편집순서 2 : 제출문 제출문 식품의약품안전평가원장 귀하 이보고서를 의약품의성별차이 (gender difference) 에관한기획연구 ( 이화여 자대학교 / 이화정 ) 과제의최종보고서로제출합니다 주관연구기관명 : 이화여자대학교산학협력단 주관연

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1 별지제 12 호서식 용역연구개발과제최종보고서 과제번호 의약안 228 단위과제명 과 제 명 주관 연구기관 주관 연구책임자 국문 영문 의약품안전관리연구 의약품의성별차이 (gender difference) 에관한기획연구 Planning study on gender differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics, and adverse drug reactions 기관명소재지기관장 이화여자대학교산학협력단 서울시서대문구대현동 11-1 조지형 성명소속및부서전공 이화정이화여자대학교약학대학약제학 총연구기간 2009 년 3 월 1 일 ~ 2009 년 11 월 30 일 (9 개월 ) 총연구개발비 30,000 천원 연구년차연구기간연구개발비 1 차년도 2009 년 3 월 1 일 ~ 2009 년 11 월 30 일 30,000 천원 2 차년도년월일 ~ 년월일천원 관계규정과모든지시사항을준수하면서이연구개발사업을성실히수행하고자다음과같이연구과제의최종보고서를다음과같이제출합니다 년 11 월 30 일 주관연구책임자 : 이화정 ( 서명또는인 ) 주관연구기관장 : 조지형 ( 직인 ) 식품의약품안전평가원장 귀하

2 편집순서 2 : 제출문 제출문 식품의약품안전평가원장 귀하 이보고서를 의약품의성별차이 (gender difference) 에관한기획연구 ( 이화여 자대학교 / 이화정 ) 과제의최종보고서로제출합니다 주관연구기관명 : 이화여자대학교산학협력단 주관연구책임자 : 이화정

3 편집순서 3 목 차 Ⅰ. 총괄연구개발과제요약문 1. 국문요약문 1 2. 영문요약문 3 Ⅱ. 총괄연구개발과제연구결과 제1장총괄연구개발과제의목적및필요성 5 제2장총괄연구개발과제의내용및방법 8 제3장총괄연구개발과제의최종결과및고찰 12 제4장총괄연구개발과제의연구성과 77 제5장총괄주요연구변경사항 78 제6장총괄참고문헌 79 제7장총괄첨부서류 95

4 편집순서 4 : 총괄연구과제의연구결과 총괄연구개발과제연구결과

5 Ⅰ. 총괄연구개발과제요약문 국문요약문 과제명 중심단어 의약품의성별차이 (gender difference) 에관한기획연구 성별차이, 약물동태, 약물동력, 약물이상반응 주관연구기관이화여자대학교산학협력단주관연구책임자이화정 연구기간 최종연구목표의약품의성별차이에관한조사 분석을통해향후국내에서의성별차이관련정책및연구사업에활용하고궁극적으로더안전하고적절한약물사용에기여하고자함. 연구내용및방법 1. 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황및향후정책방향조사 1) 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황조사 (1) 미국 FDA의활동 (2) 캐나다의정책 2) 세계각기관의성별차이에관한향후정책방향분석 (1) ICH(International Conference on Harmonisation) (2) EMEA(European Medicines Agency) (3) AHA (American Heart Association) 2. 의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사 3. 약동학, 효과, 부작용등에영향을미치는의약품성별차이유발요인들의과학적기초조사및분석 4. 주요연구대상우선순위약물및연구분야제시 위연구내용을종합한중장기연구로드맵제시 기대성과및활용방안 외국의정책방향과의약품허가사항및성별차이관련연구결과를통해국내의약품의성별차이에대 한로드맵을제공함으로써안전하고효과적인약물사용에기여 - 1 -

6 주관연구책임자의견 1. 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황을미국 FDA 활동과캐나다 정책을중심으로조사 2. 세계각기관의성별차이에관한향후정책방향을 EMEA, ICH 및 AHA 등을 연구의범위 중심으로분석 3. PDR R 을이용하여의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사 4. 과학적문헌자료들을토대로의약품의성별차이를유발하는요인들의조사 5. 위연구내용을바탕으로주요연구우선순위약물및중장기연구로드맵제시 연구의한계점 인용시주의사항 주관부서연락처식품의약품안전평가원신약연구팀 ( 380 ~ 1715, 1765) - 2 -

7 Summary Title of Project Key Words Planning study on gender differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics, and adverse drug reactions gender differences, pharmacokinetics, pharmacodynamics, adverse drug reactions Institute Ewha Womans University Project Leader Lee, Hwa Jeong Project Period Objectives To ensure effective and safe drug therapy by analyzing policies and researches of gender differences in medicine Methods 1. Review of current policies and activities of gender differences in medicine 1) FDA policy in USA 2) Health Canada policy 2. Review of future policies of gender differences in medicine 1) ICH(International Conference on Harmonization) 2) EMEA(European Medicines Agency) 3) AHA(American Heart Association) 3. Survey of gender differences in PDR 4. Scientific review of primary factors resulting in gender differences in medicines 5. Presentation of medicines and research areas mainly involved in gender differences in medicines Medium- and long-term research roadmap in respect to gender differences in medicines Expected outcome and applications Contribution to ensuring effective and safe drug therapy by providing medium-/long-term research roadmap in respect to gender differences in medicines - 3 -

8 Opinion of Project Manager Scope 1. Review of various policies and activities of gender differences in medicine including FDA and Health Canada 2. Review of future gender-related policies in EMEA, ICH and AHA Guidelines 3. Survey of gender differences using PDR 4. Scientific review of primary factors resulting in gender differences in medicines 5. Presentation of medium-/long-term research roadmap in respect to gender differences in medicines Limitation Direction For Citation Supervisory Office ( ) - 4 -

9 Ⅱ. 총괄연구개발과제연구결과 제 1 장총괄연구개발과제의목적및필요성 1.1 총괄연구개발과제의목표 의약품의성별차이에관한조사 분석을통해향후국내에서의성별차이관련정책및연구사업에 활용하고궁극적으로더안전하고적절한약물사용에기여하고자함. 1.2 총괄연구개발과제의목표달성도 연구목표의달성도 목표 달성도 구체적연구목표및수행방향설정 100% 외국의성별차이관련정책현황파악 100% 각국의성별차이에관한향후정책방향분석 100% 허가사항에반영된성별차이분석 100% 의약품의성별차이유발요인의과학적기초조사 분석 100% 주요연구대상우선순위약물및중장기연구로드맵제시 100% 관련분야에의기여도 1) 외국의정책방향과의약품허가사항및성별차이관련연구결과를통해국내의약품의성별차이에 대한연구로드맵을제공함으로써안전하고효과적인약물사용에기여한다. 2) 성별차이를반영한의약품허가및사용정책마련을위한기초자료로활용한다. 1.3 총괄국내 외기술개발현황 국외연구동향 - 5 -

10 1993 년미국의회에서는임상시험이 NIH(National Institutes of Health) 의보조를받기위해서는여성 참여자가포함되어야한다는법을제정하였다. 1) 또한 1993 년 FDA 에서는의약품을개발할때임상시험 에포함된여성의자료를어떻게평가할것인가에대한정보를제약회사에제공하기위해 "Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs" 를발행하였다. 2) 더나아가 1994년여성의건강문제를집중적으로다루기위해 FDA 내에 OWH(Office of Women's health) 를설립해여성의건강과관련한과학적, 윤리적, 정책적문제들에대해자문등을실시하고있다. OWH에서는의약품과의료기기등이여성에게미치는영향에대한연구를장려하기위한재단을설립해서이와관련된연구를하는단체에연구비를보조해여성의의약품사용및질병과건강상태에대한이해증진을돕고있다. 1) 또한, "HEART for Women Act" 가상원을통과해법률이되면 Department of Health and Human Services는여성들의심장병과뇌졸중의예방과진단, 여성의특성을고려한치료등에대해의료인들과여성들에게교육할권한을가지게되며, 이미정부에보고된건강관련자료를성별, 인종별로구분하여의료진과환자들에게각각특화된정보를제공할수있게될것이다. 3) 캐나다는 Health Canada 4) 에 Women's Health Bureau를 1993년설립하고 Women's Health Contribution Program 5), Women's Health Strategy 6), Gender-Based Analysis(GBA) Policy 7,8), Women's Health Indicators Project 9) 등을실시하고있다. 특히 GBA 는여성과남성의차이점이나, 남 성과여성의사회적현실, 삶에대한기대, 경제적상황등을명확하게분석하고, 이러한조건이남성과여성의건강상태에어떻게영향을미치는가를밝히는역할을한다. GBA는이러한분석을통해, 정책, 프로그램, 법률등을제정하는데있어, 남성과여성의특수성이고려되어야한다는인식의틀을제공한다. 캐나다정부는 "1995 Federal Plan for Gender Equality" 에서, 캐나다의모든정부기관과부서에이후의정책및법률을제정하는데있어 GBA를이행하도록하였다. 아울러신약의승인과정및임상시험정책에 GBA를적용시켜, 이로인하여현재 Health Canada의정책은, 한쪽성에만사용되도록의도된약을제외하고는, 임상시험에서양성별을모두포함하는것을요구하고있다. 또한 EMEA(European Medicines Agency) 10) 와 ICH (International Conference on Harmonisation) 11) 의임상지침에서임상시험에참여하는환자들은후에그약물로치료받을환자군의인구구성을반영하도록규제함으로써임상시험에여성이정당한이유없이배제되는것을막고있다 국내연구동향 외국과는달리우리나라에서는의약품의성별차이에관한지침이나와있지않고관련연구도없는실정이다. 따라서본연구를통해외국의지침및정책방향, 그리고미국허가사항에반영된성별차이등을조사, 분석함으로써국내의약품성별차이에대한중장기적로드맵을제시하여효과적이고안전한약물사용에기여할수있을것으로기대된다

11 1.4 총괄연구개발과정에서수집한국외과학기술정보 본연구에서는현재외국에서의약품에나타나는성별차이에대처하기위해마련된법률, 제도, 기구 를비롯한여러정책및허가사항에반영된성별차이등을다음의자료로부터조사하고분석하였다. FDA: Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs 2) FDA 산하 : OWH(Office of Women's Health) 12,13) Health Canada: Women's Health Bureau 정책 4) EMEA: Reflection Paper on Gender Differences in Cardiovascular Disease 10) ICH: Gender Consideration in the Conduct of Clinical Trials 11) AHA: HEART for Women Act(Heart disease Education, Analysis and Research and Treatment, for Women Act) 3) 미국허가사항 : PDR R14) - 7 -

12 제 2 장총괄연구개발과제의내용및방법 2.1 시험개발과제의내용 본과제에서는성별차이에대한중장기연구로드맵제시를위해다음과같은내용으로연구를진행하였다. 1. 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황및향후정책방향조사 1) 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황조사 (1) 미국 FDA의활동 (2) 캐나다의정책 2) 세계각기관의성별차이에관한향후정책방향분석 (1) ICH (International Conference on Harmonisation) (2) EMEA (European Medicines Agency) (3) AHA (American Heart Association) 2. 의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사 (1) PDR R (Physician s Desk Reference) (2) EZDRUG 3. 약동학, 효과, 부작용등에영향을미치는의약품성별차이유발요인들의과학적기초조사 분석 4. 주요연구대상우선순위약물및연구분야제시 : 1-3의내용을종합하여주요연구대상우선순위약물을선정하고의약품의성별차이에관한연구가필요한분야제시 위연구내용을종합하여국내의약품의성별차이에관한중장기로드맵제시 2.2 시험개발과제의방법 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황및향후정책방향조사 1) 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황조사 각국정부기관의인터넷홈페이지검색을통해, 현재외국에서의약품에나타나는성별차이에대처하기 위해마련된법률, 제도, 기구를비롯한여러정책들을조사하고분석하였다. (1) 미국 FDA 의활동 FDA 의 1993 년가이드라인 "Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the - 8 -

13 Clinical Evaluation of Drugs" 에대해조사하였고, 2) 인터넷홈페이지를조사하고분석하였다. 1,12,13) FDA 산하의 OWH(Office of Women's Health) 의 (2) 캐나다의정책 캐나다의 Health Canada 기관을통하여운영되고있는 Women's Health Bureau 정책을홈페이지등 을조사하여분석하였다. 4) 2) 세계각기관의성별차이에관한향후정책방향분석 세계각기관에서는의약품의성별차이에관한정책을마련하려는움직임이활발하다. 따라서각기 관의정책수립계획및추진방향을조사하고분석하였다. (1) ICH (International Conference on Harmonisation) ICH 의 2005 년보고서 Gender Consideration in the Conduct of Clinical Trials 를분석하여, 의약품 의성별차이에관한각기관의정책수립계획및방향에대하여조사하였다. 11) (2) AHA (American Heart Association) AHA의 2007년갱신된가이드라인을바탕으로분석하여, 미국의여성심장질환에관한변화내용을알아보았다. 15) 또한 AHA에서지지하고있는 "HEART(Heart disease Education, Analysis and Research, and Treatment) for Women Act" 법안을조사하여미국의여성심장질환에관한정책을분석하였다. 3) (3) EMEA(European Medicines Agency) EMEA 의보고서 Reflection Paper on Gender Differences in Cardiovascular Disease 10) 를바탕으로 심장질환과관련한성별차이에대한유럽의입장을조사하였다 의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사 실제의약품의허가사항에성별차이가반영되었는지를알아보고자, 미국의의약품허가사항을기록한 PDR R14) 에서 "GENDER" 라는키워드로검색한모든의약품에대해조사하여, 각각의약품에서성별차이에따른자료를조사하였다 PDR 에는총 2400여품목의 FDA에등재된처방약에대한제품설명서가수록되어있다. 의약품허가사항에나타난성별차이에대한자료를찾고자, 2009 PDR 의내용이수록되어있는 2009 PDR CD-ROM에서 "GENDER" 라는키워드로검색되는모든목록을찾았다. 각각의의약품데이터에서 - 9 -

14 "GENDER" 관련내용을조사, 분석하여, 각각의의약품에성별에관한연구자료를분석하여, 성별과관련된차이가나타나는자료를추출하였다. 성별차이에관한연구가있는자료에서실제로, 성별차이가나타나는의약품목록을조사하였다. 이과정에서한성분에대해여러제약회사의상품이있는경우, 성분위주로자료를수집하였다. 또한복합제제의경우각각의성분에대한자료를토대로성분위주로자료를검색하였다. PDR R 에서 GENDER" 라는키워드검색시나타난의약품에대해서는국내 EZDRUG 16) 을이용하여국내허가사항에기재되어있는지의여부도확인하였다. < 그림 1> 의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사, 분석방법 의약품의성별차이를유발하는요인들의과학적기초조사및분석 NIH에서제공하는 PubMed 웹사이트 ( 및 Office of Women's Health(OWH) 의홈페이지 ( /default.htm) 등을검색하여현재까지보고된의약품의성별차이를유발하는요인들에대해조사하고분석하였다. 외국규제기관의주요연구대상성분들인심혈관계작용의약품, 중추신경계작용의약품및항바이러스의약품 ( 에이즈치료제 ) 들의약동학, 효과 ( 약력학 ) 및부작용에있어서의성별차이및이를유발하는요인들에대해조사하였다. 또한, 약물의흡수, 분포, 대사및배설에있어서약물동태학적성별차이를유발하는요인들에대해조사하였다. 특히의약품의성별차이를유발하는데중요한요인으로작용하는것으로보고된 CYP 대사효소및수송체, 성호르몬, 유전자변이에나타나는성별차이에대해조사하고이들의약물의체내동태, 약효및부작용에미치는영향에대해분석하였다

15 2.2.4 주요연구대상우선순위약물및중장기연구로드맵제시 미국, 캐나다, 유럽등외국규제기관의의약품성별차이에관한정책현황, 각연구기관의성별차이에대한연구내용및결과등을바탕으로이에관한향후정책방향을분석하고, 의약품허가사항에반영된성별차이및이를유발하는요인들에대한조사결과를종합하여, 향후 KFDA에서성별차이에관해연구할필요가있다고생각되는우선순위약물들과그연구방향, 임상시험및정책에반영할필요가있다고여겨지는사항들을중장기연구로드맵으로제시하였다

16 제 3 장총괄연구개발과제의최종결과및고찰 3.1 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황및향후정책방향 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황조사 1) 미국 FDA 의활동 (1) Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs 2) FDA에서는 1993년의약품을개발할때, 임상시험에여성을포함하는문제와임상시험에포함된여성의자료를어떻게평가할것인가에대한정보를제약회사에제공하기위하여 Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs 를발행하였다. 2) < 첨 부 1> FDA는, 지난수십년동안, 약물개발과정에서여성에게약물효과에대한정보가충분히제공되어않았다는점을주목하였다. 심혈관질환과같은특정치료분야의임상시험분석결과를보면, 여성의참여가거의없었음을알수있다. 또한 FDA는, 여성의생리주기나폐경기와같은여성생리학적관점에서의약물효과에관련된연구나, 경구피임약, 프로게스틴과에스트로겐등의여성에게주로사용되는약물에관한연구가부족하다는점에주목하였다. 이러한약물개발연구에서의여성참여부족문제는, 초기약물연구에서임신가능성이있는여성을배제하도록하는 1977년정책이주요원인으로작용한다. 이러한 1977년의가이드라인 17) 은여성의약물치료에관한자료를만드는데있어걸림돌이된다는우려가계속해서제기되어왔다. 1977년가이드라인인 General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs 에서는임상시험에가임기여성의포함여부에대한정책이포함되어있다. 이정책에서는일반적으로새로운약에대한초기연구들 ( 즉임상 1상과초기임상 2상연구 ) 에서임신가능성이있는여성들이배제되어야함이언급되어있다. 또한여기서는 임신가능성이있는여성 이라는단어가매우엄격하게정의되어있어, 모든폐경기이전의생리적으로임신이가능한여성을의미한다. 따라서경구, 주사, 기계적피임약을사용하는여성, 미혼여성, 독신여성, 파트너가정관절제수술을한여성이모두포함된다. 이와같이, 1977년가이드라인에서는, 후천성면역결핍증 (AIDS) 나암과같은생명을위협하는질병에관한연구를제외하고는, 여성이일반적으로임상 1상이나초기임상 2상에포함되지않도록제시하였다. 이러한 1977년가이드라인의일부를대체하는 1993년가이드라인에서는일반적인경우, 약이유통되기시작하였을때그약을복용할수있는가능성이있는모집단을모두포함하는환자들이임상연구에참가할수있도록권장하고있다. 따라서대부분의약에대해서중요한성별관련약물반응차이를찾을수있도록, 적정수의양성별표본이임상시험에포함되도록하고있다. 이러한측면에서 1993년

17 가이드라인은, 1977년가이드라인에서강조했던임상 1상과초기임상 2상실험에서임신가능성이있는여성의참여에대한엄격한제한을없앴으며, 임상개발의초기임상시험에여성을포함하는것을권장하여이후실험에서이로인한정보가적절히사용될수있도록유도하고있다. 또한 1993년가이드라인은약물의효과, 부작용, 약물반응등의분석을통하여성별관련차이를찾을수있도록요구하고있으며, 이분석결과에따라추가적인연구들을수행할수있도록하고있다. 1993년가이드라인에서는약물의약물동태학적요소를양성별에대해서정의하는것에대하여도언급하고있다. 남성과여성의신체크기차이로인한약물투약량조정이나, 연령같은다른요소와성별과의상호작용으로인한잠재적인영향등에대한내용이언급되어있으며, 약물개발시고려해야할여성과관련한약물동태학적사항으로다음의세가지를언급하고있다. 가. 폐경전과폐경후의환자의비교와, 주기내변화에대한시험을모두포함하는, 약물체내동태에대한월경상태의영향. 나. 시험약물의체내동태에대한 estrogen 치료나경구피임약의영향. 다. 경구피임약의약물동태에대한시험약물의영향. 또한 1993년가이드라인에서는성별에따른약물동력학연구에대해서도언급하고있다. 가이드라인에서는이를위해, NDA(New Drug Application) 의임상및통계부분의가이드라인에제시된성별분석을수행하도록권하고있으며, 이성별분석으로성별관련차이가보이는경우나, 그차이가중요할수있는경우는추가적인연구를수행하도록권하고있다. 그외에, 잠재적으로태아가위험요소에노출되는것을막기위하여, 임상연구에임신가능성이있는여성이포함되는경우에대한사전주의가명시되어야하며, 동물실험에서생식기관이나그기능 ( 정자형성이나배란 ) 의이상이발견된경우라면, 임상연구에서가임연령의환자를포함하기전에, 신중하게위험-이익의평가가이루어져야한다고언급하고있다. (2) OWH (Office of Women's Health) 의설립 1,12,13) FDA 산하기관인 OWH는 1994년미국의회의권한으로설립되었다. OWH는정책, 학문, 복지등을통해여성의건강을보호하고개선하는것, 임상시험과성별및부분집단조사에서여성의참여를변호하고자하는것이주목표이다. OWH는그목표를달성하기위하여과학연구를후원하기도하며, 과학적인활동이나소비자복지활동을후원하는다른정부기관혹은단체와협동연구를수행하기도한다. OWH는연구활동의일환으로다음의세가지구체적목표달성을위하여 1994년 "Science Program" 을만들었다. 즉, 현재과학지식의결함에대해제시하고, 새로운방향의연구를촉진하며, 여성건강을위한새로운기준을마련하는것이그목표이다. OWH는여성의건강을증진시키기위한정책및규제개발을위한기반을마련하고자, 연구기금을제공하고있다. 현재까지 OWH는암, HIV(human immunodeficiency virus), 골다공증부터건강보조식품, 다이옥신, 성별분석에대한통계적접근법에이르기까지, 100가지이상의여성건강관련연구에, 약 1,200만달러의기금을제공하여왔다. OWH가운용하고있는기금프로그램은다음과같은것들이

18 있다. Intramural Research Program 여성의건강을증진하기위한연구를수행하는기관내조직개설을 위하여 FDA 내부의연구자들을후원한다. 성별관련연구나기타여성의건강문제를다룬연구에대 한지식의결함을알리거나, 새로운연구방향을제시하기위한프로젝트를개발하기위해 FDA 연구자 들과협력하고있다. Extramural Research Program FDA 과학자들이기관외부로부터의, 과학기술, 전문지식, 재원 및연구와관련된문제에답할수있도록돕고있다. OWH는외부기관과계약하고, 연구를감독하기위해 FDA 과학자들과협력하고있다. 외부와의여성건강연구를수행하기위하여 FDA는 DHHS(Department of Health and Human Services) 에의해 1996년에설립된 COE(National Centers of Excellence in Women s Health) 와제휴하고있다. Special Funding Initiatives 이는 OWH 가여성의건강관련쟁점에빠르게대응할수있도록하기 위한것이다. OWH는 "Special Funding Initiatives" 를통하여워크숍을지원하고, 분석적인조사를수행하고주요여성건강이슈에관한내용을후원하고있다. 또한 OWH는임신관련문제의개선을위하여여러활동을하고있다. 약물에대한태아의안전문제나건강한임신을위해새로운가이드라인을제공하고, 새로운정책을기안하며, 관련정보를제공하는등의활동을하고있다. 또한임신중에사용되는약물에관한연구들을후원하기도한다. 임신한여성이나노인들에대한테러공격이일어난후치료에사용될수있는약물에관한연구를지원하는등의테러대항활동을하기도한다. 처방된약물의태아노출에관한정보를모으기위하여 Pregnancy Registry Website 18) 를운영하기도한다. OWH는복지정책의하나로, 여성들에게신뢰성있으면서도쉽게읽을수있는정보를제공하기위하여, 1998년에 Take Time to Care (TTTC) 복지프로그램 19) 을시작하였다. TTTC는복지활동을통하여 FDA 건강관련교육자료를배포하고, 다른여러여성건강관련기관과산업, 학교, 정부기관등과협력활동을하는등의다방면에걸친프로그램이다. OWH는이프로그램을통하여많은복지캠페인을수행하고있다. TTTC가진행하고있는캠페인은, 여성에게안전한약물사용에관해교육하기위한 Use Medicine Wisely 캠페인 ", 아프리카계미국인과히스패닉에게유방암의조기발견방법을알리기위한 Pink Ribbon Sunday 캠페인 ", 젊은여성의 FDA의건강정보에대한이용을늘리기위하여만들어진 College Women s 캠페인 ", 당뇨병예방과관리에대한경각심을주기위한 Diabetes 캠페인, 호르몬대체요법의위험성과장점에대하여여성에게알리기위한 Menopause Hormone Therapy 캠페인 등이있다. 이외에 OWH는기존임상시험을검토하고의약품허가사항에관한고찰및종합적인자료수집을위해 Demographic Information and Data Repository(DDIR) 20) 를구축하였는데이를통해의약품의여성에있어서의안전성과효능에관한정보를효과적으로제공할수있을것으로기대하고있다. 2) 캐나다의정책

