학적 특성 및 독성 예측 47 Fig. 1. EPI SuiteTM v4.0 - USEPA's QSAR Programming. 물분배계수, 옥탄올/공기분배계수, 헨리법칙 상수, 독성 도(물고기, 물벼룩, 조류의 LC50) 등이 계산된다.

3 QSAR(정량적구조활성관계)를 이용한 환경 중 잔류의약품류의 물리화학적 특성 및 독성 예측 47 Fig. 1. EPI SuiteTM v4.0 - USEPA's QSAR Programming. 물분배계수, 옥탄올/공기분배계수, 헨리법칙 상수, 독성 도(물고기, 물벼룩, 조류의 LC50) 등이 계산된다. 분해, 산화 등)으로 수계에서 빠르게 제거가 될 것으로 예측할 수 있다. 3. 결과 및 고찰 3.2. 헨리법칙 상수 15개의 의약물질 가운데 헨리법칙 상수값은 Ibuprofen, Naproxen, Sulfamethazine, Caffeine, Diclofenac 본 연구의 대상인 15개 의약물질에 대해서 USEPA 의 EPI SuiteTM v4.0을 적용하여 얻은 끓는점, 녹는점, 수용해도, 옥탄올/물분배계수, 옥탄올/공기분배계수, 헨 리법칙 상수, 독성도(물고기, 물벼룩, 조류의 LC50)를 Table 1에 정리하여 제시하였다. Table 1에서 정리한 내용을 보면 옥탄올물분배계수 (Log Kow) 실측자료가 없는 의약품은 15개 의약물질 가운데 Streptomycin과 Virginiamycin M1이 있었으며, 수용해도 실측자료가 없는 의약물질은 Erythomycin, Iopromide, Streptomycin, Virginiamycin M1이었다. 이 물질들에 대해서는 정확한 독성도나 환경 중 거동 을 예측하기가 쉽지 않다. 따라서, 이들 물질에 대해서 는 QSAR을 통해서 각 물질들의 Log Kow와 수용해 도를 계산하였다. 이를 통해서 이들 물질의 독성도를 예측하였다 수용해도 15개의 의약물질 가운데 Streptomycin, Ciprofloxacin, Caffeine, Acetaminophen의 수용해도()가 큰 것을 확인할 수 있었다. 이는 환경 중 수계로 이들 물 질들이 유입될 경우, 물에 쉽게 용해되어 영향을 줄 수 있는 물질이며, 다양한 물리/화학적 반응(가수분해, 생 순으로 값이 컸다. 즉, 이들 물질들이 대기 중으로 쉽 게 휘발될 수 있음을 의미하며, 그만큼 수계에서 제거 되는 속도에도 영향을 줄 수 있을 것이다 반응성 USEPA의 EPI SuiteTM v4.0은 어떤 대상 화합물 의 가용한 분해성에 관해서 예측할 수 있도록 자료 (ECOSAR v1.00)를 제공하고 있다. 15개 의약물질에 대해서는 Table 2와 같은 유기 화합물 부류를 만들어 낼 수 있는데, 여기에 제시된 화합물들은 대부분 수생 식물에 영향을 줄 수 있는 반응성 물질로 예측할 수 있다 독성도 각 의약물질에 대한 어류, 물벼룩, 조류의 급성 수생 독성 및 만성 수생 독성에 대한 예측치를 QSAR를 통 해서 얻을 수 있다. ECOSAR을 통해 얻을 수 있는 독성도 자료는 독성도에 대해 시험하기 어려운 물질들 에 대해 매우 유용한 예측을 가능하게 한다. 수중 미생 물 Daphnia LC50을 기준으로 보았을 때 Diclofenac, Ibuprofen의 독성도가 높게 나타났다.

Table 1. Physicochemical property of PPCPs under study predicted by QSAR Compound Structure Mol. wt. g/mol Acetaminophen 151.17 Cefadroxil 363.39 Chlortetracycline 478.89 Ciprofloxacin 331.

90 1.1 10 3-13 2.88 10-21 764.02 335.93 615.7 3.45 10-24 (1.8 10-20 ) Q (168.5) Q (6.3 10 2 ) Q 566.55 316.67 1.15 10 4 5.09 10-19 (3.0 10 4 ) Q Log K oa octanol/air 1.09 10 1.88 10 2.12 10 1.

