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하균 갈
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1 병원약사회지(2013), 제 30 권 제 5 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 5, 408 ~ 414 (2013) 특집 장기이식환자의 CMV 감염의 예방 및 치료 경향 및 항바이러스 제제에 의한 부작용 관리 서울대학교병원 약제부 약물부작용모니터링 특수연구회 운영위원, 장기이식 특수연구회 운영위원 서론 CMV의 감염은 고형장기 이식 및 골수이식 후 1-6 개월사이에 흔히 발생하며, virus가 면역억제제 사 용으로 인해 재활성화 되는 것으로, 면역이 억제된 환자에서는 감염 발생시 CMV 질환으로 진행하여 심각한 morbidity와 mortality를 나타낸다. 1) CMV 감염의 고위험군은 혈청학적 양성 공여자(donor)와 음성 수여자(recipient) (D+/R-), 노인, Antilymphocyte antibodies 투여 환자, 면역억제제 과량 투여 환자 이며, 효과적인 예방요법이 시행되지 않았을 경우 일반적으로 이식 후 3개월이내에 CMV 감염 증상이 나타나며, 발생 빈도는 공여자와 수혜자의 혈청학적 상태에 따라 다르다(Table 1). 2) 간이식환자의 18%- 29%에서 CMV질환이 나타나는 것으로 보이며, 특 히 CMV D+/R- 환자에서 44%-65%로 가장 높다. CMV감염의 일반적인 임상증상은 발열, 골수억제, 기관 침습성 질환 등이며, 이식 거부반응으로 진행 Table 1. Estimated incidence of CMV disease during the first 12 mo after liver transplantation Use of anti-cmv prophylaxis Yes* No CMV D+/R- 12%-30% 44%-65% CMV 2.7% 18.2% CMV 3.9% 7.9% CMV D-/R % 18%-29% D: Donor; R: Recipient. Most cases occur as delayed-onset CMV disease. CMV disease occurs rarely during prophylaxis with oral valganciclovir. Data adapted from[3,4,5]

것으로, 면역이 억제된 환자에서는 감염 발생시 CMV 질환으로 진행하여 심각한 morbidity와 mortality를 나타낸다.

2 조윤숙, 문미라 : 장기이식환자의 CMV 감염의 예방 및 치료 경향 및 항바이러스 제제에 의한 부작용 관리 할 수 있어 면역이 억제된 환자에서는 생명을 위협할 수 있다. 본서에서는 장기이식환자의 CMV 감염에 대한 예방 및 치료 경향에 대한 자료를 검토하고, CMV 감염에 사용하는 항바이러스 제제에 의한 부작 용을 예방하기 위한 방안에 대하여 살펴보고자 한다. 본론 1. CMV 감염의 예방 및 치료 경향 (1) 예방(prevention) 1) universal prophylaxis와 preemptive 치료 장기이식 후 CMV 감염을 적절하게 예방하는 것은 이식 후 장기 생존에 있어서 매우 중요하다. CMV 감염을 예방하는 방법은 universal prophylaxis와 preemptive therapy로 나누어 볼 수 있다. Universal prophylaxis는 CMV replication 여부와 관계 없 이 이식 후 일정 기간 동안 항바이러스제를 투약하는 방법이며, preemptive therapy는 정기적인 검사를 통해 CMV replication이 확인된 경우 치료를 시작 하는 방법이다. Universal prophylaxis는 CMV 감 염 여부와 관계없이 항바이러스제를 투약하기 때문 에 D+/R-와 같은 고위험군의 CMV 질환 예방으로 서 유용하지만, 약물의 비용이 많이 들며, 예방 요법 종료 후 delayed CMV infection의 발생 빈도가 다 소 높은 단점을 가지고 있다. Preemptive therapy 의 경우 정기적인 검사를 통해 감염이 확인된 환자들 을 치료하므로 약제 비용은 절감되는 장점이 있지만, 검사가 외래를 통해 이루어지는 경우, 환자의 순응도 에 따라 효과를 예측하기 어렵다는 단점이 있다. 또 한, 치료를 시작하는 cut-off에 대한 기준이 마련되 어있지 않아 각 센터마다 다른 기준을 둘 수 밖에 없 는 문제점도 있다. 그러나 두 방법에서 CMV 질환의 발생 빈도는 유의한 차이를 보이지 않는다는 결과가 보고되어 있으므로, 환자의 혈청학적 상태에 따라 적 합한 방법을 적용하는 것이 필요하다. 두 가지 예방 요법의 장단점을 비교한 내용은 다음의 표에 나타내 었다(Table 2). 3) 2) 예방요법에 사용하는 항바이러스 제제 3)-5) Table 2. Comparison of known benefits and limitations of prophylaxis versus preemptive therapy Effect Prophylaxis Preemtive CMV disease Late CMV disease ++ - CMV Relapse/treatment failure Fewer opportunistic infections Improved graft survival ++ - Prevention of rejection ++ - Survival ++ - Prevention other viruses + - Post transplant lymphoma + - Kaposi sarcoma + - Safety Easier logistics Lower drug cost Lower monitoring cost Resistant CMV 는 evidence의 크기, -는 evidence가 없음(modified from Kotton et al.)