19 (1) Health Canada 4) 캐나다는 Health Canada 기관을통하여 Women's Health Bureau를설립하고다음의다양한정책을수립하였다. 1995년, Women's Health Contribution Program (WHCP) 5) 을통해서여성건강에관한정책연구및정보를개발및보급하기위해연간약 295만달러를 Centres of Excellence for Women's Health, Canadian Women's Health Network, Aboriginal Women's Health and Healing Research Group, Women and Health Protection, Women and Health Care Reform 등의연구기관에지원하였다. 1999년, Women's Health Strategy 6) 을통해서는여성신체및건강의독특한특징에대한이해를촉진하고여성및여성과관련된문제에대한보건체계의편견과둔감성등의문제를제기하면서보건체계의여성및여성건강에대한책임강화를통해여성의건강을증진시키고자하는목적달성을위해, 다음의 4가지주요목표를세우고각목표를실행하기위해착수해야할주요활동들을명시하였다 : -목표 1: Health Canada의정책및프로그램이생물학적성 (Sex) 별, 사회적성 (Gender) 별차이및여성의보건요구에민감하게대응할수있도록함. -목표 2: 여성의건강및여성의보건요구에대한지식및이해를증가시키도록함. -목표 3: 여성에게효과적인보건서비스를제공하도록지원하도록함. -목표 4: 여성의건강을가장위태롭게하는위험요소의예방적측정및감소를통해건강을유지할수있도록함. 또한 2000년 Gender-based Analysis (GBA) 7,8) 정책을마련하여 Health Canada의프로그램및정책개발업무에이를적용, 운영하고있다. GBA는각종정책및프로그램, 법률을만들어내기위한방법으로캐나다의여성과남성의건강상태를최대한보장하는것을목표로한다. GBA는일종의분석적도구로써, 여성과남성의차이점이나, 남성과여성의사회적현실, 삶에대한기대, 경제적상황등을명확하게분석하고, 이러한조건이남성과여성의건강상태에어떻게영향을미치는가를밝히는역할을한다. GBA는이러한분석을통해, 정책, 프로그램, 법률등을제정하는데있어, 남성과여성이갖는각각의특수성이고려되어야한다는인식의틀을제공한다. 캐나다정부는 "1995 Federal Plan for Gender Equality" 에서, 캐나다의모든정부기관과부서에이후의정책및법률을제정하는데있어 GBA를이행하도록하였다. 캐나다는신약의승인과정및임상시험정책에 GBA를적용시킴으로써, 현재 Health Canada의정책은한쪽성에만사용되도록의도된약을제외하고는, 임상시험에서양성별을모두포함하는것을요구하고있다. 2002년의 Women's Health Indicators Project 9) 는여성의건강을측정하는방법과여성의건강상태변화및결과를보다정확하게체크하는방법을개발하려는목적으로만들어져캐나다의여성건강지표에서얻을수있는자료와정보를검토하고종합하여, 여성의건강자료와건강지표간의차이를확인하고보고서를작성하였다.(A Profil Pato Women's Health Indicators in Canada, Dr. Pron Colman, GPI Atlantic, July 2003). 현재이 project를통해여성의건강지표에서확인된차이를좁히기위한연구들이진행되고있다

20 3) 세계각기관의성별차이에관한향후정책방향분석 (1) ICH (International Conference on Harmonisation) A. Gender Considerations in the Conduct of Clinical Trials 11) ICH의 2005년보고서, Gender Consideration in the Conduct of Clinical Trials 에서도성별을고려한임상시험수행의필요성에대하여보고하고있다. 이보고서에서는, 약물개발의원칙으로 임상시험에포함되는환자는, 이후약물에의해치료받을수있는인구구성을합리적으로반영하고있어야한다. 고언급하고있다. 이러한측면에서약물개발과정에노인이나소아참여에대한 ICH 가이드라인이따로만들어져있지만, 여성의경우는그렇지않다. 이보고서에서는성별에따른가이드라인의필요성을평가하기위하여, 기존의 ICH 가이드라인과, 미국의 FDA와 General Accounting Office (GAO), 유럽의 European Medicines Agency (EMEA), 일본의 Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) 와 Japanese Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) 에서실시한조사및리뷰들을조사하였다. 이조사로부터보고서는, 여성이연구개발의모든임상시험에참여하는것으로보이지만, 초기연구 ( 임상 1상과초기임상 2상 ) 에서는참여율이적음을지적한다. 이 ICH 보고서에서는이러한결과를바탕으로, 관련 ICH 가이드라인과각지역의가이드라인이임상시험의설계, 수행, 분석과정에서여성을포함하는인구학적요소를고려하여야함을언급하고있다. (2) AHA (American Heart Association) A. 2007년 AHA 가이드라인에추가된내용 AHA는심장질환에대한위험성에대한의식을키우고, 심장질환에대한위험성을줄이기위한활동을하는단체이다. 21) AHA는 2007년, "Circulation: Journal of the American Heart Association" 의여성건강주제에서, 여성의심혈관질환의예방에대한가이드라인을발행하였다 15,22) 갱신된가이드라인에서는여성의심혈관질환과뇌졸중예방을위한여성의생활방식개선에관한내용과, 여성의심혈관질환과뇌졸중예방에사용하는아스피린, 호르몬요법, 비타민및미네랄보충제사용에대한새로운방향을제시하고있다. 상세한주요변화내용은다음과같다. 혈압조절을위한생활방식의변화로체중조절, 운동, 음주절제, 식염제한, 신선한과일, 야채, 저지방음식을섭취하는것등을추천하고있다. 여성이금연하도록조언하는것이외에, 니코틴대체요법또는다른형태의금연요법을추천하고있다. 체중감량이필요하거나감량된체중을유지할필요가있는여성에대한신체활동을하는것에대한추천이추가되었다. 여성의포화지방섭취를줄이는것과오메가 3 지방산과보충제의섭취에관한권장사항도포함되었다. 가이드라인에서는호르몬대체요법과선택적에스트로겐수용체조절자가여성의심혈관질환을예방하는데사용되는것을추천하지않고있으며, 항산화보충제들 ( 비타민 E, C, 베타카로틴같은 ) 은심혈관질환 1차또는 2차예방요법으로사용하지말것, 엽산이심혈관질환을예방하는데사용되어서는안된다는점을언급하고있다. 정

21 기적인저용량아스피린복용요법은, 다른위험요인보다이점이많다고보이면, 심혈관질환위험도상 태에관계없이 65 세이상의여성에게고려될수있도록하였으며, 고위험군여성에게사용되는아스피 린용량을하루 325 mg 으로늘리도록하였다. B. The HEART for Women Act 3) 미국의 AHA는 "HEART(Heart disease Education, Analysis and Research, and Treatment) for Women Act 법안 " 을지지하고있으며, 이법안이의회를통과할수있도록촉구하고있다. "HEART for Women Act 법안 " 은심장질환과뇌졸중이널리알려지도록하고, 여성이더욱효과적으로치료받을수있도록하기위한법으로, 2007년미국의회에상정되어, 2008년 9월하원을통과하였다. 이법안은 "Department of Health and Human Services" 가여성의심장질환및뇌졸중의예방, 진단, 치료에대해의료인들과여성들에게교육할수있는권한을부여하며, 이미정부에는보고되고있는건강관련자료가성별, 인종에따라구체적으로정리되어, 의료인들과연구원, 환자등공공에제공될수있도록하는내용을담고있다. 또한이법안에는, 14개주에서만운영되고있는 Centers for Disease Control and Prevention's WISEWOMAN 프로그램 ( 저소득층의보험에들지못한여성들에게심장질환과뇌졸중검사를제공하는프로그램 ) 을모든주로확대하는내용이포함되어있다. (3) EMEA (European Medicines Agency) EMEA의 Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP) 가 2006년 12월에작성한 Reflection paper on gender differences in cardiovascular diseases 에서는남성과여성의심혈관계질환의발현이다를수있음을이해하는것은심혈관계질환의임상적치료방법및새로운약물개발의발전에있어서중요하다고언급하였다 10). 또한 EMEA의여러임상시험지침에는대상질병의유병률을반영하는남녀임상시험참여비율의중요성을강조하였는데, 지난수년간임상시험에여성참여의중요성이대두되면서여성참여자의비율이계속해서증가하고있으나심부전을비롯한몇몇연구에서는여전히부족한실정임을감안할때질병의실제유병률에맞추어남녀참여자의비율을적절히조절하는것은매우중요한문제이며이는앞으로도계속해서문제시될것으로예상하였다 성별차이에관한각국정책내용비교 정부기관설립 FDA 1994, Office of Women's Health (OWH) 12) EMEA 유럽연합에통합된여성관련기관은없음. Health Canada 1993, Women's Health Bureau (WHB) 4)

22 정부기관의활동 Take Time to Care Program 19) -여성들이소비자로서의약품을적절히사용하고건강을지킬수있도록약물사용과질병등에대한신뢰성있으면서도쉽게읽을수있는정보를제공. -"Use Medicine Wisely Campaign", "Pink Ribbon Sunday Campaign", "College Women's Campaign", "Diabetes Campaign", "Menopause hormone Therapy Campaign" 등의캠페인을진행. FDA 의 OWH OWH Science Program 5) -여성건강에대한현재의과학지식의결함에대해문제를제기하고여성건강을위한새로운기준마련을위해새로운방향의연구를촉진. -현재까지여성의건강, 의약품이여성에미치는영향등에대한 100가지이상의연구에약 1,200만달러의기금을지원. Demographic Information and Data Repository (DIDR) 구축 20) -기존임상시험검토, 의약품허가사항에관한고찰및종합적인자료수집. -의약품의여성에있어서의안전성과효능에관한정보를효과적으로제공할수있을것으로기대. 1995, Women's Health Contribution Program (WHCP) 5) -여성건강에관한정책연구및정보를개발및보급하기위해연간약 295만달러를 Centres of Excellence for Women's Health, Canadian Women's Health Network, Aboriginal Women's Health and Healing Research Group, Women and Health Protection, Women and Health Care Reform 등의연구기관에지원. Health Canada의 WHB 1999, Women's Health Strategy 6-8,23) -1981, 캐나다에 United Nations Convention on the Elimination of All Forms of Discrimination Against Women이인가됨 , 베이징에서열린 United Nations World Conference on Women의보고서를수용하여 Federal Plan for Gender Equality를공표 , Federal Plan for Gender Equality를근거로 Women's Health Strategy를발표. -여성신체및건강의독특한특징에대한이해를촉진하고여성및여성과관련된문제에대한보건체계의편견과둔감성등의문제제기. -보건체계의여성및여성건강에대한책임강화를통해여성의건강을증진시키고자하는목적달성을위해, 약 4가지주요목표를세우고각목표를실행하기위해착수해야할주요활동들을명시함. -목표 1: Health Canada의정책및프로그램이생물학적성 (Sex) 별, 사회적성 (Gender) 별차이및여성의보건요구에민감하게대응할수있도록함. -목표 2: 여성의건강및여성의보건요구에대한지식및이해를증가시키도록함. -목표 3: 여성에게효과적인보건서비스를제공하도록지원하도록함. -목표 4: 여성의건강을가장위태롭게하는위험요소의예방적측정및감소를통해건강을유지할수있도록함. 2000, Gender-Based Analysis (GBA) Policy 7,8)

23 -Women's Health Strategy에근거하여 GBA Policy를마련하여 Health Canada 의프로그램및정책개발업무에이를적용. -GBA는여성과남성의차이점이나남성과여성의사회적현실, 삶에대한기대, 경제적상황등을명확하게분석하고, 이러한조건이남성과여성의건강상태에어떻게영향을미치는가를밝히는일종의분석적도구. -GBA의이러한분석을통해정책, 프로그램, 법률등을제정하는데있어남성과여성에게항상같은틀을적용하여서는안된다는인식을제공. 2002, Women's Health Indicators Project 9) -여성의건강을측정하는방법과여성의건강상태변화및결과를보다정확하게체크하는방법을개발하려는목적. -캐나다의여성건강지표에서얻을수있는자료와정보를검토하고종합하여, 여성의건강자료와건강지표간의차이를확인하고보고서를작성.(A Profile of Women's Health Indicators in Canada, Dr. Ron Colman, GPI Atlantic, July 2003) -여성의건강지표에서확인된차이를좁히기위한연구들을진행하고있음. 지침마련 FDA General considerations for the clinical evaluation of drugs 24) -초기임상시험 ( 임상 1상, 초기임상 2상연구 ) 에가임기여성이참여할수없다는엄격한기준의설정. 임신가능성이있는여성 이라는단어가경구, 주사, 기계적피임약을사용하는여성, 미혼여성, 독신여성, 파트너가정관절제수술을한여성을모두포함하도록정의하여매우엄격함. Guideline for the format and content of the clinical and statistical sections of new drug applications 25) -약물의반응성에대한성별에따른분석을요구. Guideline for the study and evaluation of gender differences in the clinical evaluation of drugs 2) -의약품을개발할때임상시험에여성을포함하는문제와임상시험에포함된여성의자료를어떻게평가할것인가에대한정보를제약회사에제공하기위해발행 년의가임기여성의임상시험참여에관한엄격한기준에대한입장을철회, 피임의방법을확실히한후여성의초기임상시험참여를찬성. 이로인해얻어진정보가이후의실험에서적절히사용될수있도록유도. -약물의효과, 부작용, 약물반응등의분석을통해성별관련차이를찾을수있도록요구. -약물동태학적요소를양성별에대해정의하도록함. 남녀간신체크기차이로인한용량조정이나, 연령같은다른요소와성별의상호작용으로인한잠재적인영향등에대해조사하도록함. 약물개발시고려해야할여성관련약물동태학적사항으로 1) 약물동태에미치는월경의영향 ( 폐경전후환자의비교등 ), 2) 에스트로겐대체요법이나피임약등이약물의약물동태에미치는영향, 3) 경구피임약

24 의약물동태에개발약물이미치는영향을제시. -성별에따른약물동력학연구를위해 New Drug Applications(NDA) 의임상및통계부분의지침에제시된성별분석을수행하도록함. -임신가능성있는여성의임상연구참여시, 태아의잠재적위험노출을막기위해사전경고를해야한다는내용을포함. AHA 2007 EMEA 2006 ICH 2005 Guidelines for preventing cardiovascular disease in women 15) -여성의심혈관질환과뇌졸중예방에관해더욱중점적으로다루고, 이를위한여성의생활방식개선및여성에있어아스피린, 호르몬치료요법, 비타민및미네랄보충제의예방적사용에대한새로운방향을제시. Reflection paper on gender differences in cardiovascular diseases 10) -남성과여성의심혈관계질환의발현이다를수있음을이해하는것은심혈관계질환의임상적치료방법및새로운약물개발의발전에있어서중요함을언급. Gender considerations in the conduct of clinical trials 11) -노인과소아의임상시험참여에관한 ICH 지침은마련되어있으나여성에관한지침은아직없음을지적하며그필요성을언급. -임상시험에참여하는환자들은후에그약물로치료받을환자군의인구구성을반영하도록권고함으로써임상시험에서여성이정당한이유없이배제되는것을막음. 법률개정 미국의회에서 NIH의지원을받는임상시험은여성을포함시켜야한다. 는내용의법률을제정. 1) FDA 1998 Final rule on investigational new drug applications and new drug applications 26) -성, 인종을포함한주요인구학적하위집단에관한효능및안전성을분석하여 New Drug Applications(NDA) 에제출해야하고, IND 연차보고서에연구에참여한피험자를연령, 성, 인종등주요인구학적소집단별로묶어도표화해야함을요구. 법률제정노력 미국 HEART for Women Act 3) -2007년미국의회에상정, 2008년 9월하원을통과. - Department of Health and Human Services 가여성의심장질환및뇌졸중의예방, 진단, 여성의특성을고려한치료등에대해의료인들과여성들에게교육할수있는권한을부여하고, 이미정부에보고된건강관련자료를성별, 인종에따라구체적으로정리하여의료진, 연구원, 환자등공공에게제공할수있도록하는내용을포함

25 3.2 의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사및분석 총 2400여품목 ( 성분별로총 1055) 을수록한 2009 PDR R14) 의약품목록에서 "GENDER" 키워드로검색한결과, 총 361 개품목의의약품에서 "GENDER" 에관한언급이있었다. 이중의약품의성별차이에관한내용이아닌 16개품목을제외하고성별차이에관한연구가있는 345개품목 (264개성분, 복합제제의성분중성별차이에관한연구가있는것과없는것이섞여있는경우연구가있는것만세었음 ) 의의약품을성분명으로구분하여자료를수집하고성별차이가나타난의약품 (65개성분 ) 과성별차이가나타나지않은의약품 (199개성분 ) 으로분류하였다. 복합제제의경우각각의성분에대한자료를각성분으로나누어정리하였다. 각성분을식약청홈페이지의 의약품등정보 검색화면 16) 을통해검색하여국내허가사항에성별차이에관한내용이반영되었는지조사한후성별차이에관한내용이있는경우표에표시하였다. 이중 9개성분은국내에시판되지않는성분이었다. 나머지 56개성분중 14개성분에서성별차이에관한내용이언급되었다. < 그림 2> 또한성별차이가나타난의약품을 ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) 코드기준으로약효군별로정리하였을때, 성별차이를나타내는성분을가장많이포함하는군은신경계약물 (Nervous system) 로 21개성분, 소화기계통과대사약물 (Alimentary tract and metabolism) 의 9개성분, 심혈관계약물 (Cardiovascular system) 의 9개성분순이었다. < 그림 2> 의약품의허가사항에반영된성별차이 성별차이가있는약물 총 65 개성분에서성별과관련된차이가나타나는데이터가존재하였다.( 표 1)

26 < 표 1> 성별관련차이가나타나는약물 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 여성은몸무게를고려시남성에 비해더고용량을사용하기때문에 여성에서 amphetamine 의전신적 흡수가 20 30% 정도더높음. 전 Amphetamine 신적흡수의파라미터인 C max 와 AUC 를용량 (mg/kg) 에의해보정 했을때, 이차이는사라짐. 성별은 d-amphetamine 과 l-amphetamine 의약동학에영향을미치지않음. 125 mg 단회경구투여시, AUC 0-24h 에서성별에따른차이는 Aprepitant 없음. C max 는여성에서 16% 정도더높음. 반감기는여성에서 25% 정도 더낮음. Aripiprazole 과그활성대사체인 Aripiprazole과활성대사체인 dehydroaripiprazole의 C max 와 dehydroaripiprazole 의 C max 와 AUC AUC 는남성보다여성에서 30 Aripiprazole 가여성이남성에비해 30 40% 높으며그에따라여성에서의 40% 높고, 그와관련하여 aripiprazole의경구클리어런스 aripiprazole 의클리어런스가낮음. 는여성에서낮음. 그러나이런 이러한차이는체중의차이에기인하는것으로상당부분설명됨. 차이점은남성과여성의체중 (25%) 차이로설명됨. 성별에따 른용량조절은필요하지않음. 여성의경우 atorvastatin 의농도 여성에서 atorvastatin 의혈중농도 는 (C max 는약 20% 높고 AUC 는 가남성과다름. 여성의 C max 가 약 10% 더낮음 ) 남성과차이가 Atorvastatin 20% 정도높고, AUC가 10% 정도낮음. LDL-C 감소에있어서성별 있음. 이러한차이점은임상적유의성이없었으며남성과여성 에따른차이가없음. 간에지질에대한효과는임상적 으로별차이가없음. 체중으로보정시, 남성에서 bevacizumab 의 클리어런스 ( 남성 Bevacizumab L/day, 여성 L/day) 와분포용적 ( 남성 3.25 L, 여성 2.66 L) 이높음. Carisoprodol Carisoprodol의흡수가체중으로보정시에도여성에서 30 50% 정도

27 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 높음. 건강한성인에서 70 mg 단회투여 시혈중농도는남녀에서비슷. 50 Caspofungin mg 씩 13 일동안투여후 caspofungin 의 AUC 가 22% 정도여 성에서더높음. 대장직장암여성에서내인성클리 Cetuximab 어런스가 25% 정도더낮음. 두경부편평세포암종환자의클리어런스에서약간의성별차이가나타남. 안전성에있어서성별간비슷하므로용량조절은불필요. 일반적으로성별에따른임상적으로유의한차이는관찰되지않음. 통계학적으로는약동학및약력학 Cisatracurium 에유의한차이를나타내나임상적으로유의한변화로는이어지지는 않음. 약물동태에대한세개의실험결 과, citalopram 의여성에서에서의 Citalopram AUC 가 배높음. 이차이는 다른다섯개의실험에서는나타나 지않았음. 남녀간의주요순환대사체의 혈장농도의유의한차이는관찰 되지않음. 남녀간의차이를비 Clopidogrel 남성과여성을비교한소규모연구에서, 여성에서혈소판응집억제가덜나타남. 그러나출혈시간연장에서는차이가없었음. 대규모의연구에서효과및부작용발생에있어서남성과여성이비슷함. 교하는소규모시험에서, 여성의경우 ADP-유도혈소판응집저해가더적은것으로관찰되었지만출혈시간연장에서는차이가없었음. 대규모임상시험 ( 허혈성질환위험환자를대상으로 clopidogrel 대 aspirin) 의결과, 임상적이상반응과실험실적수 치비정상의발생빈도는남녀간 에비슷함. 건강한 22 명남성과 25 명여성을 Darifenacin 대상으로한약동학데이터에서, darifenacin의 AUC와 C max 가정상 국내에서판매하지않음. 상태에서각각 57 79% 와

28 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 73% 정도여성에서더높음. Deferasirox 여성에서클리어런스가 17.5% 정도더낮은경향. 여성에서 desloratadine 의 C max 와 AUC 가 10% 와 3% 더높음. Desloratadine 3-Hydroxydesloratadine 의 C max 와 국내에서판매하지않음. AUC 도각각 45% 와 48% 정도여 성에서더증가함. 건강한사람을대상으로한시험에 Desvenlafaxine 서, 여성에서거의 25% 정도 C max 가 국내에서판매하지않음. 높고, 10% 정도 AUC 가높음, 초기투여시최대혈중농도가여 Dexmethylpheni date 성에서 45% 정도높음. 혈중농도가여성에서약간높았는데임상적으로유의성은없으나체중으로보정 국내에서판매하지않음. 하여도이차이는남았음. 겉보기클리어런스와최대농도가 단회투여시남성에서약간높 Enoxaparin 음. 이성별차이는확정적으로입 증되지는않았으나몸무게가기여 인자라고여겨짐. Esomeprazole 정상상태에서 AUC와 C max 가여성이남성에비해 13% 정도높음. Ezetimibe 여성에서혈중농도가약간높게 (<20%) 나타남. 전신흡수가여성에서평균적으로 Fentanyl C max 는 28%, AUC 는 22% 정도높 게나타남. 속효성제제투여시여성에서 Fluvastatin fluvastatin 농도가약간높았으나통계적유의성은없음. 체중으로 보정시이차이가감소함. 건강한사람을대상으로한연구에 서 fluvoxamine 의 AUC 와 C max 가 Fluvoxamine 여성이남성에비해 60% 정도증가함. 여자어린이에서매우높은 AUC (0-12) 와 C max 가나타남. 따라서

29 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 여자어린이에서는낮은용량으로 치료효과를보일수있음. 청소년 에서는성별차이가나타나지않 음. 나이에상관없이, 여성에서생체이 Frovatriptan 용률과흡수가거의 2 배가까이높 국내에서판매하지않음. 음. 여성특히연령이높은여성의 경우에서다음치료주기단계로 넘어가지않으려는경향이더 크게나타남. 일반적으로 gemcitabine 의단독 일반적으로 요법임상시험에서나타난이상 gemcitabine 단독요법의연구 반응률은남성과여성에서유사하였으나, 특히고령의여성이 에서부작용발 이약투여후 3,4 등급의호중구 생률은 남성과 여성에서 비슷 성백혈구감소증과혈소판감소증이발생하여다음주기의치료 하나, 여성, 특 를시행하지못하게될가능성이 Gemcitabine Gemcitabine의클리어런스가여성에서낮게나타남. 히노인여성에서다음항암요 더큼. 단회투여및반복투여연구에대 법으로 진행이 한인구약동학분석결과분포 더어려웠고, grade 3/4의호 용적은유의성있게성별의영향을받는것으로나타남. 전신성 중구감소증과 클리어런스은연령과성별의영 혈소판감소증을더많이경 향을받음. 이러한영향은혈장 gemcitabine 농도및체순환에 험함. 서제거율 ( 반감기 ) 의차이를가 져옴. 전신성클리어런스는약 L/hr/ m2의범위에있음. 권장주입시간에따라반감기는 연령및성별의존적으로 분의범위에있음. HIV 양성반응환자에서남성에비 Indinavir 해여성에서 AUC와 C max 가각각 13% 더낮고 8시간째혈중농도 ( 혈 중최저농도 ) 가 22% 정도더낮음. Irbesartan 65세 80세의건강한노인층또는젊은층을대상으로한연구에서성

30 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 별간의약동학적차이는관찰되지 않음. 고혈압환자군에서의연구에 서반감기나, 축적률에있어서는성 별상차이가없으나, 여성에서 irbesartan 의혈중농도가 11 44% 정도다소더높게나타남. 일반적으로 여 클리어런스에서는차이가없으나, 간질로 valproate를투여중인환자 성에서부작용보고가더높은 Lamotrigine 군에 lamotrigine 용량을증가시키는연구에서, 여성이남성에비해 lamotrigine의최저혈중농도가 24 경향. 여성에서 10% 이상빈도로높게보고되 45% 더높게나타남. 는부작용은현 기증임. Levetiracetam C max, AUC가여성에서 20% 정도높음. 이약의전체적인이상반응발현은여성과남성에서유사함. 77 명 ( 남성 40, 여성 37) 의연구데 이터에서성별의영향이라고여겨 Levocetirizine 지는약물동태학적차이가나타남. 반감기가여성에서다소짧음. 그러나체중으로보정한클리어런 스는여성과남성이비슷함. Levodopa 의생체이용률이여성에 서유의성있게높게나타남. Levodopa 의혈중흡수 (AUC 와 C max) 가여성에서유의하게더높 Levodopa 게 ( 평균적으로 AUC에서 40%, C max 는 30%) 나타남. 이차이는몸 무게의차이로설명이가능하나, 일 부연구결과에서는몸무게로보정 후에도유의성있는성별차이 ( 여 성에서높은혈중농도 ) 가나타남. 여성에서분포용적이약간낮음. 혈중농도는여성에서높음. 600 Linezolid mg 경구투여후클리어런스는여성에서 38% 정도더낮음. ( 부분적 으로는체중의차이에기인.) Losartan 세에서성별에따른약동학

