김민희외. Ultra Nattokinase 의섬유소용해기능 많이개발되고있다. 2) 한편, natto는일본의전통적인콩음식으로 Bacillus subtilis natto bacteria로발효를시킨콩음식이다. 3) 하지만특유의냄새로이를접하는사람에따라복용의한계가있어, natt

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1 Original Article eissn Ultra Nattokinase의 약리학적 섬유소 용해 효능과 안전성: 위약대조, 무작위배정, 이중맹검, 교차설계 인체시험 김민희, 권경민, 김경수 가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 가정의학교실 Efficacy and Safety of Ultra Nattokinase as a Fibrinolytic Agent: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Min-hee Kim, Kyung-min Kwon, Kyung-soo Kim Department of Family Medicine, Seoul St. Mary s Hospital, School of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Background: Natto is a traditional Japanese food prepared by fermentation of beans by Bacillus subtilis (natto bacteria). Recent studies have revealed that nattokinase from natto has fibrinolytic functions with a good safety profile. This study was designed to evaluate the safety and efficacy of Ultra Nattokinase to determine its suitability for application to Korean people. Methods: Forty-three healthy participants aged years were enrolled into the study after informed consent was obtained. Ultra Nattokinase (200 mg) and maltodextrin (200 mg) were used as the investigation product and placebo, respectively, and were orally administered at a dose of one tablet 3 times a day, after meals for 9 weeks. The following parameters were evaluated: fibrinogen, activated partial thromboplastin time (aptt), fibrin degradation product (FDP), prothrombin time (PT), plasminogen activator inhibitor-1 (PAT-1), and bleeding time (BT). The direct and residual effects at different time points were measured to evaluate the efficacy, and the side effects including its occurrence and severity were evaluated to determine the safety of Ultra Nattokinase. For statistical analysis, the intent-to-treat (ITT) group was selected and unpaired t-test was used for onetailed test at a 5% significance level. Results: In the ITT group, the direct effect of nattokinase on FDP was statistically significant (P=0.0292). Nattokinase was not associated with any serious side effect. Conclusion: Ultra Nattokinase can be safely used to Korean people according to our study. Further, it can be used as an adjuvant therapy or a health food for those at risk of vascular disease. Keywords: Ultra Nattokinase; Fibrin Degradation Product; Fibrinolysis; Safety 서론 혈전 또는 항응고제제는 현재 임상적으로도 널리 사용되고 있으나 출혈 경향의 증가와 같은 부작용을 지니고 있는 상태이다. 이에 다른 사회의 발전과 더불어 신체 활동의 감소, 식생활의 서구화로 인한 1) 합성의약품의 개발이 증가하고 있지만 독성 및 안전성의 문제로 안 순환기계 질환에 의한 사망률은 점점 증가하고 있다. 이러한 문제 전하고 효능이 있어 대안으로 기능성 식품 개발이 활발히 이루어지 가 되는 질환 중 특히 혈전 관련 질환에 있어서 효과적인 예방 약제 고 있다. 