CMV 감염의 예방 및 치료 경향 (1) 예방(prevention) 1) universal prophylaxis와 preemptive 치료 장기이식 후 CMV 감염을 적절하게 예방하는 것은 이식 후 장기 생존에 있어서 매우 중요하다.

3 JKSHP, VOL.30, NO.5 (2013) 일반적으로, CMV 예방에 효과가 있는 약물은 세 가지로 IV ganciclovir, 경구용 valganciclovir, 경 구용 ganciclovir가 있다. Universal prophylaxis 에서는 세 가지 제제 모두 효과가 유사한 것으로 알 려져 있다. 다만, 경구용 gancyclovir의 경우 bioavailability가 낮은 약물로 투약 용량이나 횟수 를 높여 (1 g tid) 사용해야 하는 단점이 있어 최근에 는 valganciclovir의 사용량이 늘고 있는 추세이다. Preemptive therapy는 증식된 virus를 치료하는 개념으로, 국내에서 치료 목적으로서는 IV ganciclovir 제제만 유효한 것으로 승인을 받았다. 다만, VICTOR trial로 알려진 연구에서는, 경구 제제인 valganciclovir와 IV ganciclovir의 CMV 감염 치 료 반응의 차이가 통계적으로 유의하지 않다는 결론 을 보여, 향후 경구 제제인 valganciclovir가 CMV 감염 치료에 사용되는 것이 기대되는 상황이다. Foscarnet과 cidofovir는 심각한 부작용 때문에 적 극적인 모니터링이 필요하며 IV제제만 있어 ganciclovir에 내성을 보이는 등 매우 드문 경우에만 사용 된다. Acyclovir와 valaciclovir도 CMV 예방으로 고려해 볼 수 있으나, 높은 내성률을 보이고 있어 최 근의 가이드라인에서는 1차 선택약으로 추천하지 않 는다(Table 3). Table 3. CMV 예방 요법 Solid organ transplantation Kkdney Liver Prophylaxis recommendation Valganciclovir 900 mg PO qd Valacyclovir 2 g PO qid Ganciclovir 1 g PO tid Recommended duration varies based on serostatus, as follows: D+/R-:3-6 months R+: 3 months D-R-: no anti-cmv priphylaxis is required (but patient will be on HSV prophylaxis with acyclovir). Oral ganciclovir 1 g po tid Valganciclovir 900 mg PO qd (note: FDA cautions against valganciclovir use in liver recipients due to high risk of tissueinvasive disease) Recommended duration varies based on serostatus, as follows: D+/R-: 3 months, but may be extended to 6 months b R+: 3 months D-R-: no anti-cmv prophylaxis is required (but patient will be on HSV prophylaxis with acyclovir). Preemptive therapy CMV QNAT by PCR or pp65 antgenemia testing once weekly for 3 months after kidney transplantation If test is positive above a predefined threshold, start Valganciclovir 900 mg po BID or IV ganciclovir 5 mg/kg q 12 h for at least 2 weeks and until there are 2 documented negative testing. Continue to monitor by CMV QNAT by PCR or pp65 antigenemia until 3 months after kidney transplantation. CMV QNAT by PCR or pp65 antigenemia testing once weekly for 3 months after liver transplanta tion If test is positive above a predefined threshold, start Valganciclovir 900 mg po BID or IV ganci clvir 5 mg/kg q 12 h for at least 2 weeks and until there are 2 documented negative testing. Continue to monitor by CMV QNAT by PCR or pp65 antigenemia until 3 months after liver trans plantation

Preemptive therapy는 증식된 virus를 치료하는 개념으로, 국내에서 치료 목적으로서는 IV ganciclovir 제제만 유효한 것으로 승인을 받았다.