31 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 적데이터조사시, losartan 의혈 중농도가남성고혈압환자에비해 여성고혈압환자에서 2 배높게나 타남. 그러나활성대사체의농도 는남성과여성에서비슷함. 젊은여성이젊은남성에비해혈 중농도가약간낮게나타남. 7.5 mg meloxicam 단회투여에서평 Meloxicam 균소실반감기가여성은 19.5 시간, 남성은 23.4 시간으로나타남. 항정 상태에서는반감기가여성 17.9 시 간, 남성 21.4 시간으로나타남. Metaxalone 의생체이용률이 C max 의 경우여성 2,115 ng/ml, 남성은 1,335 ng/ml 이고 AUC 는여성 17,884 ng hr/ml, 남성 ng Metaxalone hr/ml로여성에서유의하게높음. 반감기는여성이 11.1시간, 남성은 국내에서판매하지않음. 7.6 시간이었음. 겉보기분포용적은 남성에서 22% 더높았으나, 체중으 로보정시에유의한차이는없었 음. 이약은성별또는인종에따라 14 일간일일 150 mg 을투여한실 용량을조절할필요가없음. 건 Micafungin 험에서여성의 AUC가남성보다 23% 더높음. 그러나성별에따른용량조절은필요하지않음. 강한환자에대해 150mg을 14일간투여한후이약에대한여성의 AUC는남성에비해체중이 더작기때문에약 23% 높음. Mirtazapine 전연령에서여성의소실반감기가유의하게더길게나타남. 여성이나치료초기단계에서 CD4 수치가높은환자들은간기 능이상반응이발현될위험이높 Nevirapine 여성환자에서 13.8% 정도클리어런스가더낮음. 간독성. 음. 이러한발진은이약의투여유무와상관없이남성보다는여성에게서발현할위험이더높 음. 흔히발진을동반하는간장 애의발현율은남성에게서보다 여성에게서세배더높은것으로

32 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 나타남. ( 여성 5.8%, 남성 2.2%) Niacin 복용후 niacin과그대사체의정상상태에서의혈중농도가일반적으로남성에비해여성에서높게나타남. 흡수에서는남성과여성에서비슷함. Niacin과대사체의혈중농도에서관찰되는이러한성별차이는대사율과분포용적의차이에서기인함. 임상시험데이터상, 같은용량에서여성이남성에비해, 더큰체지방저하를보임. 여성은남성에비해더낮은용량에서반응이나타남. Combined effect ( 젊은흡 Olanzapine Olanzapine의클리어런스가여성이 30% 더낮음. 연남성의 클리 어런스는 나이 든비흡연여성 에비해 3 배정 도높음.) 약동학적데이터상약간의차이가 Olmesartan 있음. AUC와 C max 가여성이 10 15% 더높음. 여성이 15% 정도클리어런스가더낮음. 여성계절성비염환자에서 Olopatadine olopatadine의반복투여후의전신적인흡수 (C max,auc) 가각각 40%, 27% 정도더높음. 단회투여시 ondansetron 의분포에 있어서성별차이가관찰됨. Ondansetron 의흡수량과흡수율이 여성에서큼. 여성에서클리어런스 Ondansetron 가낮았고, 몸무게로보정시겉보 기분포용적이적음. 이러한여성에 서의높은혈중농도는여성과남 성의몸무게의차이로일부설명되 어질수도있음. Oxycodone 평균적으로여성에서혈중 oxycodone의농도가, 체중으로보정시 25% 더높음. 약물동태학연구에서체중보정을하여도, 마약성진통제를처음사용하는여자에게서남자보다평균혈장약물농도가 25 % 까지

33 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 높게나타났고, 마약성진통제의 전형적인이상반응의빈도가증 가함. 그러나개별화된용량으로 장기투여하는경우이정도의차 이는임상적의미가별로없으 며, 임상시험에서유효성또는 이상반응에대한남녀간차이는 나타나지않음. Oxymorphone 의서방형제제에대 Oxymorphone 한시험에서여성에서 AUC, C max 가약간높음. 그러나체중으로보정시성별차이는관찰되지않음. 국내에서판매하지않음. 여성은남성에비해 AUC 와 C max 가 Pantoprazole 약간높음. 체중으로보정한클리어런스는비슷함. 여성에서평균 C max, AUC 값이 20 60% 증가함. 단독요법과 sulfonylurea, metformin, insulin Pioglitazone 평균 C max, AUC가여성에서 20 60% 정도더높음. 임상시험에서 HbA 1c 의감소가여성에서더크게일어남. 혈당조절을위해각각의환자에적합한맞춤형치료필요. 과의병용요법으로서, 이약은남녀모두에서혈당조절을개선함. 비교임상시험에서기준선으로부터헤모글로빈 A1c (HbA1c) 의감소는일반적으로남성보다여성에서더큼 (average mean difference in HbA1c 0.5%). 혈당조절을성취하기위하여치료법이각환자마 다개별화되어야하므로, 성별에 만근거한투여량의조정은권장 되지않음. 파킨슨병환자에서는성별에따 른차이는관찰되지않았으나하 Pramipexole Pramipexole의클리어런스가여성에서 30% 정도더낮게나타남. 지불안증후군환자에서는일반적으로일시적으로나타나는오심 과피로가남성에비해여성에서 더빈번하게보고됨. 평균 AUC 와 C max 가여성에서 49% Propranolol 와 16% 정도더높게나타남. 소실반감기는여성에서길게 ( 여성11시

34 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 간, 남성 7.5 시간 ) 나타남. Repaglinide mg 용량투여시제 2형당뇨여성에서 AUC가 15 70% 높게나타남. 이차이는저혈당발생빈도나다른부작용발생빈도를나타내지는않음. 혈당조절을위해각각의환자에적합한맞춤형치료필요. 이상반응에있어서성별에따른 Riluzole 한연구에서 riluzole 투여후여성에서 AUC가 45% 정도더높고평균클리어런스는여성에서 30% 더 차이는거의없음. 현기증은남성 (4%) 보다여성 (11%) 에게서더자주나타남. 이상반응으로인 낮은것으로보고. 한투약중지율에있어서는남녀간의차가없음. 류마티스관절염을가진환자군에 Rituximab 서, 여성이남성에비해 37% 정도낮은클리어런스나타냄. 안전성과 효능은성별의영향받지않음. Rizatriptan 의평균 AUC 와 C max 가 Rizatriptan 여성에서각각 30% 와 10% 정도더 국내에서판매하지않음. 높음. 단독요법연구에서여성에서 더큰치료효과 가관찰됨. 그러 나비만인여성 에서는성별차 이가적게나타 집단약동학분석에서 rosiglitazone 남. Rosiglitazone 의클리어런스가동일체중에서비교시, 여성환자가남성환자에비해 6% 정도낮음. Rosiglitazone과 sulfonylureas의병용투여시에 여성에서더큰 혈당조절효과가관찰됨. 혈당 조절을위해각 각의환자에적 합한맞춤형치 료필요. Sibutramine 건강한지원자를대상으로한시험

35 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 에서여성에서 C max 와대사체 1 과 2 의 AUC 가약간높음. 대규모의 임상시험에서정상상태에서의최 저혈중농도가여성에서다소높게 나타남. 남성이여성에비해클리어런스가 Sirolimus 12% 정도낮음남성은여성에비해반감기가약간증가된경향. ( 남성 72.3시간, 여성 61.3시간 ) Telithromycin 약동학적차이없음. 치료를 요하는 응급한 시각부 작용에대한임 상 3상 시험에 서 40세이하의 여성에서 가장 발생이높음. Telmisartan 여성에서혈중농도가일반적으로 2 3배더높음. 임상시험시혈압강하효과나기립성저혈압발생 이상반응의발현율은성별과무관함. 률에서여성에서의임상적증가없 었음. 임상시험경험에대한인구약동 학분석결과여성피험자 101 명 과남성피험자 169 명의최저호 중구치와여성피험자 110 명과남 성피험자 174 명의최저혈소판수 치를입수할수있었음. 첫번째 여성에서첫항 주기투여후 4 등급호중구감소 Temozolomide 여성에서체표면적으로보정시클리어런스가 5% 정도낮음. 암스케쥴에서 grade 4의호중구감소증과혈 증 (ANC<500 cells/μl) 은여성에게서 12%, 남성에게서 5% 였고, 혈소판감소증 (<20,000 cells/μl) 소판감소증의발생률이높음. 역시여성에게서 9%, 남성에게서 3% 로나타남. 400여명의피 험자를대상으로수행한재발성 신경교종에대한임상시험중첫 번째주기투여후 4 등급호중구 감소증은여성피험자의 8%, 남 성피험자의 4% 에서나타났고, 4 등급혈소판감소증은여성피험자

36 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 의 8%, 남성피험자의 3% 에서 나타남. 288명의피험자를대상으로수행된새로이진단된다형 성교아종에대한임상시험중첫 번째주기투여후 4 등급호중구 감소증은여성피험자의 3%, 남 성피험자의 0% 에서나타났고 4 등급혈소판감소증은여성피험자 의 1%, 남성피험자의 0% 에서 나타남. Teriparatide 남성에서 20 30% 정도흡수가낮음. 클리어런스에있어서성별간차이 는작거나임상적유의성이낮음. Theophylline 그러나월경주기의 20 일째날의여 성과임신 3 주기의여성에서유의 한클리어런스의감소가나타남. 임상시험에서항정상태에서의 시간후의혈중최저농도가여 Tipranavir 성에서남성에비해높게나타남. 4주후의혈중최저농도또한여성 국내에서판매하지않음. 에서남성에비해높게나타남. Topotecan 의평균혈중클리어런스 Topotecan 가체표면적으로보정시남성에서 24% 정도높음. Tramadol AUC 가여성에서다소높음. Trospium Zolmitriptan 건강한사람을대상으로한실험에서남성에서의흡수가더적게나타남. 평균혈중농도가여성이 1.5배까지더높게나타남. 이데이터내용을분석해보면가장많이나타나는내용은약동학적차이에관한내용으로, 약물의전신적인흡수를나타내는파라미터인 AUC(area under the plasma level-time curve, 혈중약물농도-시간곡선하면적 ) 와 C max( 약물투여후최고혈중농도 ) 가여성에서높게나타난약물이총 27개성분이었다. 이중 AUC가여성에서높게관찰된약물은총 24개성분이었고, C max 가여성에서높게관찰된성분은 20개. AUC와 C max 에대한언급없이여성에서흡수가높게나타났다고서술된약은 6개성분, 약물의

37 혈중농도혹은전신흡수가여성에서높게나타나는약은 21개성분으로이중혈중최저농도가여성에서높게나타나는약은 3개성분, 남성에서혈중농도가더높게나타난경우도 2개성분이었다. 클리어런스가여성에서낮게나타난다는내용도총 18개성분에서나타났고, 반감기는여성에서길게관찰된약물이 3개성분, 여성에서짧게관찰된약물은 4개성분이었다. 이러한약물의약동학적차이의경우, 체중으로보정시또는체중을고려하였을때성별차이가소실된다고설명하는약은총 9개성분이었다. ( 그림 3) 이러한약동학적성별차이가존재하며, 약의효능이나부작용발생률에서는성별에따른차이가나타나기때문에약용량조절등임상적으로의미있는데이터에서성별을고려해야하는경우는총 2개성분이었다. 거의대부분의약에서성별에따른약동학적차이는존재하나, 이러한성별차이를환자치료시에고려해야하는임상적유의성은없는것으로분석되었다. 약의효능과부작용에있어서성별차이가언급된데이터는총 8개성분으로, 이중여성에서같은용량으로더많은효능이나타나는것은 4개성분, 부작용발생이여성에서더많이나타나는것은 5개성분이었다. 여성에서반감기의차이가나타난약물 7 여성에서클리어런스가낮게나타난약물 18 여성에서약물의혈중농도가높게나타난약물 21 여성에서흡수가높게나타난약물 33 성별차이가나타난약물총수 65 < 그림 3> PDR 에서성별차이가나타나는약물수와내용 1. 약효군별성별차이에대한분석 1) 신경계 (Nervous system) 작용약에서의성별차이 58개성분의신경계작용의약품에서 GENDER( 성별 ) 에관련한언급이있었고, 이중 21개성분에서실제약동학적또는약력학적으로성별에따른차이가나타나는시험결과가존재하였다. 신경계작용약에서가장많은비율로나타나는성별차이에대한내용은여성에서전신적흡수가남성에비해높게

38 나타난다는내용으로총 14 개성분에서약물의전신적인흡수에대한파라미터인 AUC 와 C max 가여성 에서더높다는시험결과가나타났다. < 표 2> 신경계 (Nervous system) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Amphetamine Aripiprazole Citalopram Desvenlafaxine Dexmethylphenidate Fentanyl Fluvoxamine Frovatriptan Lamotrigine 여성은몸무게를고려시남성에비해더고용량을사용하기때문에여성에서 amphetamine의전신적흡수가 20 30% 정도더높음. 전신적흡수의파라미터인 C max 와 AUC를용량 (mg/kg) 에의해보정했을때, 이차이는사라짐. 성별은 d-amphetamine과 l-amphetamine의약물동태학에영향을미치지않음. Aripiprazole과그활성대사체인 dehydroaripiprazole의 C max 와 AUC가여성이남성에비해 30% 40% 높으며그에따라여성에서의 aripiprazole의클리어런스가낮음. 이러한차이는체중의차이에기인하는것으로상당부분설명됨. 약물동태에대한세개의실험결과, 여성에서 citalopram의 AUC가 1.5배 2배높음. 이차이는다른다섯개의실험에서는나타나지않았음. 건강한사람을대상으로한시험에서, 여성에서거의 25% 정도 C max 가높고, 10% 정도 AUC가높음, 초기투여시최대혈중농도가여성에서 45% 정도높음. 혈중농도가여성에서약간높았는데임상적으로유의성은없으나체중으로보정하여도이차이는남았음. 전신흡수가여성에서평균적으로 C max 는 28%, AUC는 22% 정도높게나타남. 건강한사람을대상으로한연구에서 fluvoxamine의 AUC와 C max 가여성이남성에비해 60% 정도증가함. 여자어린이에서매우높은 AUC(0-12) 와 Cmax가나타남. 따라서여자어린이에서는낮은용량으로치료효과를보일수있음. 청소년에서는성별차이가나타나지않음. 나이에상관없이, 여성에서생체이용률과흡수가거의 2 배가까이높음. 클리어런스에서는차이가없으나, 간질로 valproate 투여중인환자군에 lamotrigine 용량을증가시키는연구에서, 여성이남성에비해 lamotrigine의최저혈중농도가 24 45% 더높게나타남. 일반적으로여성에서부작용보고가더높은경향. 여성에서 10% 이상빈도로높게보고되는부작용은현기증임

39 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Levetiracetam C max, AUC 가여성에서 20% 정도높음. Levodopa Metaxalone Mirtazapine Levodopa의생체이용률이여성에서유의성있게높게나타남. Levodopa의혈중흡수 (AUC와 C max ) 가여성에서유의하게더높게 ( 평균적으로 AUC에서 40%, C max 는 30%) 나타남. 이차이는몸무게의차이로설명이가능하나, 일부연구결과에서는몸무게로보정후에도유의성있는성별차이 ( 여성에서높은혈중농도 ) 가나타남. Metaxalone의생체이용률이 C max 의경우여성 2,115 ng/ml, 남성은 1,335ng/ml이고 AUC는여성 17,884 ng hr/ml, 남성 ng hr/ml로여성에서유의하게높음. 반감기는여성이 11.1시간, 남성은 7.6시간이었음. 겉보기분포용적은남성에서 22% 더높았으나, 체중으로보정시에유의한차이는없었음. 전연령에서여성의소실반감기가유의하게더길게나타남. Olanzapine Olanzapine 의클리어런스가여성이 30% 더낮음. Combined effect ( 젊은흡연남성의클리어런스는나이든비흡연여성에비해 3배정도높음.) Oxycodone Oxymorphone Pramipexole Riluzole Rizatriptan 평균적으로여성에서혈중 oxycodone의농도가, 체중으로보정시 25% 더높음. Oxymorphone의서방형제제에대한시험에서여성에서 AUC, C max 가약간높음. 그러나체중으로보정시성별차이는관찰되지않음. Pramipexole의클리어런스가여성에서 30% 정도더낮게나타남. 한연구에서 riluzole 투여후여성에서 AUC가 45% 정도더높고평균클리어런스는여성에서 30% 더낮은것으로보고. Rizatriptan의평균 AUC와 C max 가여성에서각각 30% 와 10% 정도더높음. Tramadol AUC 가여성에서다소높음. Zolmitriptan 평균혈중농도가여성이 1.5 배까지더높게나타남. (1) Olanzapine 의결합효과 (Combined Effects)

40 Olanzapine의경우성별차이와관련되어여성에서클리어런스가 30% 정도낮게나타난다는내용과함께결합효과 (Combined Effects) 가나타날수있다고서술하였다. 이효과란 olanzapine의클리어런스가흡연하는젊은남성에서, 담배를피우지않는노인여성과비교시, 3배이상높게나타날수있다는내용으로이에따라여성, 노인, 비흡연상태가결합된경우 olanzapine의대사가늦게나타날수있다. 따라서흡연과나이와성별을고려하여용량조절이필요할수있다. 다음은 olanzapine과 fluoxetine 복합제제인 SYMBYAX Rx(Lilly) 에서 olanzapine의결합효과에관한내용을기술한내용이다. SYMBYAX Rx(Lilly) (olanzapine and fluoxetine hydrochloride) Capsule 용량및용법 특수집단 저혈압성향이있는환자나간기능장애가있는환자, SYMBYAX 대사를늦출수있는위험이있는 결합요소를가진환자 ( 여성, 노인, 흡연을안하는상태 ), 또는 olanzapine 에대해약물동력학적으로민감 할수있는환자에대해서는 SYMBYAX 3 mg/25 mg-6 mg/25 mg 를시작용량으로하여야한다. 이러 한환자들에대해서는신중하게투약량의단계적증량이이루어져야한다. 2) 심혈관계 (Cardiovascular system) 작용약에서의성별차이 GENDER 에관한언급이된총 30 개성분의심혈관계작용약에서, 남녀성별에따른차이가나타나 는약은 9 개이었다. 심혈관계작용약에서가장많은비율로성별에따른차이가나타나는내용은여성 에서혈중농도가남성에비해높게관찰된다는내용이었다. < 표 3> 심혈관계 (Cardiovascular system) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Atorvastatin 여성에서 atorvastatin의혈중농도가남성과다름. 여성의 C max 가 20% 정도높고, AUC가 10% 정도낮음. LDL-C 감소에있어서성별에따른차이가없음. Ezetimibe 여성에서혈중농도가약간높게 (<20%) 나타남. Fluvastatin Irbesartan 속효성제제투여시여성에서 fluvastatin 농도가약간높았으나통계적유의성은없음. 체중으로보정시이차이가감소함. 65세 80세의건강한노인층또는젊은층을대상으로한연구에서성별간의약동학적차이는관찰되지않음. 고혈압환자군에서의연구에서반감기나, 축적률에있어서는성별상차이가없으나, 여성에서

41 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 irbesartan의혈중농도가 11 44% 정도다소더높게나타남. Losartan Niacin Olmesartan Propranolol Telmisartan 65 75세에서성별에따른약동학적데이터조사시, losartan의혈중농도가남성고혈압환자에비해여성고혈압환자에서 2배높게나타남. 그러나활성대사체의농도는남성과여성에서비슷함. 복용후 niacin과그대사체의정상상태에서의혈중농도가일반적으로남성에비해여성에서높게나타남. 흡수에서는남성과여성에서비슷함. Niacin과대사체의혈중농도에서관찰되는이러한성별차이는대사율과분포용적의차이에서기인함. 약동학적데이터상약간의차이가있음. AUC와 C max 가여성이 10 15% 더높음. 여성이 15% 정도클리어런스가더낮음. 평균 AUC와 C max 가여성에서 49% 와 16% 정도더높게나타남. 소실반감기는여성에서길게 ( 여성11시간, 남성 7.5시간 ) 나타남. 여성에서혈중농도가일반적으로 2 3배더높음. 임상시험시혈압강하효과나기립성저혈압발생률에서여성에서의임상적증가없었음. 임상시험데이터상, 같은용량에서여성이남성에비해, 더큰체지방저하를보임. 여성은남성에비해더낮은용량에서반응이나타남. 특히, Niacin 의경우성별과관련해서같은용량에서여성의경우, 남성보다더큰약효과 ( 체지방저 하 ) 를나타내고, 이에따른용량조절이필요할수있다고나타나있으나구체적인용량조절에대한서 술은없었다. NIASPAN TABLETS Rx(Abbott) (niacin extended-release tablets) 용량및용법 NIASPAN 은취침전, 저지방의간단한식사후에투약되어야하며, 용량은환자의반응에따라개별적으로되어야한다. NIASPAN 을사용한치료는부작용의발생과정도를줄이기위해서취침전 500 mg부터시작되어야한다. 추천되는용량의단계적증가량은아래와같다. 추천투약량기간 ( 주 ) 하루투약량 NIASPAN Dosage * 8주후, 환자반응과내약성에대한약용량조절. 하루 1000 mg에대한반응이불충분한경우, 하루

42 mg까지용량을늘릴것. 이후하루 2000 mg 까지용량을늘릴수도있음. 하루용량은 4주기간내에 500 mg 이상증가시켜서는안됨. 하루 2000 mg 이상의용량은추천되지않음. 여성은남성보다낮은용량으 로반응할수도있음. 초기조절 mg NIASPAN 500 mg 1정취침전 스케줄 mg NIASPAN 1000 mg 1정또는 NIASPAN 500 mg 2정취침전 * 1500 mg NIASPAN 750 mg 2정또는 NIASPAN 500 mg 3정취침전 * 2000 mg NIASPAN 1000 mg 2정또는 NIASPAN 500 mg 4정취침전 Maintenance Dose( 유지용량 ) NIASPAN 의하루용량을 4주기간내에 500 mg 이상증가시켜서는안된다. 추천유지용량은취침전하루 1회, 1000 mg(500 mg 2정또는 1000 mg 1정 ) 에서 2000 mg(1000 mg 2정또는 500 mg 4정 ) 이다. 하루 2000 mg이상의용량은추천되지않는다. 여성은남성보다더낮은용량의 NIASPAN 에반응할수있다. 3) 소화기계통과대사 (Alimentary tract and metabolism) 작용약에서의성별차 이 GENDER에관해언급된 28개성분의소화기계통과대사작용약물중 9개성분에서성별에대한차이가나타난것으로조사되었다. 가장많이언급된성별차이에관한내용은여성에서흡수의파라미터인 C max 와 AUC가높게나타난다는내용으로 8개성분의약물에서나타났다. Rosiglitazone의경우, 같은체중에서, 여성이남성에비해클리어런스가낮게나타났는데, 이는 rosiglitazone의분자적작용점인 peroxisome proliferator-activated receptor-γ가지방조직에서발현되기때문에, BMI(Body mass index) 상체지방량이더많은여성에서더큰반응을나타내는것으로해석된다. 당뇨약제인 pioglitazone, rosiglitazone의경우여성에서치료효과가더큰것으로나타났으나, 성별을고려한혈당치료보다는환자개개인에적합한맞춤형치료가필요하다고서술되어있다. < 표 4> 소화기계통과대사 (Alimentary tract and metabolism) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Aprepitant 125 mg 단회경구투여시, AUC 0-24h 에서성별에따른차이는없음. C max 는여성에서 16% 정도더높음. 반감기는여성에서 25% 정도더낮음

43 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Esomeprazole 정상상태에서 AUC와 C max 가여성이남성에비해 13% 정도높음. Ondansetron Pantoprazole 단회투여시 ondansetron의분포에있어서성별차이가관찰됨. Ondansetron의흡수량과흡수율이여성에서큼. 여성에서클리어런스가낮았고, 몸무게로보정시겉보기분포용적이적음. 이러한여성에서의높은혈중농도는여성과남성의몸무게의차이로일부설명되어질수도있음. 여성은남성에비해 AUC와 C max 가약간높음. 체중으로보정한클리어런스는비슷함. Pioglitazone 평균 C max, AUC 가여성에서 20 60% 정도더높음. 임상시험에서 HbA 1c 의감소가여성에서더크게일어남. 혈당조절을위해각각의환자에적합한맞춤형치료필요. Repaglinide Rosiglitazone Sibutramine Trospium mg 용량투여시제 2형당뇨여성에서 AUC 가 15 70% 높게나타남. 이차이는저혈당발생빈도나다른부작용발생빈도를나타내지는않음. 집단약동학분석에서 rosiglitazone의클리어런스가동일체중에서비교시, 여성환자가남성환자에비해 6% 정도낮음. 건강한지원자를대상으로한시험에서여성에서 C max 와대사체 1과 2의 AUC가약간높음. 대규모의임상시험에서정상상태에서의최저혈중농도가여성에서다소높게나타남. 건강한사람을대상으로한실험에서남성에서의흡수가더적게나타남. 혈당조절을 위해 각각의 환자에 적합한 맞춤형 치 료필요. 단독요법연구에서여성에 서더큰치료효과가관찰 됨. 그러나비만인여성에 서는성별차이가적게나 타남. Rosiglitazone과 sulfonylureas의병용투여 시에여성에서더큰혈당 조절효과가관찰됨. 혈당 조절을 위해 각각의 환자 에적합한맞춤형치료필 요. 4) 항종양과면역조절 (Antineoplastic and immumomodulating agents) 작용약에

44 서의성별차이 GENDER에관해언급이있는 46개성분의의약품중 7개성분에서성별과관련된차이가나타나는것으로조사되었다. 여성에있어서약물의클리어런스가낮게나타난다는내용이 6개성분에서나타났다. Gemcitabine의경우여성에서클리어런스가낮게나타났는데, 부작용발생률은남성과여성에서비슷하게관찰되었지만, 단독요법에서여성, 특히노인여성에서의다음항암요법으로진행이어려웠고, grade 3/4 의호중구감소증과혈소판감소증을더많이경험하는것으로조사되었다. Temozolomide도여성에서클리어런스가낮게나타났으며, 첫항암스케줄에서여성이 grade 4의호중구감소증과혈소판감소증의발생률이높았다. < 표 5> 항종양과면역조절 (Antineoplastic and immumomodulating agents) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Bevacizumab Cetuximab 체중으로보정시, 남성에서 bevacizumab의클리어런스 ( 남성 L/day, 여성 L/day) 와분포용적 ( 남성 3.25 L, 여성 2.66 L) 이높음. 대장직장암여성에서내인성클리어런스가 25% 정도더낮음. 두경부편평세포암종환자의클리어런스에서약간의성별차이가나타남. 안전성에있어서성별간비슷하므로용량조절은불필요. Gemcitabine Gemcitabine 의클리어런스가여성에서낮게나타남. 일반적으로 gemcitabine 단독요법의연구에서부작용발생률은남성과여성에서비슷하나, 여성, 특히노인여성에서다음항암요법으로진행이더어려웠고, grade 3/4의호중구감소증과혈소판감소증을더많이경험함. Rituximab Sirolimus Temozolomide 류마티스관절염을가진환자군에서, 여성이남성에비해 37% 정도낮은클리어런스나타냄. 안전성과효능은성별의영향받지않음. 남성이여성에비해클리어런스가 12% 정도낮음남성은여성에비해반감기가약간증가된경향. ( 남성 72.3시간, 여성 61.3시간 ) 여성에서체표면적으로보정시클리어런스가 5% 정도낮음 여성에서첫항암스케쥴에서 grade 4의호중구감소증과혈소판감소증의발생률이높음.