최근 일본의 natto, 한국의 김치, 청국장과 같은 아시아 전통 들이 많이 개발되고 있는 추세이다. 특히 aspirin, warfarin과 같은 항 음식에서 항응고 및 혈전 용해와 관련하여 도움이 되는 성분들이 Received June 3, 2016 Revised August 19, 2016 Accepted August 21, 2016 Corresponding author Kyung-soo Kim Tel: , Fax: kskim@catholic.ac.kr Copyright 2017 The Korean Academy of Family Medicine This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 김민희외. Ultra Nattokinase 의섬유소용해기능 많이개발되고있다. 2) 한편, natto는일본의전통적인콩음식으로 Bacillus subtilis natto bacteria로발효를시킨콩음식이다. 3) 하지만특유의냄새로이를접하는사람에따라복용의한계가있어, natto로부터항응고및혈전용해성분만추출하여복용할수있는제품으로만들게되었다. 현재까지여러연구를통해 natto로부터 nattokinase로불리는혈전용해기능효소가추출되었고, 여러연구를통해이효소의항혈전, 항응고효과및안전성이보고되고있다. 4,5) Nattokinase는인체에서혈전억제의항상성기전을강화시키는하나의대안이될수있을것으로기대된다. Nattokinase와관련하여섬유소용해지표의변화를확인할수있었고, 건강지원자를대상으로시행한경구투여인체시험에서 nattokinase 장기복용에따른부작용은보고되지않았다. 6,7) 즉, 용량의존적효능에근거하여적정용량의효소의공급은혈전억제라는방어적인효과를얻을수있을것으로생각된다. Nattokinase의복용과관련하여사람에서혈액응고지표의개선여부확인을통해유용성에대한가능성을판정할수있을것으로보인다. 이미일본및미국에서는 NKCP Natto Tabs (NCKP) 라는제품명으로유통되고있다. 8) 마찬가지로우리나라에서는고유기술로 Ultra Nattokinase (KPX Biotech, Cheongwon, Korea) 라는제품을개발하였다. 본연구에서는국내에서보다안전하고효과적인사용을위해 Ultra Nattokinase의안전성과유효성에대한결과를평가하고자위약대조, 단일기관, 무작위배정, 이중맹검, 교차설계인체시험을시행하였다. 방법 1. 윤리적고려본시험은건강기능성식품의인체시험관리기준과개정된헬싱키선언문 (Scotland amendment, ) 에따라실시하였다. 인체시험개시전에가톨릭대학교서울성모병원기관생명윤리산하위원회 (Institutional Review Board, IRB) 에인체시험계획서와피험자동의서에대한검토승인을받았다 (KC08HESE0333). 2. 대상본연구는가톨릭대학교서울성모병원가정의학과외래에서수행되었으며, 연구에적합할것으로평가되는만 20세이상, 60세이하를대상으로, 선천성또는만성질환이없고신체검진, 활력징후및기초검사 ( 임상병리검사, 심전도 ) 결과에서피험자로적합하다고판정된자를포함하였다. 하지만, 특정약물또는식품에과민성반응을보이는사람, 출혈성질환을진단받은적이있거나쉽게멍이드는출혈성경향이있는사람, 최근 5년이내악성종양을진단받은사람, 시험개시 3개월이내심각한상해또는중한의료시술을받은사람, 시험개시 3개월이내에다른임상시험에참여한사람, 시험개시 1개월이내항혈소판제또는항응고제를복용또는복용중인사람, 임산부 ( 가임기여성의경우에는임신반응검사상음성이확인되지않으면피험자선정불가 ), 수유부, 그리고의료진이본실험에적합하지않다고판단한사람은제외하였다 (Figure 1). 이에본연구에 Participants n=44 Exclusion participant n=1 Without PP n=2 NP group:(itt group) n=22 NP group:(pp group) n=20 Stopped the study (n=2) Under 80% compliance rate (n=0) ITT group n=43 PN group:(itt group) n=21 PN group:(pp group) n=16 Without PP n=5 Stopped the study (n=2) Under 80% compliance rate (n=3) Figure 1. Study group design flow sheet: this figure shows how to select the group of study. First, we collected 44 participants. 1 participant was ruled out due to exclusion criteria. Then, there are 43 participants for ITT group. It was divided into 2 groups according to the way of product intake; NP group and PN group. Statistical analysis was done in ITT group. PP group was defined as ITT group without PPs who stopped the study or had under 80% compliance rate. ITT group, intent-totreat; NP group, nattokinase period 1 placebo period 2; PN group, placebo period 1 nattokinase period 2; PP group, per-protocol