4 조윤숙, 문미라 : 장기이식환자의 CMV 감염의 예방 및 치료 경향 및 항바이러스 제제에 의한 부작용 관리 Table 4. 경구용 Valganciclovir를 사용하여 Prophylaxis와 Preemtive 치료를 시행한 환자에서 발생한 부작용 Variable General prophylaxis using oral valganciclovir ITT/safety population (N=146) Preemptive therapy using oral valganciclovir ITT/safety population (N=150) P SAE, n(%) Patients with leukopenia, n(%) Patients with neutropenia, n(%) Opportunistic infections, n(%) Posttransplant diabetes, n(%) Unresponsive CMV infection, n(%) Deaths, n(%) 83 (56.8) 46 (51.1) 37 (66.1) 52 (35.6) 37 (41.1) 15 (26.8) 14 (9.6) 9 (10.0) 5 (8.9) 46 (31.5) 24 (26.7) 22 (39.3) 5 (3.4) 3 (3.3) 2 (3.6) 2 (11.8) 2 (12.5) 2 (1.4) 2 (2.2) 88 (58.7) 46 (59.0) 42 (58.3) 40 (26.7) 27 (34.6) 13 (18.1) 8 (5.3) 4 (5.1) 4 (5.6) 51 (34.0) 23 (29.5) 28 (38.9) 1 (0.7) 1 (1.4) 15 (18.5) 13 (21.0) 2 (10.5) 2 (1.3) 2 (2.8) SAE, serious asvers event; ITT, intent-to-treat; D+, donor CMV lgg positive; D-, donor CMV lgg negative; R+, recipient CMV lgg positive; leukopenia 3500/μL; neutropenia, < 750μL; all P values are determined using the Fisher exact test. 3) 백신과 면역학에 의한 맞춤형 예방 CMV에 대한 백신요법은 CMV 음성인 경우 가장 중요한 면역 반응을 유발시킬 수 있으며, 혈청 CMV 양성인 수여자의 경우에도 면역을 증강시킬 수 있는 방법으로 이에 대한 결과에 관하여 최근 활발한 연구 가 진행되고 있다. (2) 치료 6)-9) CMV 감염의 치료 약제는 항바이러스 제제, 면역 억제제 감량, CMV면역글로불린 사용 등 3가지가 있 다. 가장 일반적인 항바이러스 치료제는 경구용 valganciclovir 또는 IV ganciclovir, 경구용 ganciclovir이다. 국내에서는 경구용 ganciclovir 는 생체이용율이 매우 낮아 흡수율이 높은 prodrug

ITT/safety population (N=150) P SAE, n(%) Patients with leukopenia, n(%) Patients with neutropenia, n(%) Opportunistic infections, n(%) Posttransplant diabetes, n(%) Unresponsive CMV infection, n(%)