45 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Topotecan Topotecan의평균혈중클리어런스가체표면적으로보정시남성에서 24% 정도높음. 5) 항감염 (General anti-infectives systemic) 작용약물에서의성별차이 GENDER에관해언급된 40개성분의항감염제중 6개성분의의약품에서성별과관련된차이가나타났다. Telithromycin은약물동력학적성별차이는관찰되지않았지만, 임상 3상시험에서치료를요하는응급한시각부작용에대한부작용발생이 40세이하의여성에서가장높았다. Nevirapine은성별과관련된간독성이약품설명서상경고문 (Box Warning) 에표기되어있다. < 표 6> 항감염 (General anti-infectives systemic) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Caspofungin Indinavir Linezolid Micafungin 건강한성인에서 70 mg 단회투여시혈중농도는남녀에서비슷함. 50 mg씩 13일동안투여후 caspofungin의 AUC가 22% 정도여성에서더높음. HIV양성반응환자에서남성에비해여성에서 AUC와 C max 가각각 13% 더낮고 8시간째혈중농도 ( 혈중최저농도 ) 가 22% 정도더낮음. 여성에서분포용적이약간낮음. 혈중농도는여성에서높음. 600 mg 경구투여후클리어런스는여성에서 38% 정도더낮음. ( 부분적으로는체중의차이에기인.) 14일간일일 150 mg을투여한실험에서여성의 AUC 가남성보다 23% 더높음. 그러나성별에따른용량조절은필요하지않음. Nevirapine 여성환자에서 13.8% 정도클리어런스가더낮음. 간독성. Telithromycin 약동학적차이없음. 치료를요하는응급한시각부작용에대한임상 3상시험에서 40세이하의여성에서가장발생이높음. Nevirapine 의간독성과관련하여성별과관련된간독성이언급되어있다. 이간독성은임상시험에서 Nevirapine 을투여받은환자의 4% 에서발생하였으며, 여성의경우와높은 CD4 수치 ( 여성은 > 250 cell/mm 3, 남성은 > 400 cell/mm 3 ) 를가진경우이러한간독성의발생을증가시키는것으로나타났다

46 Viramune Oral Suspension, Viramune Tablets (nevirapine) 경고 : 생명을위협하는 ( 치명적인 ) 간독성간독성 : 심각하거나, 생명을위협하는, 어떤경우는치명적인 ( 특히, 첫 18주에 ) 간독성이 VIRAMUNE 으로치료받은환자들에게서보고되고있다. 특정경우에, 환자들은비특이적인전구증상또는간독성증상을보였으며, 간손상으로진행되었다. 이러한경우는종종발진과연관되어있다. 여성과치료초기의높은 CD4 수는환자의위험을증가시키게한다. HIV 감염의치료를위해 VIRANUMNE 과다른치료제를같이사용할때임신여성을포함한 CD4 수가 250 cells/mm 3 이상인여성이가장위험하다. 그러나 VIRAMUNE 사용과관련하여간독성은양성별에서모두일어날수있다. 간독성의증상을보이는환 자또는, 발진이나다른전시적인증세와함께아미노기전이효소가증가된환자는반드시 VIRAMUNE 을중단하여야하며, 즉각적으로치료에대한평가를하여야한다. 6) 호흡기계 (Respiratory system) 작용약물에서의성별차이 호흡기계작용약중 15개성분의약에 GENDER에관련한언급이있었다. 이중 3개성분에서성별과관련된차이가나타나는것으로조사되었다. Levocetrizine은반감기가여성에서약간감소하는것으로나타났으나, 클리어런스는양성별간에비슷하였고, 성별에따른용량조절은고려되지않는다. Desloratadine은, desloratadine과그대사체에서, C max 와 AUC가여성에서높게나타났다. 호흡기계작용약중성별차이를고려해약의용량을조절하거나, 특별한부작용모니터링을해야하는경우는없었다. < 표 7> 호흡기계 (Respiratory system) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Desloratadine Levocetirizine Theophylline 여성에서 desloratadine의 C max 와 AUC가 10% 와 3% 더높음. 3-Hydroxydesloratadine의 C max 와 AUC도각각 45% 와 48% 정도여성에서더증가함. 77명 ( 남성 40, 여성 37) 의연구데이터에서성별의영향이라고여겨지는약물동태학적차이가나타남. 반감기가여성에서다소짧음. 그러나체중으로보정한클리어런스는여성과남성이비슷함. 클리어런스에있어서성별간차이는작거나임상적유의성이낮음. 그러나월경주기의 20일째날의여성과임신 3주기의여성에서유의한클리어런스의감소가나타남

47 7) 근골격계 (Musculo-skeletal system) 작용약물에서의성별차이 근골격계작용약중 10개성분에서 GENDER관련언급이있었고, 이중 3개성분에서성별에따른차이가나타났다. Meloxicam은젊은여성에서혈중약물농도가낮게나타났고, 단회투여시소실반감기도여성에서짧았다. Carisoprodol은여성이약의흡수가높게나타났는데이는체중으로보정시에도여성에서흡수가높게나타났다. < 표 8> 근골격계 (Musculo-skeletal system) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Carisoprodol Carisoprodol의흡수가체중으로보정시에도여성에서 30 50% 정도높음. Cisatracurium 통계학적으로는약동학및약력학에유의한차이를나타내나임상적으로유의한변화로는이어지지는않음. Meloxicam 젊은여성이젊은남성에비해혈중농도가약간낮게나타남. 7.5 mg meloxicam 단회투여에서평균소실반감기가여성은 19.5시간, 남성은 23.4시간으로나타남. 항정상태에서는반감기가여성 17.9시간, 남성 21.4시간으로나타남. 8) 혈액과조혈계 (Blood and blood forming organs) 작용약물에서의성별차이 혈액과조혈계작용약중 8개성분에서 GENDER에대한언급이있었고, 이중 2개에성별과관련된차이가나타나는데이터가존재하였다. Clopidogrel은소규모의연구에서여성에서혈소판응집억제효과가덜나타났다. 그러나출혈시간연장에있어서는남녀간차이가없었고, 대규모의연구에서임상적결과와부작용발생에있어서양성별간비슷한결과가나타났다. Enoxaparin은남성에서클리어런스와최고혈중농도가높게나타났다. 이성별차이는증명되지않았지만, 체중이기여인자로여겨진다. < 표 9> 혈액과조혈계 (Blood and blood forming organs) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Clopidogrel 남성과여성을비교한소규모연구에서, 여성에서혈소판응집억제가덜나타남. 그러나출혈시간연장에서는차이가없었음. 대규모의연구에서효과및부작용발생에있어서남성과여성이비슷함

48 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Enoxaparin 겉보기클리어런스와최대농도가단회투여시남성에서약간높음. 이성별차이는확정적으로입증되지는않았으나몸무게가기여인자라고여겨짐. 9) 감각기관 (Sensory Organ) 작용약물에서의성별차이 감각기관작용약중 4 개성분에 GENDER 에관한언급이있었고, 이중 1 개성분에서성별과관련된 차이가나타났다. Olopatadine 은여성계절성비염환자에서반복투여후 C max 는 40%, AUC 는 27% 정도 차이로높게나타났다. < 표 10> 감각기관 (Sensory Organ) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Olopatadine 여성계절성비염환자에서 olopatadine의반복투여후의전신적인흡수 (C max, AUC) 가각각 40%, 27% 정도더높음. 10) 호르몬계 (Systemic hormonal preparations) 작용약물에서의성별차이 호르몬관련약중 3 개성분에서 GENDER 에관한언급이있었고이중 1 개성분에서성별과관련된 차이가나타났다. Teriparatide(rDNA origin) 은남성에서 20 30% 정도흡수가낮게관찰되었으나, 양성 별간에추천되는용량 (20 μg/day) 에는차이가없었다. < 표 11> 호르몬계 (Systemic hormonal preparations) 작용약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Teriparatide 남성에서 20 30% 정도흡수가낮음. 11) 기타약물에서의성별차이 ATC 코드로분류되기어려운약들중 10 개성분에서 GENDER 와관련된언급이있었고이중 3 개가 성별간의차이에관한내용이있었다. Tipranavir 의경우, 정상상태에서혈중최저농도가여성에서높

49 게나타났다. Darifenacin 은정상상태에서 AUC 와 C max 가여성에서높게나타났다. Deferasirox 는여성에 서클리어런스가낮게나타났다. 그러나위의세성분에서여성과남성의약동학적데이터차이로인해 용량조절에성별간차이가고려되어야한다는언급은없었다. < 표 12> 기타약물 성분성별에따른약동학적또는약력학적차이성별관련특이사항 Darifenacin 건강한 22명남성과 25명여성을대상으로한약동학데이터에서, darifenacin의 AUC와 C max 가정상상태에서각각 57 79% 와 61 73% 정도여성에서더높음. Deferasirox 여성에서클리어런스가 17.5% 정도더낮은경향. Tipranavir 임상시험에서항정상태에서의 10 14시간후의혈중최저농도가여성에서남성에비해높게나타남. 4주후의혈중최저농도또한여성에서남성에비해높게나타남 성별차이가없는약물 GENDER에관한언급은있으나성별과관련된차이가나타나지는않은약물들은다음과같다.< 표 13> 각성분을식약청홈페이지의 의약품등정보 검색화면을통해검색하여국내허가사항에성별차이에관한내용이반영되었는지조사한후성별차이에관한내용이있는경우표에표시하였다. 이중 46개성분은국내에시판되지않는성분이었다. 나머지 183개성분중 16개성분에서성별차이에관한내용이언급되었다. < 표 13> 성별관련차이가나타나지는않은약물 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 단독또는병용투여에의하 여때때로치명적인사례를 Abacavir 성별에따른 AUC에차이가나타나지않음. 포함한유산산증및지방증을동반한중증간비대가보 고됨. 이러한사례의대부분 은여성에서발생

50 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 Abatacept 성별에따른클리어런스에차이가나타나지않음. 국내에서판매하지않음. Acamprosate Acetylcysteine 자료부족으로인해성별에따른약동학적차이가있는지알수없었음. Adalimumab Adefovir Alemtuzumab 성별에따른용량조절이필요하지않음. Alendronate Aliskiren Almotriptan Alteplase Alvimopan Amlodipine Amphotericin B Anakinra Arformoterol Argatroban 생체이용률, 뇨배설에성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른치료효과에차이는나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 부작용에서성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. 부작용에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 혈장클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적또는약력학적차이가나타나지않음 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음.

51 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 Arsenic trioxide 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 국내에서판매하지않음. Atazanavir Atomoxetine 약물의분포에성별이영향을미치지않음. Basiliximab Bendamustine Bexarotene Bortezomib Bosentan Budesonide Bupropion 분포용적, 클리어런스, 소실반감기에있어성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른부작용에차이는나타나지않음. AUC, C max 값의성별에따른차이를비교하였음. ( 결과는나타나지않음.) 성별에따른약동학적차이가있는지알려지지않았음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. Busulfan 성별에따른용량조절에관한연구가없음. CaCO 3 Calcitriol Candesartan Capecitabine Carbamazepine CaCO 3 로부터 Ca 흡수에있어성별차이에관한연구가없음. 성별이약물에미치는영향에대한연구가없음. 치료효과및부작용에성별에따른차이는나타나지않음. 5-fluorouracil (5-FU), 5'-Deoxy-5- fluorouridine (5'-DFUR), α-fluoro-β -alanine (FBAL) 의 AUC, C max 에성별에따른차이가나타나지않음

52 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 Carbidopa Carvedilol 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. Cefdinir Certolizumab 국내에서판매하지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가 Cetirizine 없음. 부작용에서성별에따른차이가나타 나지않음. 경비흡입에서의성별에따른약동학적차 Ciclesonide 이에대한연구가없음. 경구흡입에서 des-ciclesonide의성별에따른약동학적 차이및부작용의차이는나타나지않음. Cilostazol 경구투여시클리어런스및대사체에성별에따른차이가나타나지않음. Clobetasol 부작용에성별에따른차이는나타나지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가 Clonazepam 없음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. Colesevelam 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. 국내에서판매하지않음. Cytarabine 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Dapsone 음. 부작용에성별에따른차이는나타나지 않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Daptomycin 음. 성별에따른용량조절이필요하지않 국내에서판매하지않음. 음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가 Decitabine 없음. 안전성및치료효과에서성별에따른 차이가나타나지않음. Denileukin 자료부족으로인해성별에따른약동학적국내에서판매하지않음

53 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 diftitox 차이가있는지알수없었음. Desonide Difluprednate Digoxin Docetaxel Donepezil Doripenem 부작용에성별에따른차이는나타나지않음. 부작용에성별에따른차이는나타나지않음. 사구체여과율계산에는체중및성별이반영되므로성별에따른값에차이가나타날수있음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 후향적연구결과에서클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. AUC, C max 에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 국내에서판매하지않음. Drospirenone 여성에만사용이허가됨. 성별에따른혈장클리어런스에약간의차 Drotrecogin alfa 이가발견됨. 성별에따른용량조절은필요하지않음. 국내에서판매하지않음. 남성과여성사이에서약동 학적차이가확인됨 ( 겉보기 Duloxetine 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 남성에서만성기능부전이발생함. 혈장클리어런스는여성에서대략 50% 낮음 ). 클리어런스의범위가겹치므로성별의차이에기반을둔약동학적인차이에따라여성환자들 에게더적은양을투여하는 것이권장될수는없음. 가임여성 Dutasteride 여성에서의약동학적특성이연구되지않음. 및임산부에사용이허가되지 않음. Efalizumab 클리어런스에성별에따른차이가나타나국내에서판매하지않음

54 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 지않음. Efavirenz Emtricitabine 국내에서판매하지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Entacapone 음. 부작용에서성별에따른차이가나타나 지않음. Entecavir 이약의약동학적특성은성 별에 따라 유의하게 차이가 없음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Eprosartan 음. 혈장단백결합에성별에따른차이는나타나지않음. 부작용에성별에따른차이 는나타나지않음. Erlotinib 클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. 남녀간안전성에는유의한차이가없음. Ertapenem 성별에따른용량조절이필요하지않음. Escitalopram AUC, C max, 반감기등약동학적특성에서성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. Estradiol 여성에만사용이허가됨. Eszopiclone Etravirine Exenatide Fenofibrate Fexofenadine 약물의분포및배설에성별이영향을미치지않음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 성별은 exenatide의약동학에 임상적으로 관련된 영향을 미치지않음

55 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 여성에게 Finasteride 여성에서의약동학적특성이연구되지않음. 사용이허가되지않음. 이약을여성에게투여하여서는안됨. Flumazenil 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Fluoxetine 음. 치료효과에서성별에따른차이가나타 나지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Fluticasone 음. 부작용에성별에따른차이는나타나지 않음. Fondaparinux 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Formoterol 음. 치료효과에성별이따른차이가나타나 지않음. Fosamprenavir 국내에서판매하지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Fosaprepitant 음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 국내에서판매하지않음. Fulvestrant 여성과남성간의치료 - 발현 Gemtuzumab 이상반응에있어서임상적으로중요한차이는없는것으로여겨짐. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Glimepiride 음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. Hydrocodone Ibandronate 성별에따른생체이용률및약동학적차이가나타나지않음. Ibuprofen 성별에따른약동학적차이가나타나지않

56 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 음. Infliximab 클리어런스및분포용적에성별에따른차이가나타나지않음. Insulin aspart 성별에따른약동학적차이및약력학적차이에대한연구가없음. Insulin detemir Insulin glargine 안전성및치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. Insulin human 국내에서판매하지않음. 성별에따른약동학적, 약력학적차이가나 Insulin lispro 타나지않음. 치료효과에서성별에따른차 이가나타나지않음. Insuline glulisine 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 국내에서판매하지않음. Interferon alfa-2b 치료효과에성별에따른차이가있는지알려지지않았음. Interferon 성별에따른약동학적또는약력학적차이 beta-1a 가나타나지않음. 소아집단에서소변배설에성별에따른차 이가나타나지않음. 비강제제의흡수및 Ipratropium 배설에성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나 지않음. Isradipine 치료효과및부작용에성별에따른차이는나타나지않음. Ixabepilone 국내에서판매하지않음. Ketoconazole 치료효과에성별에따른차이가있는지는알수없었음. Lamivudine Lapatinib 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음

57 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Levofloxacin 음. 성별에따른용량조절이필요하지않 음. Lisdexamfetamine AUC에성별에따른차이가나타나지않음. 국내에서판매하지않음. Lisinopril 치료효과에성별에따른차이는나타나지않음. Lopinavir 성별에따른활성대사체의약동학적차이 Lubiprostone 가나타나지않음. 부작용에성별에따른 국내에서판매하지않음. 차이는나타나지않음. 통합한제 1/2a 상자료의모 집단약동학적분석결과, 성 Maraviroc 성별에따른용량조절은필요하지않 별은 ( 여성 96명, 전체모집단의 23.2%) 마라비록의농도 음. 에영향을미치지않음. 따라 서성별에따른용량조절은 필요치않음. Mecasermin 국내에서판매하지않음. Memantine AUC에성별에따른차이가나타나지않음. Mesalamine 성별에따른일관된차이가나타나지않음. Metformin Methylnaltrexone Methylphenidate Metoprolol Mitoxantrone 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에성별에따른차이는나타나지않음. 성별에따른약동학적차이가있는지알려지지않았음. 국내에서판매하지않음. Modafinil 성별에따른약동학적차이가나타나지않

58 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가 Mometasone 없음. 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. Montelukast Morphine 혈중약물농도에성별차이가나타나지않음. 다른퀴놀론계나마크로라이 드계와마찬가지로이약은 Moxifloxacin 성별에따른 AUC, C max 등의약동학적차이가나타나지않음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. QT 간격을연장시키는것으로나타남. 여성은남성에비해기저 QTc 간격이더길기때문에, QTc 간격을연장 시키는약에대해더민감하 게반응함. Mycophenolate Naltrexone Naratriptan 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Nateglinide 음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. Nelarabine 국내에서판매하지않음. Nepafenac 국내에서판매하지않음. Nesiritide AUC에성별에따른차이가나타나지않음. 국내에서판매하지않음. Nilotinib 성별에따른약동학적차이에대한연구가 Nisoldipine 없음. 치료효과에서성별에따른차이가나 타나지않음

59 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 Omalizumab 성별에따른용량조절이필요하지않음. 부작용에성별에따른차이가나타나지않음. Oseltamivir 치료효과에성별에따른차이는나타나지않음. Oxaliplatin 클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. Palifermin 국내에서판매하지않음. Paliperidone 안전성, 약동학적특성, 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 성별에따라이약의용량조정은권장되지않음. Palivizumab 혈청약물농도에성별에따른차이가나타나지않음. Panitumumab 국내에서판매하지않음. Paricalcitol Paroxetine 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. Pegfilgrastim 국내에서판매하지않음. Peginterferon alfa-2b 국내에서판매하지않음. 성별에대한임상적으로의 미있는독성은여성 (16%) 과 성별에따른약동학적차이가나타나지않 비교해서남성 (24%) 에게발 Pemetrexed 음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 현되는발진을제외하고는, 이약과시스플라틴을투여 하는환자에서전반적집단 과비교하여유사함. Porfimer 치료효과에성별에따른차이가나타나지 않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Posaconazole 음. 성별에따른용량조절이필요하지않 국내에서판매하지않음. 음. Pregabalin 부작용에성별에따른차이는나타나지않

60 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나 Propafenone 지않음. 부작용에서성별에따른차이가나타나지않음. Pseudoephedrine Rabeprazole Raloxifene AUC, 경구클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. Raltegravir 성별에따른용량조절이필요하지않음. Ramelteon 국내에서판매하지않음. Ranibizumab 성별에따른용량조절이필요하지않음. Rasagiline Regadenoson Retapamulin Rh o(d)immune globulin Ribavirin Rifaximin Risedronate Risperidone Ritonavir Rivastigmine 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. 부작용에성별에따른차이는나타나지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 경구투여시성별에따른생체이용률및약동학적차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에따른차이가 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 임상시험에서남성보다여성환자가위장관계이상반응과

61 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 나타나지않음. 체중감소가더빈번히발생하는것으로나타남. Rocuronium 성별에따른초기용량조절은필요하지않 Ropinirole 음. 경구투여시클리어런스에성별차이가나타나지않음. Rosuvastatin 혈장약물농도에성별에따른차이가나타나지않음. Rotigotine 혈장약물농도에성별이영향을미치지않음. 국내에서판매하지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Salmeterol 음. 안전성및치료효과에성별에따른차 이는나타나지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 음. 약물투여후대사에성별에따른차이 Selegiline 가나타나지않음. 치료효과에성별에따른 차이는나타나지않음. 성별에따른용량조 절이필요하지않음. Simvastatin 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Sitagliptin 음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Sodium oxybate 음. 부작용및안전성에서성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과에서성별에 국내에서판매하지않음. 따른차이가나타나지않음. Phospho soda AUC에성별에따른차이가나타나지않음. Solifenacin 성장호르몬의약동학적특성에는성별차 Somatropin 이가없음. 치료효과에서성별에따른차이 가나타나지않음

62 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 Sorafenib 성별에따른용량조절이필요하지않음. 성별에따라용량을조절할필요는없음. Sumatriptan Sunitinib Tacrolimus Telbivudine Temsirolimus Tenecteplase Tenofovir Terbinafine Tiagabine Tigecycline Trandolapril Valganciclovir AUC, C max, T max, 반감기등약동학적특성에서성별에따른차이가나타나지않음. 치료효과및부작용에서성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 신장이식환자를대상으로한시험에서성별에따른용량조절은없었음. 후향적연구에서건강한사람과신장, 간장, 심장이식환자의 AUC에성별에따른차이가나타나지않음. 사망률및부작용에성별에따른차이가나타나지않음. 혈중약물농도에성별차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 부작용에서성별에따른차이가나타나지않음. 클리어런스에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른용량조절이필요하지않음. 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음. 남성환자군보다여성환자군에서, 투여전중증도가낮은환자군보다높은환자군에서의이상반응발현증례율이각각통계적으로유의하게높게나타남. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음. 국내에서판매하지않음