4 Table 1. Physicochemical property of PPCPs under study predicted by QSAR Compound Structure Mol. wt. g/mol Acetaminophen Cefadroxil Chlortetracycline Ciprofloxacin Boiling Melting Result of QSAR Medelling(Physical Property) Water Sol. Henry's atm-m 3 /mol ( ) Q (>500) 16) (170.00) Q ( ) Q (11,000) 16) ( ) Q (168.5) Q ( ) Q ( ) Q Log K oa octanol/air Fish (LC50) (258) ( ) 1.26v10 4 ( ) Daphnia (LC50) (41) (357) (991) Algae (EC50) (2549) (267) (938) Log K ow octanol/ water 0.27 (0.46) Q (0.08) (-0.62) 0.00 (0.28) Q 48 장태수 신선경 김현욱 Diclofenac (2.37) Q (532) (5057) (2911) 4.02 (4.51) Q Erythomycin ( ) Q (191.0) Q (6.1) (7.8) (4.3) 2.48 (3.06) Q

5 Table 1. Physicochemical property of PPCPs under study predicted by QSAR (continued) Result of QSAR Medelling(Physical Property) Compound Structure Mol. wt. g/mol Boiling Melting Water Sol. Henry's atm-m 3 /mol Log K oa octanol/air Fish (LC50) Daphnia (LC50) Algae (EC50) Log K ow octanol/ water Ibuprofen Naproxen Sulfamethazine Sulfamethoxazole Tylosin ( ) Q (76.0) Q (2.1 10) Q ( ) Q (153.0) Q (1.6 10) Q ( ) Q (198.5) Q ( ) Q ( ) Q (167.0) Q ( ) Q (5.0) Q (5) (34) (517) (890) (27.4) (38) (15) (4) (4.5) (66) (26) (22) (38) (51) (16) 3.79 (3.97) Q 3.10 (3.18) Q 0.76 (0.89) (0.19) Q 0.48 (0.89) Q 1.05 (1.63) Q QSAR( 정량적구조활성관계 ) 를이용한환경중잔류의약품류의물리화학적특성및독성예측 49

Table 1. Physicochemical property of PPCPs under study predicted by QSAR (continued) Compound Structure Mol. wt. g/mol Caffeine 194.19 Iopromide 791.12 Streptomycin 581.

6 Table 1. Physicochemical property of PPCPs under study predicted by QSAR (continued) Compound Structure Mol. wt. g/mol Caffeine Iopromide Streptomycin Boiling Melting Result of QSAR Medelling(Physical Property) Water Sol. Henry's atm-m 3 /mol ( ) Q (238.0) Q ( ) Q (22,000) 16) Log K oa octanol/air Fish (LC50) (805) ( ) Daphnia (LC50) (46) ( ) Algae (EC50) (46) ( ) Log K ow octanol/ water 0.16 (-0.17) Q (-2.05) Q 장태수 신선경 김현욱 Virginiamycin M * ( 괄호 ) 안의데이터는각물질별실측치로개별 MSDS 또는 QSAR DB 내부에정리되어있는값임. * 실측데이터를확인하기어려운의약품은무기재. Q : QSAR 의 DB 에등록되어있는실측값