5 JKSHP, VOL.30, NO.5 (2013) Table 5. 세가지 제제의 신기능에 따른 적절한 용량(Kotton 2010) CrCI (ml/min) Intravenous ganciclovir (153) from mg/kg IV q12 h 5.0 mg/kg IV q12 h mg/kg IV q12 h 2.5 mg/kg IV q12 h mg/kg IV q24 h 2.5 mg/kg IV q24 h mg/kg IV q24 h 1.25 mg/kg IV q24 h < mg/kg IV three times a 1.25 mg/kg IV three times a week after hemodialysis week after hemodialysis Valganciclovir (33) (from < mg twice daily 450 mg twice daily 450 mg once daily 450 mg every 2 days Not recommended 900 mg twice daily 450 mg twice daily 450 mg once daily 450 mg every 2 days Not recommended Oral ganciclovir (34) from < mg three times a day with food, or 500 mg six times a day every 3 h with food, during waking hours 1500 mg once a day, or 500 mg three times a day 1000 mg once a day, or 500 mg twice a day 500 mg once a day 500 mg three times a week, following hemodialysis Requires IV access; leukopenia common Easy to administer; leukopenia common Low oral bioavability; high pill burden 인 valganciclovir를 사용한다. 미국 가이드라인에 서는 중증이 아닌 CMV질환의 1차 선택치료제로 valganciclovir 900 mg를 12시간 간격으로 투여하 거나, IV ganciclovir를 5 mg/kg로 12시간 간격으 로 투여하는 것이 추천된다. 중증이거나 안과질환, 또는 소아환자의 경우는 IV ganciclovir가 추천된 다. 예방요법으로 사용하는 경우는 약제 독성 때문에 신기능을 고려한 용량을 결정해야 하며, 치료 중에는 1주 간격으로 모니터링을 해야 한다. 적절한 용량으 로 치료에 실패한 경우는 항바이러스 제제에 대한 내 성이 발현된 것으로 생각하며, foscarnet이나 foscarnet과 ganciclovir의 혼합제제 또는 고용량의 ganciclovir 치료로 전환하는 것을 고려해 볼 수 있 다. 2. 항바이러스 제제의 부작용 발생 및 최소화 방안 경구용 valganciclovir와 IV ganciclovir 두 제제 모두 골수억제 작용(특히 백혈구감소증: leukopenia)이 있으며, 발현 빈도와 중증도는 환자 군에 따 라 다르다. 이 두 제제는 호중구가 500 cells /microl 이하이거나 혈소판이 25,000 /microl 이하인 환자 에게는 사용하지 않아야 하며, 이 두 제제를 사용하 는 동안에는 조혈인자제제(hematopoietic growth factor)를 병용해야 한다. Valganciclovir는 주요 부작용인 leukopenia가 10%-13%(중증 4.9%) 나타 나는데, 최근 신이식 환자에서 leukopenia와 중증 의 neutropenia의 빈도가 증가하는 것으로 보고되 었다. Table 4에서는 경구용 valganciclovir를 사 용하여 prophylaxis와 preemtive치료를 시행한 환

25 mg/kg IV three times a 1.25 mg/kg IV three times a week after hemodialysis week after hemodialysis Valganciclovir (33) (from http://www.gene.com/gene/products/information/valcyte/pdf/pi.