63 성분 성별에따른약동학적또는약력학적차이 성별관련특이사항 국내허가사항반영내용 Valsartan 이상반응 발생율은 성별에 무관함. Varenicline 혈장농도는성별의영향을받지않음. 성 Venlafaxine 별에따른용량조절이필요하지않음. 치료효과에서성별에따른차이가나타나지않 음. Verapamil 치료효과에성별에따른차이가나타나지않음. Verteporfin Vorinostat 성별에따른약동학적차이에대한연구가부족함. 국내에서판매하지않음. Zafirlukast 경구투여후클리어런스등의약동학적특성에성별에따른차이가나타나지않음. Zanamivir 혈청약물농도및약동학적특성에성별에따른차이가나타나지않음. 항레트로바이러스 뉴클레오 사이드유사체를단독으로 Zidovudine AUC에성별에따른차이가나타나지않음. 부작용에성별에따른차이가나타나지않음. 혹은병용으로사용한경우치명적인사례를포함하여유산산증및지방증을동반한중증간비대가보고됨. 이들사례는대부분여성에서 나타남. 성별에따른약동학적차이가나타나지않 Ziprasidone 음. 성별에따른용량조절이필요하지않 음. Zoledronic acid 치료효과에성별에따른차이는나타나지않음. Zonisamide 성별에따른약동학적차이에대한연구가없음

64 3.3 의약품의성별차이를유발하는요인들의과학적기초조사 분석 외국규제기관에서주요연구대상으로분류한의약품에서의성별차이 및유발요인 1) 심혈관계작용약물에서의성별차이 심혈관계작용약물의약동학, 약효및부작용에있어서성별차이가나타나는것은생리적차이와호르몬의차이에서기인하는것으로보인다. 심장크기는여성이더작으나 27), 휴식기심박동수는여성이남성보다 3 5 비트빠르다 28-29). 심박동수주기는남성이더길고, 여성의경우생리주기에따라심박동수주기가달라진다 28). 또한, Q-T 간격이여성이더길고, sinus node 회복시간이더짧다 30-33). 또한, 생리주기, 임신, 폐경, 경구피임제, 호르몬대체요법에의해서심혈관계약물의약동학, 약효및부작용에있어서변화가나타날수있다 32-35). Beta-blockers의경우성별간약물동력학적차이가나타나는데, 이는에스트로겐과프로게스틴이심혈관에있는 b 1 -adrenergic 수용체를조절하기때문인것으로보인다 36-37). 본약물을투여받은여성에서의사망률이남성에비해현저히감소되는것으로보고되었다 38-43). ACE inhibitors의경우심부전환자의사망률이남성에서더많이감소하는반면, 부작용으로주로나타나는기침은여성에서더심하게나타나는것으로보고되었다 44-47). Digitalis는남성과달리여성에서는본약물을투여한경우그렇지않은환자에비해사망률이더증가한다는보고가있다 48). 이는여성에있어 Na + pump의활성이낮기때 문에남성과동일한 심의약물투여시치명적부정맥이증가하여사망률을증가시키기때문인것으로 알려져있다 49-51). 또한여성의경우남성에비해저심을투여해도 ( 남성 : 0.25 mg/day vs. 여성 : 0.22 mg/day) 혈중농도가남성보다높게 ( 남성 : 0.8 ng/ml vs. 여성 : 0.9 ng/ml) 나타나는것으로보고되었다. 따라서혈중농도는남녀모두 0.8 ng/ml이하로유지하는것이바람직하다 52-53). 항부정맥약 (Antiarrhythmics) 의부작용인빈맥, Q-T간격연장등은여성이남성보다더많이나타나는것으로보고되어있으나여성을대상으로한보고가많지않기때문에심혈관질환환자에서의이계열약물들의예후에대한성별차이는명확하지않다 54). AngiotensinⅡ Type-1(AT1) receptor antagonists 에는 losartan, telmisartan 등이있으며, 여성에서최대혈중농도가남성보다 2배높게나타나지만성별에따르는약물농도조절은필요하지않는것으로보고되었다 55). Calcium channel blockers(ccb) 인 nifedipine의경우 CYP3A4 활성이여성에서더크므로클리어런스가증가하여남성에서의혈중농도가증가하는경향을보이나약물동력학적으로는성별차이가거의나타나지않는다 56). 반면같은계열약인 amlodipine 투여시혈압강하효과가여성에서더크게나타나는것으로보고되었다 57). Satatin 계열약물들의경우혈중농도는남성에비해여성이더높게나타나지만용량조절은필요하지않고 58), 예방목적으로사용될경우성별차이는거의나타나지않는것으로알려져있다 59)

65 < 표 14> 심혈관계작용약물의성별차이및유발요인 성별차이유발요인성별차이약동학, 약효및부작용에있어서의결과 - 에스트로겐및프로게스틴에의한 β1-adrenergic 수용체조절 남 < 여 - 여성에서 metoprolol, propranolol 등 β-blockers의혈중농도가높아지고혈압강하효과가더커지며사망률이남성에비해현저히감소함. - Na + pump 의활성남 > 여 - Digitalis의경우동일한용량투여시여성에서치명적부정맥이증가하여사망률을증가시키며, 남성보다저용량을투여해도혈중농도가높게나타남. - Q-T 간격 - Sinus node 회복시간 남 < 여남 > 여 - 항부정맥약 (Antiarrhythmics) 의부작용인빈맥, Q-T간격연장등은여성이남성보다더많이나타남. - CYP3A4 활성남 < 여 - Nifedipine 의혈중농도가남성에서증가하는경향을 보이나약효에서의성별차이는거의나타나지않음. - 기타 - ACE inhibitors의경우심부전환자의사망률이남성에서더많이감소하는반면, 부작용인기침은여성에서더심하게나타남. - Statin 계열약물들, AngiotensinⅡType-1 (AT1) receptor antagonists의혈중농도는여성에서더높게나타나나용량조절은불필요. 2) 중추신경계작용약물에서의성별차이 정맥마취제인 thiopental 의경우여성이남성보다 20% 낮은용량에서마취목표치에도달하지만체중 과체성분으로보정시성별차이에의한영향은거의소실된다 60). Propofol 의경우여성의분포용적과 대사가더커서혈중농도가남성보다 10% 더낮으나 61) 남성에서의회복시간이여성에서보다 40% 더 길기때문에 62) 약물의안전한사용을위해서는남성투여용량을 30 40% 낮출필요가있다 63). 아편양진통제인 morphine 의경우 AC 50 값 ( 진통이 50% 억제될때의 effect site 농도 ) 이남성보다여 성에서 40% 낮아 64) 여성이더민감하게반응하므로동일한진통효과를나타내기위해서는남성의용 량이여성보다약 30 40% 더높아야하며 65-67), 여성이더민감하기때문에오심, 구토등의부작용이여성에서더많이발생한다 68). Fentanyl의경우남성의클리어런스가더크고여성에서의감수성이좀더크기때문에동일한진통효과를나타내려면남성의용량을여성보다 25% 높일필요가있다 69). 카파수용체작용제의경우도여성에서진통효과가더큰것으로나타났으나기전은규명되지않았다 70-72). 국소마취제인 lidocaine의경우여성에서분포용적이더크고소실반감기가더길지만주된투여경로인국소투여시에는분포용적이약효에영향을주지않기때문에용량조절은필요하지않다. 64,73)

66 근이완제인 vecuronium의경우, 분포용적이남성에서더크고감수성이여성에서더크므로여성의용량을남성에비해 20 30% 감소시키는것이필요하다 74). Atracurium의경우여성의소실반감기가더길고클리어런스가더낮아서효과가여성에서더크게나타나게된다 75). Rocurium의경우여성에서의약물감수성이더크기때문에남성보다 30% 낮은용량이요구된다 76). < 표 15> 중추신경계작용약물의성별차이및유발요인 성별차이유발요인성별차이약동학, 약효및부작용에있어서의결과 - 분포용적및대사 - 회복시간 - AC 50 ( 진통이 50% 억제될때의 effect site 농도 ) - 클리어런스 - 감수성 남 < 여남 > 여남 > 여남 > 여남 < 여 - 여성에서 propofol의혈중농도가남성보다 10% 낮으나, 남성에서의회복시간이여성보다 40% 더길기때문에남성투여용량을 30 40% 낮출필요가있음. - Morphine의경우동일한진통효과를나타내기위해남성의용량을여성보다약 30 40% 증가시켜야함. 또한여성이더민감하기때문에오심, 구토, respiratory depression 등의부작용이더많이발생. - Fentanyl의경우동일한진통효과를나타내려면남성의용량을여성보다 25% 높일필요가있음. - 분포용적 - 소실반감기 - 분포용적 - 클리어런스 - 소실반감기 - 감수성 남 < 여남 > 여남 > 여남 < 여남 < 여 - Lidocaine의주된투여경로인국소투여시분포용적이약효에영향을주지않으므로용량조절불필요. - 여성에서 vecuronium, rocuronium과같은근이완제의용량감량필요 ( 약 20% 30% 정도 ) 3) 항바이러스약물 ( 에이즈치료제 ) 에서의성별차이 항바이러스치료제중에서특히후천성면역결핍증 (AIDS) 치료제에서성별차이가나타나는것으로보고되었다. 에이즈를치료하기위해서는주로 Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) 가시행되는데, 이는종류가다른 antiretroviral 치료제들을병용하여그효과를증대시키는치료요법이다. 에이즈치료제는그기전에따라뉴클레오사이드역전사효소억제제 (Nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), 비뉴클레오사이드역전사효소억제제 (Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), 프로테아제억제제 (Protease inhibitor, PI), 융합억제제 (Fusion inhibitor) 등으로분류할수있는데 77), HAART에서는기본적으로뉴클레오사이드역전사효소억제제두가지와비뉴클레오사이드역전사효소억제제또는프로테아제억제제중에서한가지를선택하여병용투여한다. 현재몇몇임상연구결과에따르면전반적으로여성에서혈중약물농도가높고바이러스에대한약물반응도크게

67 나타나며부작용위험도도더높다고알려져있다 ) 약동학적관점에서보면, 전체적으로여성에서이들약물의클리어런스가더작고혈장중농도-시간곡선하면적 (AUC) 이더크게나타난다 78). 예를들자면, 프로드럭으로작용하는뉴클레오사이드역전사효소억제제인 zidovudine은그활성대사체인 zidovudine triphosphate의농도가여성에서 2.3배높게나타나며 81), zidovudine phosphate의 AUC는여성에서 45% 높게나타난다 82). Lamivudine과 carbovir 또한그인산화활성대사체가여성에게서더높게나타난다 81). 비뉴클레오사이드역전사효소억제제도전반적으로남성보다여성이클리어런스가낮고최고혈중농도 (C max) 가높게나타난다 78). 하지만 nevirapine이나 efavirenz의경우약동학적으로성별차이가나타나지않거나오히려남성이여성보다 AUC 가크다고보고된바도있어 83-84) 좀더연구가필요하다. 프로테아제억제제의경우에는다른약물 들보다남녀차이에있어서논쟁의여지가많은데, ritonavir를효능촉진제로병용하는경우 saquinavir 의 AUC, C max, 및 C min 가남성보다여성에서더높게나타나지만 85-86), ritonavir를함께투여하지않는경우에는남녀차이가불확실하다 87). 융합억제제인 enfuvirtide는체중을보정한클리어런스가남성보다여성에게 20% 낮게나타난다 88). 약물동력학적관점에서보면, 여성이남성보다면역학적반응이좋아서바이러스억제반응도크고빠르게나타난다 89-91). 그러나, 여성에서 antiretroviral 치료의효능이큰반면, 부작용도커서남성보다여성이약용량을줄이거나도중에치료를중단하는경우가많다 92-93). 하지만한편으로는많은여성이임상연구에참여한큰규모의연구에서는남녀차이가미미하다고밝혀져논쟁의여지가남아있다 94). 에이즈치료에있어서성별차이가가장많이나타나는것은부작용측면인데, 발진 (rash), 과민증 (hypersensitivity), 간독성 (hepatotoxicity), 대사이상증 (metabolic disorder) 등여러부작용이남성보다여성에게더빈번하게나타나여성환자의복약순응도가남성환자보다떨어지는경향이있다. HAART에있어서여성은남성보다지방축적 95-96) 이나지방이영양증 (lipodystrophy) 97) 이많이나타나는반면, 남성은지방위축증 (fat atrophy) 이많이나타난다 98-99). 또한, 골무기질함량 (bone mineral content) 의감소는주로남성에게나타나고 100), 신경병적증상은여성에게많이나타난다. 뉴클레오사이드역전사효소억제제로치료시췌장염 (pancreatitis), 위장관과민증 (gastrointestinal intolerance), 말초신경병증 (peripheral neuropathy), 유산산증 (lactic acidosis) 등여러 ). 부작용이나타나는데, 이러한부작용은주로여성에게나타난다 101). 예를들어, didanosine이포함된 HAART를시행하는경우, 남성보다여성에게부작용이일어날확률이 3배높아서약용량을줄이거나약복용을중단하는경우가남성보다여성이더많은것으로보고되었다 102). 뉴클레오사이드역전사효소억제제에의한유산산증도 83% 의여성환자에게나타났고, 에이즈치료중환자가사망한 20건중에서유산산증으로사망한경우가 85% 나된다는연구결과도있다 103). 비뉴클레오사이드역전사효소억제제는발진이나간독성과같은부작용을주로일으키는데, 특히 nevirapine이포함된치료요법을사용한여성환자의경우남성보다발진위험율이 배높은것으로나타났고 ), 따라서남성보다 3 5배많은여성환자가 nevirapine 사용을중단하였다 105). nevirapine 외에도 efavirenz는남성환자보다여성환자에게간독성을일으킬확률이더높다 106). 한편프로테아제억제제는위장관과민증, 비정상적인지방분포, 대사이상증등의부작용을유발하는데, 오심, 구토와같은위장관관련부작용은남성보다여성에게자주나타

68 났고, 설사와트리글리세리드증가는오히려남성에게더빈번하게나타났다 107). 이와같이에이즈치료제들의부작용에있어서성별차이가나타나는이유는아직정확하게밝혀진바가없지만그차이의기전을추측해보면다음과같다. 첫째, 남성과여성의체중과신체용적지수 (body mass index) 및지방분포정도의차이가부작용발현차이에중요한역할을할수있다. 둘째, 생리주기나폐경에의한호르몬변화및차이가약물대사를변화시키는요인으로작용할수있으므로이들치료제가여성에게더큰부작용을나타내는데영향을미칠수있다 101). 셋째, 남녀간유전적차이에의한약물대사차이도영향을미칠수있다. 예를들어, efavirenz나 nevirapine 같은에이즈치료제를주로대사하는 CYP2B6의유전적변이가성별에따라차이가있다는연구결과가있다 108). 넷째, 약물의생체이용률에큰영향을미치는것으로알려진약물수송체인 P-당단백질 (P-glycoprotein) 의발현과활성에있어서의남녀차이도에이즈치료를좌우할수있다 109). 현재까지알려진바에의하면 P-당단백질의활성은여성이남성의 1/3 1/2정도로낮으며 110), P-당단백질의발현을결정하는 MDR1 유전자도남성이여성보다거의 2배정도가지고있다 111). 또한 P-당단백질외의다른약물수송체에서도성별차이가나타나리라추측된다 109). 결론적으로 HAART에있어서남성보다여성의혈중농도가높아서약효면에서는여성에게유리할 수있으나, 그만큼부작용발생률도높아남성보다여성이약을중단하는경우가많으므로 93) 문제의여 지가있다. 미국 OARAC (Office of AIDS Research Advisory Council) 112) 에의하면, nevirapine은여성에게발진및간독성을일으킬위험이높으므로 113), CD4 T세포가 250개 /mm 3 이상인여성환자로처음 HAART를시작하는환자에게다른대안이없는경우외에는투여하지말것을권장하고있다 112). 또한 HAART를받고있는여성환자에게유산산증의징후에대해서는경고를해야하고, 여성환자의간효소와전해질양은주기적으로모니터링해야하지만 114), 대사이상증에있어서의성별차이로인한치료의조절은필요하지않다 112). 2002년이후의최근통계자료에따르면남성보다여성환자의복약순응도가떨어지고 115), 여성환자중에는우울증도같이진단받는경우가많아정신병치료로투약을중단하는경우도발생한다고보고되었다 92). 따라서에이즈치료에대한성별차이는좀더연구되어야할필요성이있고, 해외의권장사항을국내에서도검토할필요가있다고사료된다. < 표 16> 항바이러스약물의성별차이분류약물동태학적차이약력학적차이부작용에서의차이비고뉴클레오사이드역전사효소억제제 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) Zidovudine 남 < 여 triphosphate 혈중농 Zidovudine - - 도 2.3배, AUC 45% 증가여성에서바이러스의양의 Lamivudine 남 < 여혈중농도 1.6배증가 - - 감소증가 Carbovir 남 < 여혈중농도 2~8배증가

69 Didanosine 남 < 여부작용의위험 3 배 부작용으로인해여성에서감량또는투약중지사례증가. 비뉴클레오사이드역전사효소억제제 (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) - 발진위험 7~11.7 Nevirapine Efavirenz Delavirdine 남 < 여혈중농도 22%, C max 44%, AUC 0-12 증가 남 < 여 남 < 여 남 > 여 혈중농도 30%, AUC % 증가 C trough 1.8 배증가 평균클리어런스 프로테아제억제제 (Protease Inhibitors) - 배 - Liver function test 수치증가빈도 2 배 - 간독성빈도증 가 - Liver function test 수치증가빈도 2 배 - 간독성빈도증가 - 부작용으로인해여성에서투약중지사례 3 5 배증가. 남녀간차이제한적약용량조절불필요 Ritonavir 남 < 여 남 > 여 C max, C min, AUC 0-12, AUC 0-24 증가 체중보정클리어런스 - 오심및구토증가 - 과민증비율 2배이상 - 여성에서바이 Amprenavir 남 > 여 약물노출이 31% 증가 러스억제비율증가 - Saquinavir + 남 < 여 C max, C min 3배, AUC 0-12, 25%, AUC 배증가 - Ritonavir 남 > 여 체중보정클리어런스 약물동태학적성별차이및유발요인 약물동태학적요인흡수 / 생체이용률 - 위장관체류시간 - 위에서의알코올탈수소효소의활성 약물동태학적성별차이 - 남성보다여성의위장관체류시간이길어약물의흡수가남성보다느림 116). - 위에서의알코올탈수소효소의활성이남성이더크기때문에에탄올의생체이용률은여성에서증가함 117)

70 약물동태학적요인분포 - 체지방 - α1-acid glycoprotein 대사 - CYP 대사효소 - Phase II 대사효소배설 - 사구체여과율 - 유기양이온수송체 약물동태학적성별차이 - 분포용적이증가될경우 C max 가감소하고 t 1/2 가증가되어동일한용량에서도약물작용시간이길어지게되는데, 여성의경우남성보다체지방양이더많기때문에지용성약물의경우남성보다여성에서지방으로더많이분포하므로분포용적및약물작용시간등이증가할수있음. 예를들면 diazepam과같은지용성약물의경우여성에서분포용적은증가하고소실반감기가길어짐 ). 반대로 alprazolam 120), ethanol 121), netilmicin 122) 같이지방에적게분포하는약물의분포용적은여성에서감소함. 또한지용성신경근차단제인 vecuronium 및 rocuronium의약효발현시간은여성에서길어짐 ). - 에스트로겐이 α1-acid glycoprotein의 glycosylation을유도해서이단백질 level을감소시키므로여성의경우염기성약물들의단백결합률이감소될가능성이있음 ). - 대부분의대사활성은남성이여성보다더크나, CYP3A4의활성은여성이남성보다 20% 50% 더커서 128) cyclosporin 129), erythromycin 130), verapamil 131), nifedipine 132), diazepam 119) 및 alfentanil 133) 의클리어런스가여성에서더크고, St. John s wort에의한이대사효소의활성증가가여성에게서더크게나타남 134). - CYP2B6의활성또한여성이남성보다약 1.6배더크나, 이대사효소의 poor metabolizer 비율은남성이여성보다더큰것으로보고됨 135). - 여성의사구체여과율은체중으로보정을해도남성보다 10% 정도낮기때문에 136) digoxin의클리어런스는여성이남성보다 12% 14% 낮고 137), 주로신장으로배설되는항생제들의클리어런스도남성보다여성이낮음 ). - 유기양이온수송체의활성도남성보다여성이낮기때문에 amantadine의클리어런스가여성에서 50% 더낮아진다고보고됨 ) 의약품의성별차이를유발하는대표적인요인들 1) 대사효소및약물수송체에서의성별차이 (1) CYP 대사효소약물대사에관여하는 CYP 효소들은실제로많은약물에있어서성별차이를유발하는원인으로보고되었다. 약물의간클리어런스는간혈류량과간대사효소의활성에의해결정되는데, 체표면적보정시에심박출량과간혈류량이여성에게서더낮다하더라도간대사효소활성이성별차이에영향을미치는주요요소로작용한다. 약물의간대사는효소반응에따라크게 phase I 반응과 phase II 반응으로나뉘게되는데성별에따

71 른효소활성의차이는특히 CYP3A4에서많이발견되며, 여성의경우 CYP3A4의활성이더높은것으로밝혀졌다 144). 그러나대부분의경우성별에따르는약물동태학적차이가나타나더라도통계적유의성을갖는경우는드물어이러한차이가약물의용량조절이나라벨링에반영되는경우는흔치않다. 특히의약품의성별차이를유발하는원인이대사효소인경우, 연구그룹에따라결과가상반되게나오는경우도많아실제적인반영에는어려움이많다. 또한, 대사효소는사람의식습관이나영양상태혹은질병의정도에의해영향을받기쉽다. 그러나임상연구결과성별에따른효능이나부작용의차이가없다고밝혀졌거나, 혹은있더라도유의한통계적차이가없다고언급된몇몇약물들 (terfenadine, cisapride, mibefradil) 의경우, 시장에출시된이후특히여성에게심각한부작용을빈번하게나타내퇴출되었다. - CYP1A CYP1A의경우그활성이남성에게서더높게나타나는것으로보고되었다 145). Olanzapine의경우 CYP1A에의해 1차적으로대사되는약물로, 건강한지원자를대상으로한임상실험결과남성에게서더큰클리어런스를나타내었다 146). 이와같은특징을보이는약물로는 CYP1A에의해대사되는 clomipramine, clozapine, paracetamol 등이있다. 또한 CYP1A의유전적다형성 (genetic polymorphism) 연구결과, extensive metabolizer (EM) phenotype에서성별간약동학적차이가보고되었는데, 이 EM phenotype의경우남성의카페인클리어런스가여성에비해크게나타났다 147). - CYP2D6 약물대사에서많은비중을차지하는효소중하나인 CYP2D6는그활성이여성에게서더높게나타나는것으로보고되었다 148). CYP2D6는 ultrarapid, extensive, intermediate, poor metabolizers로나뉘는데, EM phenotype군에서 dextromethorphan과 metoprolol의클리어런스가여성에서더컸다 149). 또한젊은남녀를대상으로한 sertraline의임상연구결과, 젊은남성에서 sertraline의혈중농도가더높게나타났다 150). 이는 CYP2D6의활성이여성에비해낮은남성의경우 sertaraline의대사를적게받았기때문인것으로사료된다. Clomipramine, codeine, desipramine, imipramine, metoprolol 및 fluoxetine 등이 CYP2D6에의해주로대사된다. - CYP2C19 CYP2C19 효소는유전적다형성 (genetic polymorphism) 에있어서임상적으로중요한효소로, poor metabolizer (PM) 와 extensive metabolizer (EM) 로구분되는데대부분은 EM에속한다. EM 그룹을대상으로 CYP2C19 모델약물인 methenytoin을투여한결과여성이더낮은클리어런스를보여이효소활성에성별차이가존재할것으로생각되었으나, 이는경구피임약복용에따른영향때문인것으로나타났다 151). 또한 piroxicam을투여받은여성에게서혈중농도가높게측정되었으나, 몸무게로보정한결과성별에따르는차이는나타나지않았다 152). 그외 CYP2C19을대상으로한다른약물들의연구에서도성별에따르는이효소활성에서의성별차이는나타나지않았다

72 - CYP2C9 CYP2C9은 tolbutamide, glipizide, fluvastatine 등의약물의대사에관여하는효소로, fluvastatin을투여한임상시험결과남녀간약동학적차이는나타나지않았다 ). 또한청년그룹과노년그룹을대상으로한 irbesartan의임상시험결과, 연령및성별에의한차이는나타나지않았다 155). - CYP2E1 CYP2E1의 활성은 남성이 여성에 비하여 높은 것으로 알려졌다. 비흡연자인 건강한 성인에게 CYP2E1 모델약물인 chlorzoxazone을투여한결과, 이약물의클리어런스가남성에서약 30% 정도높 게나타났다 ). - CYP3A4 CYP3A4는여성이남성에비하여높은효소활성을지닌것으로보고되었다. CYP3A의경우많은약물의대사에관여하기때문에이러한활성의성별차이는임상적으로중요한영향을미치는요인이될수있다. 실제로많은 CYP3A의기질이되는많은약물 (alfentanil, cyclosporine, diazepam, erythromycin, midazolam, nifedipine, tirilazad, verapamil 등 ) 에서약물의클리어런스가남성에비하여여성에게서높게나타난다고보고되었다 ). Midazolam은현재 CYP3A의좋은모델약물로평가되고있는데, 이는이약물이여러경로로대사되지않고간과장관에위치한 CYP3A 모두에의해서대사를받기때문이다 ). Midazolam의임상시험결과남성에비해건강한여성에게서 20 40% 정도높은클리어런스가관찰되었다. 또한 CYP3A에의해주로대사되는 nifedipine을투여받은고혈압환자의경우에서도여성의클리어런스가높게나타난다고보고되었다 167). CYP3A의기질인몇몇약물의경우, 남성에비하여여성에게서부작용이크게나타남으로인해시장에서퇴출되기도하였는데, terfenadine과 cisapride가그대표적인예이다. CYP3A의기질중하나인 mibefradil 역시심각한부작용 (rhabdomyolysis) 으로인해시장에서퇴출되었는데, 여성에게서더빈번하게부작용이나타난것으로보고되었다 168). (2) Phase II 대사효소 Phase II 대사반응은포합반응으로, Phase II 대사에대한대부분의연구는인종별 genotype에대한연구에집중되어있지만, 최근몇몇연구에서 phase II 대사에있어서의성별차이가보고되었다. 그러나포합반응의대부분을차지하는 glucuronadation 169) 과 acetylation 170) 에서는성별간차이가없는것으로나타났다. - Dihydropyrimidine dehydrogenase 항암제인 fluorouracil의경우, 남성에비하여여성에서클리어런스가매우낮은반면독성은매우크게나타났다 ). 이러한차이는 dihydropyrimidine dehydrogenase의활성이남성에서더높기때문이다