3 Min-hee Kim, et al. Ultra Nattokinase and Fibrinolysis 서는총 43명의대상자를선정하여연구를진행하였다. 3. 연구방법본연구에사용된 investigation product (IP) 는 Ultra Nattokinase로무취의미갈색분말성상을지니고있다. 이는효소단백질로 1캡슐에 200 mg으로, 기능성원료중량은 20 mg, 부원료 180 mg으로구성되어있다. 한편, placebo는백색분말의 maltodextrin 200 mg으로하였다. 두약제모두실험대상자들에게복용은하루 3회로, 1회 1캡슐, 식후복용을계획하였다. 6) 연구대상자들은첫방문시에피험자등록을하면서신체검진, 활력징후및혈액응고인자를포함한기초검사를시행하였다. 연구대상자중, NP군 (nattokinase period 1 placebo period 2) 과 PN군 (placebo period 1 nattokinase period 2) 에 randomized block design을이용하여 1:1의비율로무작위배정을하였다. 외래방문은처음과 4주차, 5주차, 그리고 9주차로총 4번방문하였고각각방문시검사한채혈결과를순서대로 visit 1, 2, 3, 4로정의하였다. 제품복용은각배정된군에따라첫 4주동안해당제품복용이후 1주휴약기를가지고, 그후다른제품으로 4주복용하도록하였다. 8) 유효성검증을위해 600 mg/ 일을시험용량으로설정하였고, 총 9주의시험기간중 4주의투약및 1주의휴약기를두는교차시험및중간방문을실시하여안전성을확보하고자하였다. 피험자는방문시기별로식이습관이나이상반응유무와종류를포함하는내용에대한설문조사, 문진, 신체계측및기초검사를시행하였다. 만약, 피험자가자발적으로시험참여동의를철회하거나시험기간도중실시한안전성평가검사결과수치가정상범위의 50% 를초과하거나, 중대한이상반응이있는경우에는바로실험을중단하도록하였다. 4. 평가변수유효성및안전성을포함한변수의분석을위해시험약또는위약의복용시점을각각의기저시점으로정의하였다. 유효성평가를위한섬유소용해평가를위한지표로혈액응고인자인 fibrinogen, activated partial thromboplastin time (aptt), fibrin degradation product (FDP), prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), bleeding time (BT) 을설정하였다. 9-12) 복용효과 ( 직접효과 ) 의경우에는 IP와 placebo 간의결과에차이가있는지확인하는것으로, 시기효과의경우에는시험약과위약의그룹간의교차처치시처음 1차복용과 2차복용간에시간적인차이에따라결과에차이가나타나는지를확인하는것으로정의하였다. 한편, 잔류효과 ( 이월효과 ) 는 1차복용결과가다 음 2차복용결과에영향을주는지를확인하는것으로정의하였다. 안전성분석의대상이되는자료는 IP 투여후새로이발생한이상반응과각방문시실시한활력징후및임상병리검사결과를이용하였다. 만약, 임상시험과정중이상반응을보여중도탈락한경우또는중대한이상반응을보인경우에는피험자의무작위번호와구체적인사유를기술하였다. 5. 통계방법유효성분석에서주분석대상은 intent-to-treat (ITT) set로, 보조분석대상은 per-protocol (PP) set로하였다. 13) 통계적인분석을위해 SAS ver. 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA) 을사용하였다. 유효성평가에서각각의기저시점과복용후 4주에서의 fibrinogen, aptt, FDP, PT-INR, PAI-1, BT의평균변화량을평균, 표준편차로분석하였고이에대하여복용효과, 시기효과, 잔류효과에대하여 unpaired t-test를시행하였다. IP 또는 placebo에서의잔류효과가있는경우에는두시기의자료를모두사용하는교차계획법의장점이없어지게되므로일차적으로두군간의잔류효과가다른지검정하며, 두군간의잔류효과는같다 ( 차이가없다 ) 는결론하에, 두군간의복용효과에대한차이검정을시행하였다. 또한두군간의잔류효과가없다는결론하에, 시기효과에대한차이검정을시행하였다. 유효성평가항목에대한통계적검정은시험군과대조군간의차이검정보다는 IP가 placebo보다효과가우수하다는것을보이기위함이므로단측검정유의수준 5% 에서실시하였고, 그외항목은모두양측검정유의수준 5% 에서실시하였다. 이상반응은 ITT 분석대상군을기준으로마지막방문시점 (visit 4) 까지모든이상반응의종류및빈도수, 백분율을구하여 NP군과 PN 군간이상반응발현비율차이를분석하였고, 최종방문시점 (visit 4) 까지중대한이상반응이일어난유무에따른빈도수및백분율을정리하여중대한이상반응발현비율의차이또한 chi-square test 또는 Fisher s exact test를통하여비교하였다. 결과 Table 1에서는연구대상자집단의특성을보여주고있다. 총 43명의전체집단기준으로남자는 32.6%, 여자는 67.4% 의비율을보이고있었고, 평균연령은 33.3±9.4세이다. 신체계측지표로체중은 60.9±10.7 kg, 허리둘레는 76.8±8.7 cm였다. NP군과 PN군에서성별분포, 연령, 신장, 혈압, 맥박수는 P>0.05로유의한차이를보이지않았다. 하지만, 체중은각각 64.6±12.4 kg, 57.0±7.0 kg으로차이가있었고 (P=0.0183), 허리둘레각각 80.5±8.3 cm, 72.9±7.4 cm으로차이가있었다 (P=0.0028)