7 QSAR( 정량적구조활성관계 ) 를이용한환경중잔류의약품류의물리화학적특성및독성예측 51 Table 2. Neutral Organic Compound of ECOSAR v1.00 Class(es) Found a-,b-ketone alcohol Acrylamides Acrylates Aldehydes (Mono) Aliphatic Amines Aliphatic Amines-acid Amides Amides -acid Anilines (amino-meta) Anilines (Aromatic Amines) Benzyl Alcohols Benzyl Alcohols-acid 의약품의가용분해성유기물질 (Neutral Organic Compound Class) Benzyl Amines-acid Benzyl Ketones Carbamate Esters Esters Esters-acid Halo Benzamides Haloacetamides Imidazoles Imides Neutral Organics-acid Phenol Amines Phenol Amines -acid Phenols Phenols, Poly -acid Phenols-acid Substituted Ureas Vinyl/Allyl Alcohols Vinyl/Allyl Amines Vinyl/Allyl Amines-acid Vinyl/Allyl Ethers Vinyl/Allyl Ketones Vinyl/Allyl Ketones-acid 3.5. 옥탄올물분배계수 (K ow ) K ow ( 옥탄올 / 물분배계수 ) 의경우화학물질의생물농축및세포흡수성평가척도로사용된다. 15개의약물질가운데 Ibuprofen, Naproxen, Erythomycin, Tylosin 순으로 Log K ow 값이 1보다컸다. 이들물질은환경중으로유입시에생물농축및세포흡수성이상대적으로좋을수있다. 또한, 적은양으로도위해성을줄수있을것으로예측되어진다 기타결과도출살펴본 15개의약물질가운데진통, 해열소염제의약물질의총생산량에서상위를차지하는의약물질은 Acetaminophen, Naproxen이고, 국내동물용항생제판매량상위를차지하는의약물질은 Chlortetracycline, Tylosin 이며 20,23), QSAR을통해독성도가높은것으로계산된것은 Diclofenac, Ibuprofen이다. 이를바탕으로우리나라환경중에가장많이유입되거나영향을줄것으로예측되는대표물질 3가지에대하여물질별특징및예측결과를살펴보았다. 3개대표물질은 Acetaminophen, Caffeine, Chlortetracycline이며, 각물질에대한특성및예측은다음과같다 Acetaminophen 벤젠의 1번위치에아세트아미노 (CH 3 OC-NH-) 가결합되어있고 4번위치에하이드록시 (-OH) 가결합된화합물로항염증효과는약하나해열진통효과가뛰어나감기로인한발열및통증, 두통, 치통등의치료에널리쓰인다. 비스테로이성항염증약물과달리위와신장에대한부작용이없어장복시에도비교적안전하 게사용할수있고, 특히임산부에서도사용가능하다. 증상에따라하루 4.0 g까지사용할수있다. 타이레놀이대표적이다. 단, 부작용으로간독성이있어다량복용하였을때생명이위험해질수있다. ECOSAR를통해도출한결과로보면생물학적독성으로영향을줄수있는가용한분해성물질은 Phenols, Amides, Phenol Amines이며, K ow = 0.27, Daphnia LC50 = (), 수용해도 = () 등을얻을수있었다. 우리나라의경우 Log K ow 값이 4에서 7 사이일경우관찰물질로지정하고있다. USEPA 의경우, Log K ow 값이 6 이상일경우어류농축성시험을요구하고있는데 Acetaminophen 의경우일반환경중에유입이될경우생물학적분해가빠르고, 물에매우잘녹아생분해, 가수분해, 광분해, 산화등으로빠른분해또한가능할것으로예측된다. 그리고생물농축및흡수가큰값을보이지않기때문에독성및유해성에큰영향을주지않을것으로예측되었다 Caffeine 고등식물속에서볼수있는퓨린염기의하나로브라질의커피콩에 1~1.5%, 동양의차잎에 1~5%, 열대아프리카의콜라열매에 3% 가량들어있는백색의연한결정이다. 중추신경흥분제, 호흡흥분제, 강심제, 이뇨제등약리작용이있으며소량이라도피로회복의효력이있다고알려져있다. ECOSAR를통해도출한결과로보면생물학적독성으로영향을줄수있는가용한분해성물질은 Imides, Substituted Ureas, Imidazoles, Amides이있으며, K ow = 0.16, Daphnia LC 50 = , 수용해