73 - Methyl transferase Catechol-O-methyl trasnferase (COMT) 활성에서도남녀의차이가나타났다. COMT는신경전달물질인 norepinephrine, epinephrine, dopamine과파킨슨씨병의치료제인 levodopa의대사에관여하는효소로, COMT의농도는여성에비하여남성에서 25% 가량높다고보고되었다 ). 또한, 6-mercaptopurine의대사에관여하는 thiopurine methyltransferase (TPMT) 의경우, 여성에비하여남성에게서더높은양이존재한다 ). 따라서 6-mercaptopurine를소아에게투여한임상시험결과, 임상적으로동일한효능을얻기위해서는소년에게더많은용량을투여해야한다는결론이도출되었다 ). (3) 약물수용체 (receptors)/ 수송체 (transporters) 약물수송체들은약물의체내동태, 약효발현및부작용에있어서중요한역할을할수있는데, 이에대한사람에서의연구자료는아직까지매우부족한실정이다. 그중가장많이연구된수송체는 MDR1 유전자에의해발현되는 P-당단백질인데, 현재까지보고된자료에의하면간에서의 P-당단백질발현정도는남성이여성에비해높은것으로나타났다 181). Urate transporter (URAT1) 또한여성보다남성에서더많이발현된다는것이밝혀졌다 182). 유기양이온수송체및유기음이온수송체의경우, 주로동물수준에서연구되었다. 유기양이온수송체 (OCTs) 의 rat에서의연구결과, 성별에따른발현차이가없는것으로나타난반면 ), 유기음이온수송체 (OATs) 의경우 Oat2는암컷에서많이발현되고, Oat1와 Oat3는수컷에서많이발현되는것으로나타났다 ). Selective serotonin reuptake inhibitors(ssri) 의표적이되는 serotonin 5-HT1 A receptor와 serotonin transporter(5-htt) level에서성별차이가나타나는데 187), serotonin 5-HT1 A receptor는여성이남성에비하여더많고, 5-HTT는반대로여성이더적은것으로보고되었다. 이러한차이는우울증이나불안증의발병률, 약효또는치료후재발률에있어서의성별차이를설명하는데도움이될것으로생각된다. 2) 성호르몬에의한성별차이 (1) 생리주기의호르몬변화에의한성별차이생리주기의호르몬변화는약물의흡수, 분포, 대사, 배설에영향을미칠수있으며, 이러한사실이의약품의성별차이를나타내는원인중하나일것으로여겨진다. 그러나내인성성호르몬인에스트로겐과프로게스테론이약물들의체내동태에미치는영향에대한 in vivo 데이터는한정되어있으며, 그결과또한서로상반되어논란의여지가많다 188). 생리주기에따라약물의위장관체류시간에약간의차이가나타나긴하지만약물의흡수에는영향을미치지않는다. 약물의분포에있어서도 nitrazepam과 phenytoin의분포용적은생리주기에따라유의적으로변하지않는다고보고되었다 ). 만약생리주기에따라분포용적의차이가나타나더라도약물의혈중농도를변화시킬정도의큰차이는아니며, 약물의단백결합에있어서도생리주기에따른성호르

74 몬의영향은나타나지않는다. 또한프로게스테론은간의효소활성에영향을미치고 191), 에스트로겐은특정 CYP 대사효소를억제함으로써약물대사를감소시키거나 imipramine의간클리어런스를억제한다는보고가있지만, 유의적차이는보고되지않았다 192). 약물의배설에있어서도성호르몬의영향은나타나지않았다 193). 생리기간중편두통이잘나타나는데, 편두통치료제인 eletriptan의생리주기에따른약물농도의변화를연구한결과, eletriptan의혈중농도와약효, 내성에서유의적인차이가나타나지않았다 194). Midazolam의클리어런스를통해생리주기에따른 CYP3A4의활성을본연구에서도성호르몬변화와효소의활성사이에유의적인상관성이없는것으로나타났다 195). 폐경여성에서의약동학적변화에대한연구는서로상반되는결과를보였다 196). 폐경과관련하여 CYP3A4의활성변화를보기위해폐경전후의여성에서 midazolam, erythromycin, prednisolone의클리어런스를비교한결과, 폐경에따른약물대사의유의적인차이는나타나지않았다 197). (2) 임신중생리적변화에의한성별차이임신기간중나타나는여러가지생리적변화는약물의체내동태에영향을미치는것으로알려져있다 ). 임신기간에는총체액과혈장부피가증가하고, 심박출량도증가한다. 임신초기에는 1회박출량이증가하며, 임신말기에는심박수가증가하는경향을보이기도한다. 혈장알부민이감소하거나위내용배출시간이길어지기도하고, 간의 CYP 대사효소의활성에도변화가나타난다. 또한신혈류량과사구체여과속도도증가하는데, 이는신장으로배설되는수용성물질의클리어런스에상당한영향을미칠것으로사료된다 200). (3) 경구피임제와의상호작용에의한성별차이경구피임제는세계적으로가장널리처방되는약물들중의하나이며젊은여성에게가장흔하게처방되는약물이기도하다. 에스트로겐과프로게스틴은소장에서흡수및대사되고, 간에서도대사되며장간순환을한다. 간대사는 CYP3A를포함한 CYP 대사효소에의한산화경로를거치며, 소장에서의대사또한 CYP3A를통하여일어난다. In vitro 에서에스트로겐은간에존재하는 CYP 효소의양을감소시키는것으로보고되었다 201). 하지만 in vivo 에서는경구피임제와병용투여된약물의농도가증가또는감소하는양상을보였다. 경구피임제와병용투여함으로써 lorazepam, oxazepam, cyclosporine, phenytoin, rifampicin 등은클리어런스가증가되어약효가감소되었으나, 반대로 imipramine, caffeine, corticosteroid, theophylline 및파킨슨씨병치료에사용되는 selegiline 등은클리어런스가감소되어약효가증가되었다 ). 그러나이와같은상호작용이보고되었어도임상적으로유의하지않은경우가많으며, 이들의상호작용을뒷받침해줄근거자료가아직은부족하다. 경구피임제의주성분인 ethinyl estradiol은그자체로 uridine-diphosphate glucuronosyl transferase(ugt) 1A1에의해글루크론산포합체로대사되며또한 UGT 유도제이기도하다 209). 주로글루크론산포합반응에의해대사되는간질치료제 lamotrigine과경구피임제를병용투여하였을때 lamotrigine의대사가증가되어혈중농도가유의적으로감소하고신장배설이증가하였다 210). 또한,

75 ethinyl estradiol과 levonorgestrel의복합경구피임제와 lamotrigine을함께복용하였을때, lamotrigine 의클리어런스가 2.1배증가하여 AUC와 C max 가각각 40% 와 52% 감소하였다 211). 골격근이완제로사용되는 tizanidine은간에서 CYP1A2에의해대사되는데 ), 이약물을 ethinyl estradiol과 gestodene이함유된경구피임제와함께복용하였을경우, CYP1A2가억제됨으로써 tizanidine의 C max 와 AUC가현저히증가하여약효가증가되었다. 따라서이와같은성분의경구피임제를복용하는사람에게 tizanidine을처방할때에는용량에주의할필요가있다고보고되었다 214). 3) 유전적발현의성별차이 (1) CYP 대사효소유전자변이와성별차이 CYP2B6의유전적변이에있어서성별차이가있다는연구결과에의하면, 여성의간세포에존재하는 CYP2B6 mrna level이남성보다약 3.9배높고단백질발현율또한 1.7배가량높으며효소활성도 1.6배정도높다고보고되었다 215). 현재까지밝혀진 CYP2B6 유전자의 10가지변이중몇몇은성별에따라효소활성이달라지는원인이될수있는데, 예를들어 1459C>T SNP은 487번째 Arg이 Cys로바뀌는변이로 CYP2B6의활성이낮아지는영향이여성의간세포에서만유의하게나타났다. Intron-3의 15582C>T SNP 에의해서도여성에서만 CYP2B6의활성이유의하게낮았으며, 이는 CYP2B6의기질인 fosfamide의대사가여성에서낮아진다는연구결과와연관성이있다 216). 이를설명하고자 CYP2B 유전자의최종조절자인 CAR의 mrna level에있어서성별차이가존재하여 CYP2B6의전사와해석에영향을미칠것이라는가설이제기되었다 217). 또 39명의간세포생검결과여성의간세포에서 2배높은 CYP3A4 단백질과 mrna가존재하였고 CYP3A 의존적인 verapamil 의 N-dealkylation도 50% 증가되는것이발견되었다. CYP의발현율차이에유전적요인이관여한다는것과유전자발현에성별차이에존재한다는기존연구결과를기초로하여, CYP 유전형과효소단백질생성률에있어서성별차이를조사한결과, 특정한 SNP이남녀에따라다른표현형을보인다는결과를얻었다 218). 예를들어 rs 변이를가진여성 T allele 보유자는남성 T allele 보유자보다 5.1배높은평균유전자발현율을보였다. 이어효소활성지표인 verapamil의 N-dealkylation도 2.7배증가하여 CYP 유전형의성차와그표현형의성차를입증하였다. 이에관한원인으로성호르몬의차이와남녀간성장호르몬분비패턴의차이에대한연구가진행되었다 219). 먼저사람의 CYP 3A4 유전자의주요조절인자인 Pregnan X receptor(pxr) 가여성의성호르몬에의해활성화됨으로써여성에서 CYP 3A4가더많이발현된다는것이보고되었다 220). CYP3A4 유전자의 PXR 응답배열중 3개 copy를포함하는 reporter construct가 PXR 의존적으로 17-beta-estradiol에의해활성화된다는 in vitro 실험결과가이를뒷받침한다 221). 동물에서도생쥐의 CYP 유전자중인간의 CYP3A4와유사한 Cyp3a41, Cyp3a44는출생후분화하고, 암컷성체의간에서특히더많이발현하는것으로알려져있다. 난소가제거된암컷생쥐에서두유전자의발현율이떨어졌으나, 외부에서 17-beta-estradiol을투여하면두유전자의발현이증가하여이들의발현이암컷의성호르몬에의해조절

76 된다는것을보여주었다 222). 임신시 PXR과 CYP3A mrna의발현이임신이아닌경우에비해각각 50 배와 20배가량증가하였고, 출산후다시감소하였는데, 임신기간중고농도의 progesterone이 PXR에의한 CYP3A transcription을촉진하였기때문인것으로보인다 223). 그러나이종물질을감지하는핵내수용체로서 PXR과유전적으로가깝고유사하게기능하는 Constitutive Androstane receptor(car) 의경우, 여성성호르몬의영향을받지않아 224), 성호르몬이여성에서 CYP3A를우세하게발현시키는원인이라는가설은아직더검증되어야한다. 두번째로제시된원인은성장호르몬분비패턴의차이인데, 생쥐의성장호르몬은암컷에서는항상일정하게분비되는데반해, 수컷에서는일정한시기에농도가상승하는패턴을보인다 225). 이와같은패턴이사람에서도존재함이밝혀졌다 226). 생쥐의경우, 성장호르몬의농도가일정할때 Cyp3a41과Cyp3a44 의활성이증가한다. 성장호르몬의분비를억제한생쥐에서 Cyp3a41과 Cyp3a44의발현이거의사라졌으며, 성장호르몬을일정한간격으로피하주사하여수컷의호르몬분비패턴을모사한경우에는유전자발현이정상화되지않았으나, 점적투여하여암컷의호르몬분비패턴과유사하게했을때는유전자발현이정상화되는것을확인할수있었다 227). 호르몬의직접적인영향외에도성장호르몬은많은신호전달물질을유도하는작용을하므로 MAPK, ERK, HNF, diacylglycerole, PKc 등이 CYP3A4 유전자은신호전간접적으로작용할것이라는가설도있다. 그러나성장호르몬의영향에대한사람대상의연구결과가없고, 설치류의결과를그대로적용할수없으므로앞으로더연구가진행되어야할것으로사료된다 228). (2) 약물수송체유전자변이와성별차이 MDR1 (ABCB1) 유전자의임상적으로유의한돌연변이인 C3435T에의해 atorvatsatin의효과에성별차이가나타난다는결과가보고되었다 229). 여성의경우 C3435T SNP이나타났을때 TT allele을가진그룹에서 atorvastatin의효과가증가하여 LDL 저하효과가통계적으로유의하게증가하였으나, 남성에서는유의한차이가나타나지않았다. MDR1 유전자의 G2677T와 C3435T의일배체형을분석한결과 GC 일배체형을가진군에서 LDL 저하효과는적고, HDL을증가시키는효과는크게나타남을볼수있었다. 이는 P-당단백질의 multidrug binding site에 progesterone 결합기가있어서약물의수송을조절하기때문인것으로보여진다. 그러나다른논문에서는여성에서 ABCB1 유전자의돌연변이에의한 CC allele의 atorvastatin 효과감소작용이통계적으로유의하지않다고보고하였으므로 230) 이에관한더많은연구가필요할것으로사료된다. Human breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) 은남성보다여성에서그발현율이낮은것으로알려져있으며 231), 유전적변이에의해발현율이낮아질수있다는연구결과가보고되었으나 232), 유전적변이에있어서성별차이가존재하는지에대해서는아직연구된바가없다. (3) 약효와관련된유전적변이의성별차이 - 고혈압치료제 G-protein coupled receptor kinase 4 (GRK4) 유전자는 beta-adrenoreceptor 의발현정도를조절하는

77 유전자인데, 이유전자의 A142V SNP이발생하면남성에서는 metoprolol에대한반응이감소하였으나, 여성에서는반응성감소가유의하게나타나지않았다 233). enos 유전자의 G894T polymorphism은 angiotensin 2 (Ang2) 에대한반응성에성별차이를가져오는것으로보고되었다 234). 남성의경우 TT 동형접합자의사구체여과율이기본적으로감소하였고, GG 동형접합자에비해돌연변이가일어난 GT/TT 유전형의사구체여과율이 Ang2에반응해서더욱크게감소하였다. 이는 T allele이존재할경우신혈관에서 NO 생성이감소하여신혈관확장작용이잘일어나지않기때문으로, GT/TT 유전형의남성에서는 Ang2에의해유도되는사구체여과율감소에더민감할것으로예상된다. 이런차이가고혈압치료제인 Ang2 receptor blocker의작용에도영향을미칠수있을것으로사료된다. - 항우울제 Female specific chromosome Xp11.4-p11.3에위치한 30bp 크기의 VNTR(variable number tandom region) 의반복이많아서길어진유전적변이가있으면 MAO-A의활성이높아져서 MAO-A에의한항우울제의대사가증가되어그약효가감소됨이보고되었다 235). 이와같은유전적변이는 major depression을가지고있는여성에서항우울제초반 6주동안의효과를유의하게감소시켰으나 (p=0.028), 남성에서는이와같은작용이나타나지않았다. 그원인으로 MAO-A 유전자의위치 (X-chromosomal region), 성호르몬의영향, 유전자간의상호작용, 유전자와환경간의상호작용등이제시되었다. Cathecol-O-methyl transferase (COMT) 158번째아미노산이 methione에서 valine으로변이가일어나면남성의경우 VAL/VAL 표현형에서 fluoxetine에대한반응성이감소하였으나 (p=0.020), 여성의경우같은표현형에서반응성감소가일어나지않았다 236). (4) 약물부작용과관련된유전적변이의성별차이 - 파킨슨환자에서의 Levodopa에의한운동실조부작용 237) Dopamine D2 receptor의 intron 부분에 13,14+ 의유전적변이가일어나면가장흔한부작용인운동실조 (Peak Dose Dyskinesia) 의발생이감소한다고보고되었다. 이유전적변이의보호효과가남성에서는강하게나타나는반면여성에서는거의나타나지않아, L-dopa에의한운동실조부작용은남성보다여성에서 3배정도더높게나타났다. - Q-T 간격연장부작용약물의 Q-T 간격연장부작용과관련된휴식기 Q-T 간격을결정짓는것으로알려진 NOS1 유전자는 NOS1AP 유전자에의해조절된다. 그런데이 NOS1AP 유전자의 rs 변이에의한성차를연구한결과에의하면 238), 이유전적변이에의해휴식기 Q-T 간격이여성에서는유의적으로연장된반면 (p= 7.63/107), 남성에서는유의적인변화가없었다. 또한, 이 rs 의열성유전형인 G type을가진여성의경우같은유전형의남성보다 Q-T 간격이 2.82분늘어났으며 (p=0.025), 이와같은유전적변이로인한

78 Q-T 간격의변화가모녀간유사한패턴을가지는것으로보고되었다. NOS1AP의 SNP rs 의 G allele을가진경우 ( 빈도 : 34 40%), 여성에서 Q-T 간격을 3 4.5분연장시키는것으로보고되었는데, 임상적으로 Q-T 간격의연장은 terfenadine 등의약물에서와같이돌연사를유발하는심각한원인으로작용할수있다. 따라서 Q-T 간격을 5분이상연장시키는약물들에대해임상시험을시행할때는건강한피험자에대해 ECG를수행하도록하는미국 FDA의권고와아울러 NOS1AP의유전적변이도함께고려되어야한다. - 항암제의부작용여성에서 gender specific dihydropyrimidine dehydrogenase의활성이더낮기때문에 5-fluorouracil의대사가여성에서늦어짐으로써이약물의혈중농도가높아져이로인한독성이더많이나타나지만, 약 20개정도의 polymorphism 중가장빈번한 exon 14의 G>A transition에있어서는성차가나타나지않은것으로보고되었다 ). Methylenetetrahydrofolate reductase의활성에영향을주는가장빈번한변이인 C667T(alanine에서 valine으로 ) 가일어나면 wild type 677CC보다효소활성이 30% 가량감소하는데 241), 이것이여성에서 folate 계열약물들의부작용이남성보다더자주, 더많이발생하는원인이된다고생각된다. 그러나이를직접적으로뒷받침할만한연구결과는아직보고되지않았다. Thiopurine methyl transferase(tpmt) 의활성이나이효소단백질의발현정도에성차가존재하는것으로보고되었다 242). 백혈병소아환자를대상으로한연구에서 TPMT의활성이여아에비해남아에서더높았다 243). 또한남성간조직의 TPMT level이여성의것보다 14% 정도높았다 244). TPMT는유전적변이에의해효소발현정도나활성이달라지는것으로알려져있는데 245), 가장빈번한유전적변이인 TPMT*2 및 TPMT*3/3A 유전형을가진사람의 80 90% 가량에서 TPMT의효소활성이감소되었음이관찰되었다. TPMT는 mercaptopurine 계열의항암제를비활성대사체로대사하는효소로서, 적혈구내의 TPMT 활성이낮으면독성이있는대사체의농도가높아져서혈소판감소증과같은심각한부작용을유발한다. TPMT의발현과효소활성에성별차이가존재하고, 유전적변이가효소활성에영향을주기때문에성별에따른유전적변이의차이에의해부작용발생빈도의성별차이가존재할가능성이있다. 3.4 주요연구대상우선순위약물및중장기연구로드맵제시 미국, 캐나다, 유럽등외국규제기관의의약품성별차이에관한정책현황, 각연구기관의성별차이에대한연구내용및결과, 이에관한향후정책방향을조사 분석하고, 의약품허가사항에반영된성별차이및이를유발하는요인들에대한조사결과를종합하여, 향후 KFDA에서의약품의성별차이에관해연구할필요가있다고생각되는우선순위약물들과그연구방향, 임상시험및정책에반영할필요가있다고여겨지는사항들을중장기연구로드맵으로아래와같이제시하였다

79 < 그림 4> 의약품의성별차이에관한중장기연구로드맵 2009 PDR R14) 의약품목록에서성별차이가있다고검색된 65개성분과의약품의성별차이에관한과학적문헌자료들을조사 분석한결과를바탕으로, 향후국내에서성별차이에관해연구해야할주요대상약물군으로심혈관계작용약물, 중추신경계작용약물및항감염작용약물 ( 특히에이즈치료제 ) 을도출하였다. 미국 FDA의 Office of Women's Health 또는 Health Canada의 Women's Health Bureau에서여성건강관련연구를전폭적으로지원하는것과같이, 국내에서도위에서제시한주요연구대상약물들의약동학, 약효및부작용에있어서의성별차이에관한연구를진행하여, 남성과동일한용량투여로인해여성들에게나타날수있는부작용및이로인한투약중단의문제를최소화하고, 여성에게적절한약물투여계획을수립하여여성건강증진을유도할수있을것으로기대된다. 또한, 1993년미국 FDA 임상시험관련가이드라인에서약물개발시고려해야할여성과관련한약동학적사항으로경구피임제와개발약물과의상호작용에대해언급하였는데, 위에서제시된주요연구대상약물들을여성들이복용할경우경구피임제와병용투여할가능성이매우높기때문에이들약물과경구피임제와의상호작용도아울러연구할필요가있다고사료된다. 이번연구에서는외국규제기관의의약품성별차이에관한정책현황을조사하고향후방향에대해분석하면서미국 FDA의가이드라인인 Guideline for the study and evaluation of gender differences in the clinical evaluation of drugs 를조사하였다. < 첨부 1> 이를바탕으로향후 EMEA, ICH 등외국규제기관들의가이드라인들도조사 분석하여남녀의임상시험참여에관한내용을포함하는국내임상시험가이드라인을도출하는것또한필요하리라생각된다. 뿐만아니라, 지속적으로사용되는약물들에대한부작용사례들을수집하여성별에따르는약물부작용에차이가있는지를분석하고, EMEA의여러임상시험지침에강조된대상질병의유병률을반영

80 하는남녀임상시험참여비율의중요성을인식하여, 각질환에대한국내에서의유병률에있어성별차 이를조사하고분석함으로써향후임상시험관리기준등에여성참여에관한고시개정에활용하고국내 허가사항에성별차이를반영할수있는기반을마련할수있으리라기대된다

81 제 4 장총괄연구개발과제의연구성과 4.1 총괄활용성과 총괄과제명의약품의성별차이 (gender difference) 에관한기획연구총괄과제책임자이화정 / 이화여자대학교 / 약제학 ( 가 ) 정책활용의약품의사용효과와부작용발생에서나타나는성별간의차이에대한연구를통해, 성별차이를반영한의약품허가및사용정책의마련을위한기초자료로활용 ( 나 ) 언론홍보및대국민교육 해당사항없음 ( 다 ) 연구논문 번호논문제목저자명저널명국내 / 국외 SCI 여부 ( 라 ) 학술발표 번호발표제목발표자학회명 국내 / 국제 ( 마 ) 지식재산권 번호출원 / 등록 특허명출원 ( 등록 ) 인출원 ( 등록 ) 국 IPC 분류 ( 바 ) 타연구 / 차기연구에활용 의약품의성별차이에대한중장기연구로드맵에제시된차기연구및정책마련에활용 ( 사 ) 기타 해당사항없음

82 4.2 총괄활용계획 외국의의약품의사용에있어서성별차이에대한활발한연구와여성의의약품사용에대한기구등의설립에대비해, 국내에서는아직까지국민들의인식도부족하고, 의약품의성별차이를반영하는정책도부재한상태이다. 국내임상시험과정에서여성들이소외되고있으며, 식품의약안전청도남녀의임 상시험참여에관한가이드라인을따로설정하지않고있다. 25) 따라서국내에서도의약품사용효과와 부작용에서의성별차이에대한충분한고찰과연구를통해성별차이를반영한의약품허가및사용 정책이필요하다고생각된다. 본연구는그러한측면에서중요한기초자료로활용될수있을것으로사 료된다. 제 5 장총괄주요연구변경사항 해당사항없음

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99 제 7 장총괄첨부서류 < 첨부 1> FDA 가이드라인 약물의임상적평가에서의성별차이연구및평가를위한가이드라인 Guideline for the study and evaluation of gender differences in the clinical evaluation of drugs 개요 : Food and Drug Administration(FDA) 은 Guideline for the study and evaluation of gender differences in the clinical evaluation of drugs. 가이드라인을발표하고있다. 이가이드라인은약물개발에있어서양성별을포함하는문제에대해, FDA가기대하는바에대한새로운가이드라인을제공한다. 이가이드라인은, 1977년가이드라인, General Considerations for the clinical evaluation of drugs (HEW publication No. (FDA) ) 내의 Women of childbearing potential 세션을수정한내용을담고있다. 보충자료 : I. 서론 FDA는본문서에서, 약물개발시양성의환자를모두포함하는문제, 성별에따른임상자료분석, 성별간의잠재적인약물동태학적차이평가, 여성에대한추가연구수행에대하여, FDA가기대하는바에대한새로운가이드라인을발표하고있다. 이가이드라인의요점은 1977년가이드라인, General Consideration for the Clinical Evaluation of Drugs 에서, 약물초기연구시에임신가능성이있는여성의참여를배제하는내용을수정하는것이다. 본가이드라인이약품평가시성별차이에대한평가와관련된구체적인고려사항에대해개설하고있기는하지만, Agency는이뿐만아니라생물학적제품과의료기기의임상연구에도동등하게적용되는보다넓은기준으로서, 제품개발프로그램과특수집단분석시여성을대상으로하는분석을고찰하여야한다. 본가이드라인은법과규정에내재된우수한약물개발절차를반영하고있다. 적정수의여성의포함, 성별에따른분석과같은특정요구사항은, 과거에도강조되어왔다. 이새로운가이드라인은약의안전한개발을위한 FDA의공약을변경하는것은아니며, 안정성보장을위한최선의방법을결정하는데있어윤리위원회, 연구자, 환자에게유연성을제공하고자하는것이다 II. 배경 A. 임상연구에서여성의참여지난수십년동안, 약물개발과정에서여성에서의약물효과에대한충분한정보가제공되어지지않