4 김민희외. Ultra Nattokinase 의섬유소용해기능 Table 1. Basic characteristics of study group Characteristic NP group (n=22) PN group (n=21) Total (n=43) P-value Gender Men 10 (45.5) 4 (19.0) 14 (32.6) Women 12 (54.5) 17 (81.0) 29 (67.4) Age (y) 34.0± ± ± Height (cm) 165.3± ± ± Weight (kg) 64.6± ± ± Waist circumference (cm) 80.5± ± ± Blood pressure (mmhg) Systolic 115.2± ± ± Diastolic 75.5± ± ± Pulse (/min) 69.9± ± ± Values are presented as number (%) or mean±standard deviation. NP group, nattokinase period 1 placebo period 2; PN group, placebo period 1 nattokinase period 2. Chi-square test. Wilcoxon rank sum test. Unpaired t-test. Table 2에서보여지는임상병리검사의 NP군과 PN군의비교에서다른검사항목들은유의한차이가없었으나, white blood cell 항목은 P=0.0329로두군간의차이가있었다. 혈액응고인자검사에서 aptt, FDP, fibrinogen, PAI-1, BT는유의한차이가없었으나 (P>0.05), PT- INR의경우 P=0.0383으로차이가있었다. Table 3에서는 ITT군에서평가변수인 fibrinogen, aptt, FDP, fibrinogen, PAI-1, BT의변화량과효과를알수있다. FDP의경우, NP 군에서는 period 1 결과 0.2±0.4 µg/ml가감소하였으며, period 2 결과 0.1±0.4 µg/ml가감소하였다. 한편, PN군에서는 period 1 결과변화없었고, period 2 결과 0.2±0.4 µg/ml가증가하였다. 잔류효과는 P= 로통계적으로유의하지않으나, 복용효과 P= 로통계적으로유의한차이가있었다. 하지만, 다른지표인 fibrinogen, aptt, PT-INR, PAI-1, BT의경우효과측면에서통계적으로유의한차이가없었다 (P>0.05). 한편, PP군에서는 fibrinogen, aptt, FDP, PT-INR, PAI-1, BT 모두복용효과및잔류효과의통계적유의성이검증되지않았다 (P>0.05). 또한, 식사일지를근거로하여 ITT군에서 2차유효성결과평가에영향을미칠수있는비타민 K와고용량알코올섭취한사람을제외하고추가분석을시행하였다 (Table 4). 평가변수중에서, FDP의경우 NP군 19명에서 period 1 결과 0.2±0.4 µg/ml가증가하였고, period 2 결과 0.1±0.4 µg/ml가증가하였다. PN군 20명에서는 period 1 결과변화가없었으며, period 2 결과 0.2±0.4 µg/ml가증가하였다. 이때, 잔류효과는 P=0.9045로유의하지않았으나, 복용효과의경우 P= 로통계적으로유의한차이가있었다. 안전성과관련하여본임상시험과정중 NP군에서 6명 (27.3%), PN 군에서 6명 (28.6%) 으로총 12명의피험자에게서이상반응이발생하였지만본약제와는관련이없는것으로나타났다. 두군간이상반응발생여부에대한피험자분포는통계적으로유의한차이가없었으며중대한이상반응은없어이상반응으로인한중도탈락없이 Table 2. Laboratory results of study group Item NP group (n=22) PN group (n=21) P-value Red blood cell (10 12 /L) 4.6± ± White blood cell (10 9 /L) 5.7± ± Hemoglobin (g/dl) 13.8± ± Hematocrit (%) 41.2± ± Platelet (10 9 /L) 245.1± ± Blood urea nitrogen (mg/dl) 12.7± ± Creatinine (mg/dl) 0.8± ± Total protein (g/dl) 7.0± ± Albumin (g/dl) 4.4± ± Total bilirubin (mg/dl) 0.8± ± AST (IU/L) 19.6± ± ALT (IU/L) 17.4± ± Fasting glucose (mg/dl) 87.8± ± Total cholesterol (mg/dl) 177.2± ± HDL-cholesterol (mg/dl) 56.0± ± Triglyceride (mg/dl) 93.0± ± C-reactive protein (mg/l) 0.1± ± Fibrinogen (g/l) 227.6± ± aptt (sec) 25.8± ± FDP (μg/ml) 0.7± ± PT-INR 1.0± ± PAI-1 (ng/ml) 33.6± ± BT (min) 2.0± ± Values are presented as mean±standard deviation. NP group, nattokinase period 1 placebo period 2; PN group, placebo period 1 nattokinase period 2. AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; HDL, high density lipoprotein; aptt, activated partial thromboplastin time; FDP, fibrin degradation product; PT-INR, prothrombin time-international normalized ratio; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; BT, bleeding time. Wilcoxon rank sum test. Unpaired t-test. 연구는진행되었다. 고찰 본연구는임상시험연구로 Ultra Nattokinase 의혈전용해효과를 267