8 52 장태수 신선경 김현욱 도 = () 등을얻을수있었다. 이값을통해 Caffeine은생물학적분해가빠르고, 물에잘녹으며, 독성도가낮음을간접적으로예측할수있었다 Chlortetracycline 오레오마이신 (Arueomycin) 이란상품명으로알려져있으며, 일종의방선균으로부터분리해낸노란가루로물에잘녹는다. 여러가지세균성질병을치료하는데쓴다. 테트라시클린류의최초의약물로이후, 더욱유용한화합물이개발되어현재는의료용으로쓰이지않고생선의신선도유지등에사용되고있다. ECOSAR를통해도출한결과로보면생물학적독성으로영향을줄수있는가용한분해성물질은 Aliphatic Amines, Phenols, Vinyl/Allyl Ketones, Benzyl Alcohols, Acrylamides, Vinyl/Allyl Alcohols, Amides, a-,b-ketone alcohol, Phenol Amines, Vinyl/ Allyl Amines이있으며, K ow = -0.68, Daphnia LC 50 = (), 수용해도 = () 등을얻을수있었다. 이값을통해 Chlortetracycline은생물학적분해가빠르고, 물에도잘녹으며, 독성도및위해성이낮음을간접적으로예측할수있었다 US EPA/EU의합동 QSAR 평가결과와거동예측 OECD 주관의 US EPA/EU 합동사업중물리화학적성질분야에서발췌한내용에따르면실측치는 EU에신규화학물질신고시제출한시험자료를, 예측치는주로미국 USEPA 에서제공하는프로그램을이용하여계산하였다. 이예측치를바탕으로합동 QSAR 평가결과를 도출하였다. 주요물리화학적특성별최대 144개의물질들을이용하여프로그램예측치와실측치를비교평가하였다. 그결과를 Table 3로정리해보았다. Table 3에제시된바와같이, 예측치들이실측치에일치하는경우가우세한것으로확인할수있다. 특히옥탄올물분배계수, 수용해도, 생분해성측면에서데이터값이예측치와실측치에일치하는동시에정확한데이터를산출해낼수있음을보인다. 이는실험없이예측된다양한물리적 / 화학적값들이유용하게활용될수있다는의미이다. 5. 결론많은비용과인적자원이투자되어개발된 QSAR 시스템은산업용화학물질의환경위해성평가와독성평가를위한도구로서많이사용되고있다. 화학물질의물리화학적성질자체는독성이나환경중거동과직접적인관련성은적다하더라도상관성이있는다른물리화학적성질의예측, 노출량평가, QSAR에근거한유해성예측, 환경중거동예측등에필요한입력요소로위해성및위험성평가에매우중요하다. 특히끓는점, 녹는점, 용해도, 옥탄올물분배계수등기본적인물리화학적특성에관한정보는제한된독성이나거동자료밖에없는경우가많은신규화학물질의평가에매우긴요하게활용되고있다. 인간혹은동물에사용되어배출되거나미사용된이후에폐기되어환경중에유입되는의약물질의환경중거동혹은독성평가에 QSAR이유용하게활용될수있음을본연구의결과를통해서확인하였다. 15개의약물질에대해서분자구조 Table 3. Accuracy summary of QSAR for estimating physico-chemical properties and biodegrability 구분 분배계수끓는점증기압수용해도 (Log K ow ) 생분해성물질수 % 물질수 % 물질수 % 물질수 % 정확부정확 총계 (93%) 일치 불일치 기타사항 23 a> 20 a> 25 b> 30.5 b> 5 d> 4 d> 7 c> 8.5 c> 102 e> 4 e> a> 불일치중 log단위로 3이상의차이를보이는분명한불일치 b> 과대평가 c> 과소평가 d> 이분해성물질 e> 이분해성이아닌물질 8 (7%)

9 QSAR( 정량적구조활성관계 ) 를이용한환경중잔류의약품류의물리화학적특성및독성예측 53 및구성작용기들의특성분석을통해서예측된물리화학적, 환경독성학적특성은대체로정확하였다. 실제분석된자료와비교할때에큰오차를보이지않았다. 하지만예측프로그램의결과는기본적으로실측치를우선하지는못할뿐만아니라사전에예측프로그램의한계를올바로이해하지못할경우확보자료의신뢰성에손상이가해질수있다. 즉물리화학적특성예측프로그램은확보가능한실측정보를가능한충분히조사한다음에활용함으로써, 잘못된예측에서오는오차를줄여야할것이다. 또한, 다양한프로그램들중에서화학구조 / 특성에따른최적의프로그램을이용하여불확실성을줄여야할것이다. 감사의글본연구는국립환경과학원 (2009년 ) 의지원으로진행 되었습니다. 이에감사를드립니다. 참고문헌 1. John C. Dearden. J. Braz. Prediction of Environmental Toxicity and Fate Using Quantitative Structure- Activity Relationships (QSARs) Chem. Soc., 2002, 13(6), Overview of SAR for Environmental Endpoints, 1995 Contract #EV5V-CT 명승운, 권오승, 박준규, 환경중의약품분석방법연구및노출실태조사, 2006, 국립환경과학원. 4. 단병호, 주요하천수에서항생제등일부의약물질검출, 주요하천수에서항생제등일부의약물질검출, 2008, 환경부 6. 박정임, 의약물질의환경위해성평가체계구축방안, 2006, 한국환경정책평가연구원.

환경중잔류의약물질대사체분석방법확립에 관한연구 (Ⅱ) - 테트라사이클린계항생제 - 환경건강연구부화학물질연구과,,,,,, Ⅱ 2010

11-1480523-000702-01 환경중잔류의약물질대사체분석방법확립에 관한연구 (Ⅱ) - 테트라사이클린계항생제 - 환경건강연구부화학물질연구과,,,,,, Ⅱ 2010 목차 ⅰ ⅱ ⅲ Abstract ⅳ Ⅰ Ⅱ i 목차 Ⅲ Ⅳ i 목차 ii 목차 iii Abstract α β α β iv Ⅰ. 서론 Ⅰ 1 Ⅱ. 연구내용및방법 Ⅱ. 2 Ⅱ. 연구내용및방법