100 는다는우려가커져왔다. 이러한문제는여러출처로부터알수있다. 특정치료분야 ( 특히심장혈관질환 ) 에서의임상시험의분석들을보면, 대부분연구에서여성의참여가매우적거나없음을알수있다. 예를들어, 심장혈관질환그리고뇌혈관질환에서의아스피린의역할에관한주요한연구들에서도, 여성이포함되지않았으며, 이러한여성의누락문제는아스피린이이러한증상들에대해서여성들에게실제로효과가있는것인지에대해과학계에의문을가져오기도하였다. 이와유사하게, 협심증약물에대한연구에서도여성에대한연구가적거나없었다. 신약의유통승인을받기위한연구에서, 이와유사한상황이존재할수있다는점이계속제시되어왔다. 추가적으로 FDA는생리주기와폐경기같은여성생리학관점에서의효과관련연구나, 경구피임약, 전신적용 progestins과 estrogens와같이여성에게주로사용되는약물들의약물작용과약물동태에대한효과관련연구가거의없다는점에주목하였다. 또한, 초기약물연구에서임신가능성이있는여성을배제한 1977년정책이, 약물개발연구에서여성참여도의부족문제를야기하였을수도있으며, 이로인하여여성에대한약물효과에관한정보의부족문제역시야기하였을수도있다는우려역시계속해서제기되어왔다. 이러한우려에덧붙여 1990년의관점에서본 1977년가이드라인은융통성이없다고판단되었으며, 이는여성을연구하는권위있는연구자들, 의료연구자, 윤리위원회가판단할수있도록하는여지조차도남겨두지않았다. 모집단의부분집단에서약물에대한다른반응을야기할수있는인구학적인요소, 질병관련요소, 개별적인환자관련요소와같은다양한문제에직면하여, FDA, 약개발자, 과학계가환자맞춤형치료의필요성에대해집중하기시작하면서, 여성에대한약물효과관련자료의타당성에관한우려가발생하게되었다. 최적화된약물사용은이러한요소들에대한확인이있어야만하며, 이를통해투약, 부수적인치료, 또는모니터링시에적절한조정이이루어지도록하여야할것이다. 약물동태학 ( 예를들면, 혈장또는다른곳에서의시간에따른약물농도 ) 이나약물동력학 ( 주어진약물농도에대한몸의반응 ) 에서의변동때문에, 특정부분집단에대해특수한반응차이가발생할수있다. B. 환자간약물동태와약물동력의차이약물동태학적인주요변화들은아래와같은많은요소들에의해일어날수있다. 1. 다수의인구학적특성에의해약물동태가영향을받을수있다. 노인들은신장기능이감소하는경향이있어, 신장에서분비된약들이축적될수있다. 나이가어린사람들은 theophylline을좀더빠르게대사시킨다. 인종에따라서 slow acetylation과 G6PD 결핍과같은대사성이상의유병률이다르다. 여성은특정물질을남성과다른속도로대사한다 ( 예를들면, 여성은알코올과 ondansetron을느리게대사함 ) 2. 질병은많은약물의동태를바꿀수있다. 신장질환은소변으로약을배출하는기능을감소시킬수있다. 간질환은약의대사나담즙으로의배출을방해할수있다. 3. 다른약물의존재로인하여약물동태학적상호작용이야기될수있다. Cytochrome P450 2D6(debrisoquin bydroxylase) 에의해대사되는많은다른약들의경우와같이, quinidine과

101 fluoxetine은 imipramine과 desipramine의대사를억제한다. Ketoconazole과 erythromycin은 terfenadine의대사를억제한다. 이러한경우에서는, 약의복용량을일정하게유지하는경우에도, 약의대사가억제되고독성을나타내는혈중농도에도달하게될수있다. 4. 추가적으로, 그외의개별개체사이의차이들에의해약물동태가영향받을수도있다. 예를들면, 작은체구나근육양때문에, 주어진양의약물복용후에혈중농도가높아질수있다. 특수부분집단의약물동력학적차이는적기는하지만, 발견되고있다. 이러한예로, 아시아인에게서 beta blocker에대한민감도가증가하는것이나노인에게서는낮아지는현상, African이나 American에게서 adrenocortical extract(ace) inhibitor나 beta blocker의혈압을낮추는효과에대한반응성이감소하는것, 나이많은사람들에게서 midazolam의중추신경계에대한민감도가증가하는것과같은것들이있다. 집단별로약물동태학적그리고약물동력학적차이에대한많은예들이있음에도불구하고, 종종약개발과정에서, 성별간의차이를포함해서개별간의차이에대한주의가충분히이루어지지않아왔다. 성별에따른정보부재는, 임상시험에여성을배제하는것으로부터야기되었다는주장도제기되어왔다. 몇몇연구에서는이러한가능성에대하여평가하였다. 1983년과 1989년에, FDA는 new drug appliciations(nda s) 의데이터베이스에서, 두중요한집단, 즉여성과노인의수를분석하였다. FDA는일반적으로임상시험에포함된여성과남성의비율이, 약물이적용되는질병을가진여성과남성의각각의비율과비슷하다는사실을발견하였다. General Accounting Office(GAO) 는 1988년에서 1991년동안승인된약물을대상으로연구를수행하여비슷한결과를도출하였다. 따라서, 여성은, 대체로여성에게일반적으로사용되는약들에대한 NDA 데이터베이스상에서는대여성에게험에가되며, 남성들에게서주로발생하는질환을대상으로하는연구에포함되는경우에는보통 30 퍼센트이상으로상엹성이긴하지만소수집단이된다. 가이드라인의 Appendix I 에서는이러한조사에대한추가적인사항들이나와있다. 여성들은이처럼후기임상시험에포함되어왔으나, 임상시험에포함하는것만으로는잠재적인성별에따른차이에대한적절한평가를하는데있어서는충분하지못하다. 그러한차이를밝히기위한데이터사용을하는노력이반드시있어야만한다. 1988년에발행된 FDA 가이드라인 (Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of New Drug Applications) 은반응성에대한성별에따른분석을요구했다. FDA와 GAO는이러한종류의분석이수행되고제출되고있는지확인하기위하여 NDA를조사하였다. 양쪽의검사에서많은경우에 ( 약절반 ) 데이터베이스에서약물반응에있어서성별, 연령, 인종차이가있었는가를판단하는분석이이루어지지않았다. 약물반응에있어서의잠재적인성별차이에대한정보의결여가생기는이유는, 여성에대한 ( 심지어약물동태에서성별에따른차이가예상되거나중요할수있음에도 ) 약물동태의구체적인연구가부족하다는데에서찾을수있다. 이런종류의잠재적인차이들은많이있다. 폐경기나생리주기에따른차이, 또는부수적인경구피임약이나 estrogen 사용에따른차이가있으며, 체내지방비율의차이나, 체중이나근육량의차이등이여기에해당된다

102 C. 맞춤형치료에대한 FDA 가이드 1988년이래로, FDA는맞춤형치료를위해몇가지주요단계를수행하여왔다. 1. Agency의 Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of New Drug Applications이란제목의 1988년가이드라인은약에대한긍정적인반응 ( 효과 ) 과부정적인반응 ( 부작용 ) 에대한, 특정집단간의차이점을밝히기위한 NDA 데이터의분석을요구한다. 평가되어야하는부분집단항목에는성별차이, 연령, 인종차이, 다른약물치료를받는사람들, 공존질환을가진사람들과같은, 인구학적인부분집단을포함한다. 2. Agency는특정인구학적집단인노인에대한정보개발의필요성에대해서, Guideline for the Study of Drugs Likely to be Used in the Elderly란제목의 1989년가이드라인에서구체적으로언급하였다 년 11월 1일의 Federal Register(55 FR 46134) 에서 Agency는, 노ede약사용에있어서유용한정보를담겨있고, 노e 집단te약을사용할때필요한변경genc에대해설명하는, Geriatric Use 항목이포함되도록 labeling regulation (21 CFR ) 을수정할것을제안하였다. 1992년 10월 16 일의 Federal Register(57 FR 47423) 에서 Agency는같은항목에대해서, 아이들de약사용에대한정보를포함하도록수정할것을제안하였다. D. 가이드라인의변화새로운가이드라인은약개발에서남성과여성환자를모두포함할것, 성별에따른임상데이터의평가, 성별에따른잠재적인약물동태학적차이의평가, 약물동력학적차이의적절한평가, 여성에대한추가적시험의수행과같은것들에대해논의하고있다. III. 임상시험에서임신가능성이있는여성의포함에대한수정된정책 A. 1977년가이드라인 - General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs 1977년가이드라인은임상시험에서임신가능성이있는여성을포함하는것에관한정책을발표하였다. 정책에서는일반적으로새로운약에대한초기연구들 ( 즉임상 1상연구와초기임상 2상연구 ) 에서임신가능성이있는여성들이배제되어야함을언급하고있다. 임상 1상연구에서는, 약의기초적인내성, 약의대사, 약의단기약물동태를연구하기위해, 인간 ( 항상그러한것은아니지만, 보통건강한지원자들이됨 ) 에대한새로운약의도입을다룬다. 임상 2상연구에서는약의효과를연구하기위해약의초기 controlled trial을다룬다. 이러한첫연구전에는일반적으로, 약이인간의 ) 에대도움이되는지에관한근거가없다. 약의효능과상대적인안정성에관한적절한정보가임상 1상연구및초기 2상연구기간동안모이게되면, 가이드라인은, 동물최기형성 (teratogenicity) 과동물생식력의암컷에게서의연구가완료되기만하였다면, 임신가능성이있는여성이효능에대한다음연구 ( 즉, 후기임상 2상및임상 3상연구 ) 에포함될수있음을제시한다. 안전과효능에대한초기인간관련근거와동물생식관련연구들의결과가이후의시험에서여성의참여에대한결숕관내리는데사용되어지는방법에대해서는특별히언급하고있지는않다. 그러한것들에대한것은, 다음 FDA 검토와, 환자와의사, IRB에

103 의해만들어진일반적인 risk-benefit 평가에서고려하는것으로하고있다. 1977년가이드라인에서는, 임신가능성이있는여성 이라는단어가매우엄격하게정의되었다. 즉, 본질적으로모든폐경기이전의생리적으로임신이가능한여성을가리킨다. 여기에는, 경구, 주사, mechanical 피임약을사용하는여성, 미혼여성, 독신여성, 파트너가정관절제수술을한여성이모두포함된다. 태아에게노출되는문제없이연구에참여할수있는여성을가려내기위해, 임신테스트를사용하는것에대한조항이없었다. 그러나 1977년가이드라인은, 약물이생명을구하거나, 생명을연장하는치료를하기위한것이라면, 동물에대한적절한생식에관한연구가없더라고하더라도, 가장초기의시험에서는, 임신가능성이있는여성이시험약물을받을수있다고언급하고있다. 1977년가이드라인은, 후천성면역결핍증 (AIDS) 이나암과같은생명을위협하는질병에관한연구를제외하고는, 여성이일반적으로임상 1상이나초기임상 2상연구에포함되지않도록하였다. B. 1977년정책이개정된이유 1977년가이드라인에발표된정책은 Agency 안팎에서도수년동안논의되어왔으며, 수정되어야한다는여론이커지고있었다. 그한예로, 1992년 10월, FDA와 Food and Drug Law Institute는FDA에서규제하는제품의임상시험에서의여성에대한회의를주최하였다. 이회의에서많은연설자들이, 조기약개발연구에참여할수있는기회가남성이나나이든여성들에게는주어지면서젊은여성들에게는주어지지않는, 현재의과보호적인제한규정들에대해언급하였다. 1977년가이드라인이후기단계의임상시험에적절한수의여성을포함하는것에잘못된결과를가져오지는않았지만, 1977년가이드라인은, phase 2나 3의시험을설계하는데에있어유용할수있는, 여성의약에대한반응과관련된정보를초기에수집하는데있어제약이되었으며, 또한약의효과의성별에따른변이를평가하는데있어서지연을초래하였을수도있다. 이러한조기배제가또한, 미묘한방법으로, 약물개발의주요관점을, 남성의시각을우선으로하고여성은차선적으로고려되도록만들어왔을수있다. 성별에대한구체적자료는많은임상연구에서적절한조정 ( 예를들어, 고정된투여량이아닌, 여성에게는변경된투여량또는몸무게로조정된투여량 (milligram per kilogram)) 을가져오는데사용될수있는가능성이있으며, 연구에서의여성조기참여가, 이러한가능성을증가시킬수있다고믿는데에는이유가있다. Agency는임상 1상과초기임상 2상의임신가능성이있는여성의참여에대한금지조항의삭제가, 그러한여성에대한정당하지않은차별을막기위한의회의노력과일관성이있는것이라고믿고있다. 예를들면, employment context에서, International Union, United Automobile, Aerospace and Agricultural Implement Workers, UAW v. Johnson Controls, Inc., 111 S.Ct. 1196(1991) 의 land mark 6(se에서 U.S. Supreme Court가해석한바와같이, Pregnancy Discrimination Act는, 작업환경이태아 의잠재적인 D 위험성을내포하고있다는이유로, 임신해석한바와혼자서실행할수있는직업으로부 터포괄적인배제가 isc것을금지한다. 법원은 미래의아이들의복지에대한결정은, 그들의부모를고용한고용주보다는그들을임신하고, 낳고, 부양하고, 기르는부모에게달려있다 는점을강조하였다. 안전하고효과적인약을개발하기위한임상시험의목적은사적인고용문제의목적과는분명히다르

104 지만, FDA 는여성의권리에대한법원의입장을중대하게받아들이고있으며, 임상시험에서의여성포 함문제에대한정책을개발하는데에도이러한법원의견해를고려하는것이적절하다고믿고있다. C. 초기임상연구에서의임신가능성이있는여성의참여에대한 FDA의현재입장 Agency는 1977년가이드라인을재고하여왔으며, 그것이수정되어야한다고결정하였다. 이것은잠재적인태아의노출에대한우려를하지않는다던가, 잠재적인태아의손상에대한개의치않음을의미하는것은아니며, Agency의견해는다음과같다. (1) 태아의노출로인한위험성은환자의행동이나시험테스트에의해최소화될수있기때문에, 초기시험에서의여성의배제는의학적으로필요하지않다. (2) 위험성이적절히언급되고있는지에대한초기결정은 FDA의적절한검토와지도하에, 환자, 의사, 지역 IRB, 스폰서에게맡겨지는것이적절하다. 따라서, Agency는임상약물학연구와초기임상시험 ( 예로, 용량내성, 생체이용률, 작용기전연구 ) 등의초기치료연구에서임신가능성이있는여성에대한참여에대한제한을철회하고있다. Good medical practice와조화하여임신과연구진행동안잠재적인위험요소에태아가노출되는것에대한적절한사전주의가임상시험에참여하는여성에게취해져야할것이요구된다. 또한여성이그러한사전경고에의중요성에대하여적절한상담을받을것이요구된다. 즉, 시험에참여하는여성이시험이시작될때임신하지않고있음을확실시되도록하는노력이있어야하고 ( 즉, hcg 임신테스트가음성인것 ), 여성참가자는동물생식연구의현재상태와약물의최기형성에대한다른정보에대해충분히알고있어야한다. Investigational new drug application(ind) 하에서수행된모든연구의경우가그러하듯이, 사전에주의를주는것의타당성은프로토콜검토에서 FDA에의해고려될것이다. 오랜기간동안 ( 초기임상연구에서와는다르게 ) 환자등록이지속되고최기형성에대한중요한새정보가발생하는상황에서는, 의뢰자는이러한정보를빠르게연구자와시험참가자들에게전달할책임을가진다. Agency는, FDA 정책의이러한변화가, 이자체만으로는, 제약회사나윤리위원회가, 임신가능성이있는여성에게부과되었을수있는제한을변경하도록하는것은아니라는것을인식하여야한다. 현재시점에서는, 일반여성이나임신가능성이있는여성이특정시험 ( 임상 1상연구와같은 ) 에포함되는것에대해일상적으로요구하기위한규제근거를파졅으로자하는것이아니다. 그러나이가이드라인이기술하는바와같이, 성별에따른약물그러의신중한특성화를할것이 Agency에게요구되며, FDA는약물개발가장초기단계에서의여성을포함하는것에대한불필요한정부규제를없애기로하였다. Agency는윤리적, 사회적, 의학적, 법률적, 정치적영향력의상호작용이임상시험의초기단계에서더많은여성의참여를가져올것이라는것을확신한다. 특정경우에서는, 초기연구에서여성의참여를요구하는것에대한근거가있을수있다. 연구하는질병이심각하고여성에게영향을주는경우, 특히질병에대한치료가능성이높은약이개발되고있거나 FDA의 accelerated approval이나초기접근절차하에서빠르게사용가능해지고있는경우라면, 초기단계에서임상연구에여성이참여되는것이요구될수있다. 그러한약이 expanded access mechanism하에서사용가능해지거나 ( 예를들면, treatment IND나 parallel track), subpart E procedure 하에서빠르게유통되고있다면 ( 생존이나비가역적질환에대한효과가초기통제연구에서보여짐 ), 약

105 을받을수있는전체모집단중대표성을띠는표본이연구되는것은의학적으로중요하다. 이러한상황에서, 임상프로토콜은여성의참여에부당한제한은있을수없다. Agency는, 이가이드라인이, 인간에대한약물임상개발에있어서의, Agency의현재입장을기술한것임을알린다. 이가이드라인은 Agency를구속하지않으며, 개인에대한어떤권리나, 특권, 이익을위한것이아니다. Guideline for the Study and Evaluation of Gender Differences in the Clinical Evaluation of Drugs ( 약물의임상적평가에서의성별차이연구및평가를위한가이드라인 ) I. 서론 Food and Drug Administration(FDA) 는이가이드라인이사람에서의약의임상평가에대한현재의입장을기술하고있다고알리고있다. 이가이드라인은 Agency를구속하지않으며, 어떤개인의권리나특권, 이익을위한것이아니다. 이가이드라인에설명되는여성을포함하는것에대한원칙은, 생물학적약제나의료기기의임상개발에있어서도적용된다. A. 초록일반적으로, 약은승인되기전에, 유통이되면그약을받을수있는모든범위의환자를대표할수있는개체에대한연구가이루어져야한다. 대부분의경우에약은, 인구학적 ( 나이, 성별, 인종 ) 으로나다른모집단의부분집단 ( 동반된질병, 동반된약 ) 에대해정성적으로는유사하게작용하지만, 정량적으로많은차이가존재한다. 예를들어, 용량-반응이나효과의최대크기, 또는부작용의위험성등이여기에해당된다. 이러한차이점에대해인지하는것은약을좀. 이안전하고효과적으로사용할수있도록한다. 드물기는하지만, 정성적인차이또한존재할수도있다. 전체모집단을평가하는것만큼완전하게전체모집단중부분집단을평가하는것은매우어려운일이다. 그러나, 의뢰자들은그들의연구에서모든범위의환자를포함하여야하고, 연구한환자들내의부분집단차이를평가하기위해적절한분석을수행하여야한다. 또한환자부분집단간의발생할수있는약물동태학적차이점을수있는여야하고, 부분집단약물동력학적차이점을수찾기위한연구를수행하여야한다. 여기서의차이점은, 특별단예상되거나, 실존데이터에의해의심되거나, 존재한다면집단중요할수있는차이점을수의미한다. 연구프로토콜은또한잠재적인위험인소에태아가노출되는데대한적절한사전하의사앭야제시하여야한다. 동물데이터에서, 정자생성의감소와같은, 생식력에영향을줄수있는것이보여진경우는, 이러한잠재적인유독성을평가하기위한사람에대한특별한연구가요구될수도있다. B. 기초적내용다음의일반적인관찰및결과는이가이드라인에발표된추천사항의기초가된다. 1. 성별관련차이를포함해서, 약에대한반응의다양한차이는약물동태학적차이들 ( 즉, 약이흡수,

106 배설, 대사, 또는분포되는방법에서의차이 ) 또는약물동력학적차이들 ( 즉, 혈액이나다른조직에서의, 약의주어진농도에대한약물학적또는임상학적반응에서의차이 ) 로부터발생할수있다. 2. 약물효과에있어서의성별관련차이는다양한원인으로부터발생할수있다. 이중일부는특히성별과관련되어있다. ( 예를들어, 내인성, 외인성호르몬의효과 ) 그러나, 성별관련차이는, 성별그자체때문에발생하지않을수있으며, 특정한특성 ( 예를들면, 작은체구, 수반하는간질환, 수반하는약물치료, 흡연이나음주와같은습관 ) 의빈도가한쪽성에서다르기때문에발생할수도있다. 따라서, 양쪽성의환자에대한적절한관리를위해서는, 약물의체내동태에영향을줄수있는모든요소들에대해의사가알고있어야한다. 다양한인자들이어떻게약물동태에영향을미치는가에대한이해하는것은, 양쪽성의사람들을모두적절하게치료하는능력을크게향상시켜줄것이다. 3. 많은실질적, 이론적인이유로, 반응에대한성별관련차이는, 처음에는잠재적인약물동태학적차이들의평가에초점을두어야한다. 이러한약물동태학적차이가약물동력학적차이에비해잘기록되어있고상대적으로발견하기쉽다. 일단약과그약의대사에관한신뢰할만한분석평가법이개발되면, 성별관련또는다른특정집단관련약물동태학적차이들을쉽게평가하기위한기술들은존재한다. 정식약물동태학적연구들은, 특수집단에대한질문들에답하는하나의수단이다. 다른접근법은스크리닝절차, 즉 pharmacokinetic screen 를사용하는것이다 ( Guideline for the Study of Drugs Likely To Be Used in the Elderly 를참조할것 ). 임상 2상, 3상연구집단에대해수행될때는, pharmacokinetic screen은특정집단과개인에대한약물동태학적차이들을발견할수있는가능성을크게증가시킬수있다. 대부분또는모든임상 2상, 3상의환자들에대해소량의혈중농도를측정함으로써, 개개인에대해서, debrisoquin의느린대사에서보이는것과같은현저하게비전형적인약물동태학적작용을발견할수있으며, 그리고다른성별, 나이, 인종의환자집단또는특정질병을있거나동반된치료를받는환자집단같은부분집단에대해서, 약물동태학적차이들을발견할수있다. Screen은두가지요소 ( 예를들면, 성별과나이같은 ) 의상호작용을발견할수도있다. 부분집단간약물동태의차이들이상대적으로쉽게평가될수있는것은, 두부분집단간의약물동력의차이를관찰하고자할때대게필수적인, 약의용량이나혈액내약농도에대한임상반응의정확한관계를밝히는것이어려운것과, 대조를이룬다. 약물동태학적평가가강조되는마지막이유는, 약물동력학적차이나관계의적절한평가가이루어지기위해서는, 약물동태학적평가가반드시수행되어야만하기때문이다. 집단간의약물동력학적차이를평가하는것이나, 혈중농도-반응관계를수립하는것은, 오직집단들이혈중농도가합리적으로잘매치될때만가능하다. 따라서, 이러한연구자에게는충분한약물동태학적데이터가있어야한다. 4. 임상결과의성별관련약물동력학적차이들은, 현재시점에서는문서화된수가적으며, 또한그런차이들을찾아내기위한정식약물동력학적 / 효능연구들을 clinical endpoint에의존하여수행하는것은어려울수있다. 따라서통상적으로그러한연구들이항상필요시되지는않는다. 그러나, 남성과여성양쪽을포함하는임상시험의성별분석은, 1988년가이드라인 Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of New Drug Applications 에명시되어있으