6 조윤숙, 문미라 : 장기이식환자의 CMV 감염의 예방 및 치료 경향 및 항바이러스 제제에 의한 부작용 관리 자에서 발생한 부작용을 나타내었다. 한 연구에서는 cyclosporine (또는 tacrolimus)와 MMF를 병용하 는 환자에게 예방 목적으로 valganciclovir를 900 mg/d 사용한 경우 neutropenia가 12.5% 나타났 다. 또 다른 연구에서는 leukopenia가 20.3%, 중증 의 neutropenia가 7.8% 나타났는데, 대부분 valganciclovir 900 mg/d 용량이었으며, 450 mg/d 에서는 발현빈도가 낮았다. Leukopenia는 valganciclovir의 (1)용량이 높을수록, (2)이형이식 (allograft), (3)수술 후 첫날 예방치료를 시작한 경 우 부작용 발생 빈도가 높으며, MMF 용량이 높을수 록 neutropenia 발생과 관련이 있는 것으로 나타났 다. 따라서, CMV 예방에는 valganciclovir 450 mg/d 용량이 안전하고 효과적인 것을 보여주었다. 조혈모세포 이식환자를 대상으로 저용량(5 mg/ kg/d)의 ganciclovir preemptive 치료와 기존 용 량(10 mg/kg/d)의 치료를 비교한 연구에서 neutropenia가 저용량 치료에서 21%, 고용량 치료에서 30%로 보고되었으며, creatinine clearance 감소 는 저용량에서 9%, 고용량에서 11%로 보고되었다. 또한 ganciclovir 주사제는 혈중 creatinine을 상승 시키는 경우가 많아 신독성이 알려진 약물(cyclosporine, amphotericin B)과 병용하여 사용했을 때 특히 빈 도가 높게 나타나므로 신기능을 주의 깊게 모니터링 하면서 용량을 조절해야 한다. 따라서, 이 두 제제로 치료하는 동안에는 초기에는 2주 1회, 유지기에는 월 1회 혈액학적 모니터링과 신기능 모니터링을 해 야 한다. 부작용을 예방하기 위해 너무 저용량으로 사용하면 치료에 실패할 수 있는 위험이 있으며, 내 성(resistance)을 유발할 수 있어 주의해야 한다. Table 5에 세가지 제제의 신기능에 따른 적절한 용 량을 나타내었다. 10)-13) 결론 최근 장기 이식 후 CMV 감염을 진단하고 치료하 는 방법에 있어서 눈부신 발전이 되고 있어 CMV 질 환의 발생 빈도나 중증도가 현저히 감소하는 추세에 있으며, morbidity나 mortality도 감소하고 있다. 그러나, 여전히 CMV 감염은 장기 이식의 예후에 나 쁜 영향을 미치는 요인이며, prophylaxis와 preemptive 치료로 예방하는 방법이 효과적이라 할 수 있다. Preemptive 치료 전략이 도입되면서 CMV 감염은 30%에서 5%로 감소되고 있으나, seropositive인 수여자의 경우 neutropenia 는 심각한 부작 용이 되고 있다. 경구용 valganciclovir와 IV ganciclovir는 CMV의 예방 및 치료에 가장 일반적으로 사용되는 제제이며, 여러 연구 결과에 따라 고위험군 의 환자에서는 고용량보다는 저용량의 preemtive 치료 방법으로 혈액학적 부작용을 예방할 수 있을 것 이다. 또한, CMV 감염을 치료하기 위해서 사용하는 제제의 이러한 부작용을 예방하기 위해서는 혈액학 적 모니터링과 신기능 모니터링을 하면서 주의깊게 사용해야 한다. 참고문헌 1) Applied therapeutics, (2012) 2) Razonable, R. R.`: Cytomegalovirus infection after liver transplantation: current concepts and challenges. World J Gastroentero, l14(31), (2004) 3) Kotton C.N. : CMV : Prevention, Diagnosis and Therapy. Amer Jour of Trans 13, (2013) 4) Paya C., Humar A., Dominguez E., Washburn K., Blumberg E., Alexander B., Freeman R., Heaton N., Pescovitz M.D. : Efficacy and safety of valganciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Am J Transplant, 4, (2004) 5) Jain A., Orloff M., Kashyap R., Lansing K., Betts R., Mohanka R., Menegus M., Ryan C., Bozorgzadeh A. : Does valganciclovir hydrochloride (valcyte) provide effective prophylaxis against cytomegalovirus infection in liver transplant recipients? Transplant Proc, 37, (2005)

Leukopenia는 valganciclovir의 (1)용량이 높을수록, (2)이형이식 (allograft), (3)수술 후 첫날 예방치료를 시작한 경 우 부작용 발생 빈도가 높으며, MMF 용량이 높을수 록 neutropenia 발생과 관련이 있는 것으로 나타났 다.

7 JKSHP, VOL.30, NO.5 (2013) 6) Razonable R,R. Emery V.C. : Management of CMV infection and disease in transplant patients February, Herpes 2004, 11, (2004) 7) Drugs for non-hiv viral infections. Treat Guidel Med Lett, 5, 59 (2007) 8) Genentech : Inc., Cytovene-IV (ganciclovir sodium for injection).http: // Accessed on July 23 (2012) 9) Kotton C.N. : Management of cytomegalovirus infection in solidorgan transplantation. Nat Rev Nephrol, 6, (2010) 10) Product Monograph Valcyte Hoffmann- La Roche Limited Available at: ormation/valcyte/pdf/pi.pdf. Accessed June 18 (2011) 11) Cytovene 2001; Available at: Accessed June 18 (2011) 12) Product Monograph Cytovene CYTOVEN- ER-IV (ganciclovir sodium for injection) Availableat: com/gene/products/information/cytoven e/pdf/pi.pdf. Accessed June 18, 2011 Hoffmann-La Roche Limited/

http: //www.gene.com/gene/products/information/cytovene/pdf/pi.pdf, Accessed on July 23 (2012) 9) Kotton C.N. : Management of cytomegalovirus infection in solidorgan transplantation.

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기관고유연구사업결과보고 작성요령 2001 ~ 2004 2005 ~ 2007 2008 ~ 2010 2001 ~ 2004 2005 ~ 2007 2008 ~ 2010 1 2/3 2 1 0 2 3 52 0 31 83 12 6 3 21 593 404 304 1,301 4 3 1 8 159 191 116 466 6 11 (`1: (1: 16 33 44 106