107 며, 수행하기어렵지않다. 특히, 이러한분석이각환자의혈중농도데이터와함께동반되면, 성 별에따른중요한약물동력학적 / 효능차이들을찾을수있을것이다. C. 임상연구에서양성별의포함일반적으로, 임상연구에포함된환자들은약이유통될때, 그약을받게될모집단을반영하여야한다. 따라서, 대부분의약에대해서, 임상적으로중대한성별관련된약의반응차이를찾을수있을만큼적절한수의, 양성별의표본이임상시험에포함되어야한다. 동반된치료를받는환자의경우처럼치료의평가를더힘들게만들수도있는특성때문에, 후기단계에서특정환자를배제하는것이합리적일수는있지만, 약과약, 또는약과질병는이의가능한상호작용이발견될수있도록이러한환자들도시험에포함되어져야한다. 따라서, 경능한피임약이나호르몬 (estrogen) 대체요법을환자의여성을시험에서배제할이유는없다. 오히려, 그러한여성들은시험에포함되어야하며, 그러한치료를받는환자와받지않는환자의반응에서로차이를얻을수있게된다. 또한동반된치료로인한상호작용을보기위한약물동태학적상호작용연구 ( 또는스크리닝방법 ) 역시유용하다. 일반적으로, 양성의환자가같은시험에포함되어야한다. 이는연구에서성별의직접적인비교를가능하게한다. 그러나어떤경우에는, 한쪽성에대해서만연구를수행하는것이적절할수도있다. 예를들면, 약물반응에서월경주기의 phase의영향을평가하는경우가그러하다. 비록임상 3상단계에서수집된임상자료또는약물동태학적자료가성별관련차이의근거로사용될수있지만, 이러한자료들이중요한조절시험의설계나약용량선택에영향을주기에는시점이너무늦을수있다. 따라서, 성별차이에대한정보가후기시험의설계를개선하는사용될수있도록, 임상개발의초기단계에여성을포함하는것이 ( 특히초기약물동태연구에서 ) 권장된다. 1977년가이드라인 General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs 강제되었던임상 1상과초기임상 2상시험에서임신가능성이있는여성의참여에대한엄격한제한은제거되었음을주지하여야한다. 생물학적동등성시험으로부터의여성의통상적인배제에대한규제나과학적인근거는없다. 그러나, 특정약들에대해서월경주기동안의변화들이개체내변동의증가를가져올수있는것이가능하다. 이러한변동은대사에있어호르몬에의해매개되는차이나체액균형변화등과관련이있을수도있다. 생물학적동등성시험의의뢰자들은, 월경주기동안약물동태학적변동에대한고려에그근거가있는가를결정하기위해, 시험약물의체내동태와대사에대한유효한정보를검토할것이권장된다. 유효한정보로부터그러한우려가사실화되면변동성을감소시키거나조정하기위한조치가취해질수있다 ( 예를들어, 월경주기의같은단계에서의약물을투여하거나많은수의개체를포함하는것 ). 의뢰자들은호르몬변화와약물동태학적사이의관계를이해에필요한자료를모을것이권장된다. D. 성별에따른효과및부작용의분석 NDA의임상과통계세션에서의 FDA의가이드라인은, 다음의영향을찾기위하여, 효과, 부작용, 약물반응, 혈중농도와반응 ( 가능한경우 ) 의분석을요구한다. (1) 나이, 성별, 인종과같은인구학적인요소다.(2) 신체사이즈, 신장, 심장, 간상태, 수반하는질병, 수반하는약물사용과같은환자의이,. 성

108 별의영향을찾기위한분석은, 효과와안전성에대한개별연구와전체적으로통합된분석이모두수행되어야한다. 이러한특정이, 을가진부분집단의분석은오직상대적으로큰성별관련차이만을찾을것이예상될수있고, 일반적으로작은차이들은임상적으로중요하로작을것으로보인다. 이러한분석의결과들에의해, 남성또는여성혹은다른환자부분집단에대한정식복용량-반응또는혈중농도-반응의연구에대한필요성이요구될수있다. 조사결과의중대함또는조사결과의잠재적인중요성에따라이러한추가적인연구들이유통전이나후에수행될수있다. E. 양성에서약물동태정의가장일반적으로약물동태에대한주요영향이있는요인들은, 신장에의해배설된약에대해서는신장기능이며, 간에의해대사되거나배설된약에대해서는간기능이다. 이러한것들것약의통상적인개발의일부로서직접적으로평가되어야한다. 성별과같은부분집단특성에대한약물동태학적효과들은, 특정성별이나나이그룹에서의, 약물동태스크리닝방법 (1989년가이드라인 Guideline for the Study of Drugs Likely to Be Used in the Elderly 에설명된 ) 나정식약물동태학적연구들에의해평가될수있다. 특정약물동태학적연구나약물동태스크린을사용하는것에의하여, 약의체내동태는양성별에대해정의되어야한다. 일반적으로, 적어도조절된시험을수행하기전에, 주요약물동태학적차이를찾는선행연구를수행하는것이현명하다. 이렇게하여, 다른투약계획의필요성을가져올수있는차이들을찾을수도있다. 이런연구들은특히, 작은여성의평균사이즈만으로투약량의수정이필요할수도있는낮은치료학적지표를가진약물들과, 여성의작은사이즈로인해야기된다소높은체중당용량이약의혈중농도에많은차이를가져올수있는 nonlinear kinetics를가진약물들에특히중요하다. 성별은나이와같은다른요소와상호작용할수있으며, 그러한상호작용에대한잠재성은조사되어야한다. 약물개발동안고려되어야하는여성에대해구체적으로관련된세가지약물동태학적이슈는다음과같다. (1) 폐경기전과폐경기후의환자의비교와, 주기내변화에대한시험을모두포함하는, 약물의체내동태에대한월경상태의영향. (2) 시험약물의체내동태에대한 estrogen 치료나경구피임약의영향. (3) 경구피임약의약물동태에대한시험약물의영향. 이러한영향중어떤것이연구되어야하는가는, 약의배설, 대사, 다른약물동태학적특성, 그리고용량-반응곡선의기울기에달려있다. 월경주기동안의호르몬상태는혈장용적과약의분포 ( 그리고, 그로인한약의클리어런스 ) 에영향을줄수있다. 특정 cytochrome P450 효소들은 estrogen 농도의영향을받을수있으며, 이러한효소들에의한 micorosomal oxidation이, 여성보다는남성에서더욱, 노인에게서감소될수있다. 경구피임약은간대사를억제시켜약물의클리어런스를감소시킬수도있고 (imipramine, diazepam, chlordiazepoxide, phenytoin, caffeine, cyclosporine), 일부약물들 (acetaminophen, salicylic acid, morphine, lorazepam, temazepam, oxazepam, clofibrate) 의대사를억제하여클리어런스를감소시킬수도있다. 특정항전간제 (carbamazepine, pheytion) 와항생제 (rifampin) 는경구피임약의효과를감소시킬수있다. 성별과성별

109 관련된특성 ( 예로, 경구피임약의사용 ) 의많은잠재적인상호작용은약물동태스크린에의해평가될수 있다. 특정경우는, 구체적인연구가요구될것이다. F. 성별에따른약물동력학적연구약물동력학적으로문서화된인구학적차이는상대적으로드물기때문에, 통상적으로각성별에대해약물동력학적 / 효능연구를따로수행할필요는없다. 그러나, NDA의임상및통계세션의가이드라인에제시된성별분석을수행함으로써, 임상시험의데이터에서그러한차이들에대한근거를찾아야한다. 양성별을포함하는 controlled trials의분석은전적으로한쪽성에대해수행되는연구보다차이점을찾는것이더수월할것이다. 이러한접근방법으로성별관련차이가발견될수있다는것은경험적으로보여져왔다. 성별분석이성별관련차이를보여준다거나그러한차이가특히중요할수있는경우 ( 예를들면, 낮은 therapeutic index 때문에 ) 라면, 남성과여성의혈중농도-반응곡선사이에서그러한차이를찾기위한추가적인정식연구가수행되어야한다. 성별분석에근거하여볼때특정한우려가없다고하더라도, 혈압이나심실조기수축속도와같은쉽게측정되는약물동력학적종말점이있는경우, 그리고전체모집단에서좋은약물반응데이터가있는경우라면, 중요임상시험에서부분집단 ( 예를들면, 양쪽성별 ) 으로부터약물반응데이터를만드는것이가능할것이다. G. 임신가능성이있는여성을포함하는임상시험에대한주의사항잠재적으로유독한요소에태아가부주의한노출을막기위해서, 개체나환자에게잠재적인위험성과사전경고의필요성을알리기위하여, 임상연구에서적절한주의가강구되어져야한다. 모든경우에, 통지되는동의문서와연구자의안내책자에는, 태아독성의잠재적위험성에대하여적절한모든정보를포함하고있어야한다. 동물생식의유독성연구가완료된경우는, 사람에서의그의미에대한어떤설명과함께, 결과가제시되어야한다. 이러한연구가완료되지않았다고한다면, 관련구조나약물학적효과등과관련하여약의태아에대한독성을평가하는등의다른적절한정보가제시되어야한다. 관련된정보가없는경우는, 동의서에는태아의위험성에대한잠재성에대해명백하게언급되어있어야한다. 일반적으로생식관련독성연구는임신가능성이있는여성의대규모노출이있기전에완료될것이요구된다. 임신기간동안의약물영향연구를위해수행된시험의경우를제외하고, 임상연구계획은또한조사하는약의태아노출가능성을최소화하기위한방법을포함하여야한다. 이러한방법들은통상적으로, 약물노출기간동안피임이나금욕같은신뢰성있는방법의사용을제공하는것, 연구치료시작전에혹시모를임신을발견하기위한임신테스트 (beta HCG) 의사용, 월경기간과겹치거나곧바로월경기간이따르는연구시기 ( 연구기간이짧은경우가능 ) 가포함한다. 여성각각은피임방법의선택과사용에있어서지식이있는의사나다른카운슬러로부터주지받아야한다. H. 수정에대한잠재적효과

110 생식기관이나그기능 ( 정자형성이나배란 ) 의이상이시험동물에서발견된경우라면, 임상연구에서가임연령의환자를포함하는결정은신중한위험-이익의평가가기반이되어야한다. 위험-이익의평가는발생한이상의성격과그이상이발생되는데필요한투약용량, 다른종을사용한연구결과와의일치성, 치료되는질병의심각성, 약물의잠재적중요성, 대체치료법의가능성, 치료기간등을고려하여야한다. 임신가능성이있는환자가, 동물에게서임신유독성을보인약물의연구에포함된경우는, 임상연구는적절한모니터링과이러한독성을발견할수있도록하는실험연구가동반되어야한다. 그러한약물의효과를사람에대해평가할때에는, 일반적으로장기적인추적조사가요구된다. Appendix I I. New Drug Applications (NDA s) 의임상시험에서여성참여에대한조사 NDA의 data base의여성의참여정도는, 최근여러해동안 (1983년, 1989년 FDA에의해, 1992년 General Accounting Office (GAO) 에의해 ) 고찰되어왔다. 일반적으로, 대상약물의적용질환의일정연령대에서의성별유병률로부터그정도는예측되어진다. 남성과여성에대한상대적인질병발생률은연령에따라달라질수있다. 예를들어, 협심증약물의연구에서여성의참여를고려하여보자. vigorous treadmill exercise test을요구하는, 협심증연구의거의모든환자들은 75세이하이며그중대다수가 65세이하이다. 결국여성은 60대, 70대, 80대에증상이있는관상동맥질환에걸리고, 이조건의발병률에서남성과비슷해지지만, 40대, 50대, 60대초반에는남성에비해영향을훨씬덜받는걸로보인다. 따라서, 주로 50세에서 60세로구성된협심증약물에관한전체 NDA data base는, 여성에비해굉장히많은비율의남성을포함하고있다. 시험에서노령의환자 ( 즉, 70대와 80대의환자 ) 를좀더포함시키게되면협심증약물의시험에서여성이비율이늘어나도록할것이다. FDA와 GAO의조사결과는아래에설명되었다. 또한항우울제약물에대해, 최근승인되거나제출된 NDA의성별분포의분석이포함되었다. A. 1983년조사본래는 NDA에노인을포함시키기위해수행되었으며, 1983년조사는 11개의진행중인 NDA에포함된환자의연령및성별 prevalence를분석하였다. Table 1은조사결과를보여준다. 기대한바와같이, 비스테로이드성소염제는, 관절염 ( 특히류마티스성관절염 ) 이여성에게서더흔하기때문에, 여성에대해서대부분연구되었다. 이러한여성에대한주로연구가되는성향은, 통증 ( 성별에대해중립적임 ) 에대해광범위하게연구된 zomepirac의경우에는그성향이약간덜나타났다. 수면제 (triazolam) 와항생제 (cefoperazone과 netilmycin) 는남성과여성이대략적으로비슷한비율로연구되고있다. 협심증을위한 verapamil과, 심부전을위한 bumetanide에대해서 NDA에포함된환자모집단은약남성이 2/3였으며, 2/3의환자가 60세이하였는데이는협심증과심부전이여성보다는남성에서좀더많은연령대임을반영하는것이다. Bumetanide 환자의 10 퍼센트와 verapamil 환자의 7 퍼센트를대표하는, 70세이상의환자에서는성별분포가거의같았다. (verapamil 연구에서는여성이 49 %, bumetanide 연구에서는 45 %). 주요남성질환인, 십이지장궤양에대한 ranitidine의연구에서는약 75 퍼센트의남성이포함되었

111 다. 이약에대한다른적응증 ( 위궤양과같은 ) 은다른성별분포를가질것으로예상된다. 이조사에서, 두가지항암제는배타적으로주로남성조건 ( 전립선암과고환암 ) 에대해서만연구되었다. B. 1989년조사 Table 2는 1988년승인된 20개약물중 12개에대한 1989년조사의결과를보여준다. 소염제 (diclofenac) 는주로여성에게 ( 환자의 2/3 이상 ) 연구되었으며, 지주막하출혈후의혈관경련의방지를위한, nimodipine 역시여성에게서주로연구되었다. Pergolide( 항파킨슨약물 ), 뱡지를emizole( 항히스타민제 ), oc으며,otide는남성과여성이거의같은수로연구되었다. 심혈관계약물, nic뱡rdipine( 협심증과고혈압 ) 과 c뱡r면,olol( 고혈압 ) 의연구는각각 59 퍼센트rdi7 퍼센트의남성을포함하였으며, 이는연구된, 상대적으로젊은 (2/3의환자가 60세이하인 ) 모집단에서, 협심증과고혈압의남성비율이지배적임을반영하는것이다. Nizatidine과홭관경opr뱯지를ol은, 환자의약 70 퍼센트가남성인십이지장궤양에서널리연구되었다. Cefotiam( 주사용항생제 ) 은주로노인반영하는60세이상이 ( 항파퍼센트rd70세이상이 (3항퍼센트 ) 에게연구되었으며, 불분명한이율로약 2/3가남성이었다. 국소적용제제는주로젊은모집단는60세이상이 ( 약 90 퍼센트 ) 에서연구되었으며, 남성에게서좀더연구되었다. 특정백선균감염 ( 샅백선증과발백선증 ) 은남성에게더흔하며, naftifine의연구에서남성의높은비율 (72 퍼센트 ) 를차지했다. Photoplex가왜남성에대해더연구되었는지는분명하지않다. C. GAO 조사 1992년, GAO는 1988년 1월부터 1991년 6월까지승인된모든 NDA의성별, 연령, 인종의분포를분석하였다. 자료들은각약물의의뢰자에게보내진설문지를통해수집되었다. 약물개발기간동안테스트약물을받은환자의수가요구되었으며 ( 국내연구에대해서만 ), 환자들은성별, 연령 (15세이하, 15-49세, 50-64세, 65세이상 ), 인종으로나누어졌다. 연령분포자료는임신가능성이있는여성 ( 여기서는, 세여성으로취해짐 ) 에대한분석을가능케하였다. 자료는 53개의약에대해입수되었다. (3년반의가간동안승인된 63개의약중에서, 4개의약은한쪽성에만사용되는약이었으며, 6개약의스폰서들은설문지를제출하지않거나, 쓸수없는설문지를제출하여빠지게되었다.) 임상 2상및 3상의환자들에대한, GAO 조사의결과는 Table 3A와 3B에있다. 두 Table은전체성별분포를, 전체자료에대해서보여주고있으며, 또한 15세에서 49세그룹에대해서도보여주고있다. 소염, 항감염, 중추신경계 / 마취제, 국소적용제제, 항히스타민제, 항암제에있어예외가있기는하지만, 환자의 40 퍼센트이상이여성으로구성되었다. 가장두드러진예외는 mefloquine으로, 오직 11 퍼센트의환자만여성이었다. 이는말라리아의치료를위한 mefloquine의초기연구가태국군인에게서수행되었기때문이다. 여성은일관되게궤양치료제 ( 남성이지배적인조건인십이지장궤양은 nizatidine, omeprazole, misoprostol에대해연구된주요질병임 ) 에대해서는환자의 40% 이하로구성되었다. 그러나궤양성대장염약물인 dipentum의연구에서는환자의 55 퍼센트가여성이었다 ( 궤양성대장염은여성에게더흔함 ). 심혈관계질환연구에서는모집단의 40 퍼센트이하로여성이일관되게구성되었으며, 이모집단에는 nimodipine ( 지주막하출혈후경련 ) 과 adenosine( 상실성빈맥증치료제 ) 를제외한관상동

112 맥질환을진단하거나평가하는데사용된 agent들이해당된다. 심실성부정맥과협심증 ( 둘모두일반적으로관상질환의결과임 ) 를치료하기위한약물에대해서는, 여성의비율이 15 퍼센트 (unresponsive angina에대한약인 bepridil) 에서 퍼센트 (propafenone, moricizine, indecainide) 범위였으며, 이는젊은여성에게서관상동맥질환의비율이낮다는사실과연구에서의대부분환자가 60세이하라는사실을반영하는것이다. 고혈압을위한약물의연구 (carteolol, doxazosin, nicardipine, isradipine, ramapril, pinacidil) 에는 27에서 42 퍼센트의여성이포함되었다. 모든항고혈압제에대해, 국내 data base에서는적어도 290명의여성이있었으며, 이는반응에대한, 중요한성별차이점을발견하기에충분한숫자이다. 전체모집단과비교하여 15-49세연령그룹에서, 환자구성의여성비율이낮은경향이없다는점이흥미롭다. 그러므로초기시험에서의임신가능성이있는여성의참여제한이이후의임상 2상및 3상연구로도이어진다는점은이자료에서는발견되지않는다. D. Antidepressants ( 항우울제 ) 우연히도, 어떤조사에도항우울제가포함되지않았다. 항우울제는여성에대한연구에필요하다고주로언급되는약물종류로, 이는여성에게빈번하게항우울제가주어지기때문이기도하고, 월경주기와의약물의상호작용이의심되기때문이기도하다. Table 4는 sertaline과 paroxetine에대한성별참여도를보여준다. 둘은가장최근승인된항우울제이며, 두물질은내년이내에승인될것으로보인다. 과거경향으로부터예상되는바와같이, 여성은환자의 58에서 65 퍼센트를구성하고있다. TABLE 1 Drug n Percent of total Female Male Anti-inflammatory: Benoxaproten (Oraflex) 3, Ketoprofen (Orudis) 1, Zomepirac (Zomax) 3, Cardiovascular: Verapamil (Isoptin) 1, Bumetanide (Bumex) Hypnotic: Triazolam (Halcion) 4, Antibiotic: Cefoperazone (Cefobid) 1, Netilmycin (Netromycin) 3, Anti-ulcer: Ranitidine (Zantac) Anti-cancer (prostate, testes): Leuprolide (Lupron) Etoposide (Vepesid)

113 TABLE 2 Drug n Percent of total Female Male Anti-inflammatory: Diclofenac (voltaren) 8, Cardiovascular/cerebrovascular: Nicardipine (Cardene) 2, Carteolol (Cartrol) 1, Nimodipine (Nimotop) 1, Anti-ulcer: Nizatidine (Axid) 2, Misoprostol (Cytotec) 8, Antibiotic: Cefotiam (Ceradon) Anti-Parkinson: Pergolide (Permax) 1, Antihistamine: Asetemizole (Hismanal) 1, Anti-carcinoid symptoms: Octreotide (Sandostatin) Topical (tinea, sunscreen): Naftifine (Naftin) Photoplex TABLE 3A.-ALL AGES Drug n Percent of total Female Male Anti-inflammatory/Analgesic: Dezocine (Dalgan) 1, Diclofenac (Voltaren) 1, Etodolac (Lodine) 5, Ketorolac (Toradol) 1, Anti-infectives: Ofloxacin (Floxin) 3, Cefmetazole (Zefazone) 2, Cefixime (Suprox) 1, Fluconazole (Diflucan) Naftifine (Naftin) Cefpriamide 1, Mefloquine (Lariam) 1, Oxiconazole (Oxistat) Central Nervous System/Anesthetic: Clomipramine (Anaframil) 3, Propofol (Dipravan) Clozapine (Clozaril) Estazolam (Prosan) 1, Pipecuronium (Arduan) Doxacurium (Nuromax) Pergolide (Permax) 1, Cardiovascular: Nimodipine (Nimotop) Adenosine (Adenocard)

114 Doxazosin (Cardura) Pinacidil (Pindac) 1, Nicardipine (Cardene) 1, Benazepril (Lotensin) 2, Isradipine (Dynacirc) 1, Propafenone (Rythmol) 3, Ramapril (Altace) 1, Carteolol (Cartrol) 1, Moricizine (Ethmozine) 1, Indecainide (Decabid) Bepridil (Vascor) Cancer: Octreotie (Sandistatin) Carboplatin (Paraplatin) 2, Levamisole (Ergamisol) 1, Ondansetron (Zofran) Diagnostics: Technescan Mag Ioversol (Optiray) 1, Gadopentetate (Magnevist) TC-99M Sestamibi (Cardolyte) 1, TC-99M Exametazime (Ceretec) Iotralan (Osmovist) Topicals: Photoplex Fluticasone (Cutivate) Halobetasol (Ultravate) Metipranolol (Optipranolol) Cefotiam (Ceradon) Rev-Eyes Gastrointestina 1: Olsalazine (Dipentum) Nizatidine (Axid) 3, Misoprostol (Cytotec) 1, Omeprazole (Losec) 2, Antihistamine: Astemizole (Hismanal) TABLE 3B.-AGES 15 TO 49 Drug n Percent of total Female Male Anti-inflammatory/Analgesic: Dezocine (Dalgan) 1, Diclofenac (Voltaren) Etodolac (Lodine) 3, Ketorolac (Toradol) NA NA NA Anti-infectives: Ofloxacin (Floxin) 2, Cefmetazole (Zefazone) 1, Cefixime (Suprox) Fluconazole (Diflucan)

115 Naftifine (Naftin) Cefpriamide Mefloquine (Lariam) 1, Oxiconazole (Oxistat) NA NA NA Central Nervous System/Anesthetic: Clomipramine (Anaframil) 3, Propofol (Dipravan) Clozapine (Clozaril) Estazolam (Prosan) Pipecuronium (Arduan) Doxacurium (Nuromax) Pergolide (Permax) Cardiovascular: Nimodipine (Nimotop) Adenosine (Adenocard) Doxazosin (Cardura) Pinacidil (Pindac) Nicardipine (Cardene) Benazepril (Lotensin) Isradipine (Dynacirc) Propafenone (Rythmol) Ramapril (Altace) Carteolol (Cartrol) Moricizine (Ethmozine) Indecainide (Decabid) Bepridil (Vascor) Cancer: Octreotie (Sandistatin) Carboplatin (Paraplatin) Levamisole (Ergamisol) Ondansetron (Zofran) Diagnostics: Technescan Mag Ioversol (Optiray) Gadopentetate (Magnevist) TC-99M Sestamibi (Cardolyte) TC-99M Exametazime (Ceretec) Iotralan (Osmovist) Topicals: Photoplex Fluticasone (Cutivate) Halobetasol (Ultravate) Metipranolol (Optipranolol) Cefotiam (Ceradon) NA NA NA Rev-Eyes Gastrointestina 1: Olsalazine (Dipentum) Nizatidine (Axid) 2, Misoprostol (Cytotec) Omeprazole (Losec) NA NA NA Antihistamine: Astemizole (Hismanal) NA NA NA

116 TABLE 4.-ALL AGES Percent of total Drug Date n Female Male Sertaline (Zoloft) , Paroxetine (Paxil) , Pending No. 1 NA 2, Pending No. 2 NA 2,

117 Ⅲ. 총괄연구개발과제연구결과 총괄연구개발과제요약문 과제번호 의약안 228 주관과제명세부과제명세부연구책임자 의약품안전관리연구 의약품의성별차이 (gender difference) 에관한기획연구 성명이화정 소속기관명 전자우편 주민등록번호 ( 앞번호만기재 ) 이화여자대학교약학대학 전화번호 연구목표 (400~600 자 ) 의약품의성별차이에관한조사 분석을통해향후국내에서의성별차이관련정책및연구사업에활용하고궁극적으로더안전하고적절한약물사용에기여하고자함. 연구내용 (1000~1200 자 ) 1. 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황및향후정책방향조사 1) 의약품의성별차이에관련된각국의정책현황조사 (1) 미국 FDA의활동 (2) 캐나다의정책 2) 세계각기관의성별차이에관한향후정책방향분석 (1) ICH(International Conference on Harmonisation) (2) EMEA(European Medicines Agency) (3) AHA (American Heart Association) 2. 의약품의허가사항에반영된성별차이에대한조사 3. 약동학, 효과, 부작용등에영향을미치는의약품성별차이유발요인들의과학적기초조사및분석 4. 주요연구대상우선순위약물및연구분야제시 위연구내용을종합한중장기연구로드맵제시

118 연구성과 ( 응용분야및활용범위포함 ) (400~600 자 ) 외국의정책방향, 의약품허가사항및성별차이관련연구결과를조사하고분석하여국내의약품의성별차이에대한연구, 임상시험및정책관련로드맵을제공함으로써안전하고효과적인약물사용에기여 참여연구원 성명주민등록번호 ( 앞번호만기재 ) 성명주민등록번호 ( 앞번호만기재 ) 이화정곽혜선윤인경김경희최윤정김은영김유진김현주최종민안숙희 Keywords (5개내외 ) 한글성별차이약물동태약물동력약물이상반응영문 gender adverse drug pharmacokinetics pharmacodynamics differences reactions