5 Min-hee Kim, et al. Ultra Nattokinase and Fibrinolysis Table 3. Changes of evaluation values after 4 weeks in ITT group Item NP group (n=22) PN group (n=21) Period 1 Period 2 Period 1 Period 2 Effect t P-value Fibrinogen Baseline 231.8± ± ± ±29.9 Time After 4 wk 236.0± ± ± ±37.4 Direct Difference -4.2± ± ± ±31.3 Residual aptt (sec) Baseline 24.9± ± ± ±2.8 Time After 4 wk 24.8± ± ± ±2.9 Direct Difference 0.1± ± ± ±0.9 Residual FDP (μg/ml) Baseline 0.7± ± ± ±0.3 Time After 4 wk 0.9± ± ± ±0.4 Direct Difference -0.2± ± ± ±0.4 Residual PT-INR Baseline 1.0± ± ± ±0.1 Time After 4 wk 1.0± ± ± ±0.1 Direct Difference 0.0± ± ± ±0.0 Residual PAI-1 (ng/ml) Baseline 36.4± ± ± ±11.4 Time After 4 wk 41.3± ± ± ±27.9 Direct Difference -4.8± ± ± ±26.1 Residual BT (min) Baseline 2.2± ± ± ±0.4 Time After 4 wk 1.9± ± ± ±0.5 Direct Difference 0.3± ± ± ±0.6 Residual Values are presented as mean±standard deviation. NP group, nattokinase period 1 placebo period 2; PN group, placebo period 1 nattokinase period 2. ITT, intent-to-treat; aptt, activated partial thromboplastin time; FDP, fibrin degradation product; PT-INR, prothrombin time-international normalized ratio; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; BT, bleeding time. Difference=(mean value of baseline) (mean value after 4 weeks). Unpaired t-test. Table 4. Additional analysis considering diet factor in ITT group NP group (n=19) PN group (n=20) Item Period 1 Period 2 Period 1 Period 2 Effect t P-value FDP (μg/ml) Baseline 0.7± ± ± ±0.3 Time After 4 wk 0.9± ± ± ±0.4 Direct Difference -0.2± ± ± ±0.4 Residual Values are presented by mean±standard deviation. NP group, nattokinase period 1 placebo period 2; PN group, placebo period 1 nattokinase period 2. ITT, intent-to-treat; FDP, fibrin degradation product. Difference=(mean value of baseline) (mean value after 4 weeks). Unpaired t-test. 알아보았다. 다른이전연구들과다르게시험약은 FDP 관련항목에서는복용효과는있고, 잔류효과는없는것을알수있다. 하지만 fibrinogen, aptt, PT-INR, PAI-1, BT 항목과관련하여서는복용효과및잔류효과의측면에서유의하지않다는것을알수있다. 이를통해, 현재치료적약물로서사용되는항혈소판제또는항응고제와는다른기전가능성을알수있다. 14) FDP는임상적으로혈전분해와관련된지표로사용된다는점으로미루어볼때, Ultra Nattokinase는기존의다른약제들과는다르게이미생성된혈전의분해능력을높 인다고볼수있다. 15) 이에혈관성질환의위험도가높은정상인에게서보조적인요법또는건강식품으로서쉽게활용할수있다는근거를얻을수있다. 또한안전성과관련한평가에서 Ultra Nattokinase는시험기간동안심각한부작용을일으키지않았고 placebo와비교하였을때도특별한이상반응에대한차이가확인되지않았던점으로볼때, 안전하게사용할수있다. 또한, 기존의항혈소판제및항응고제의문제점이었던출혈경향의증가와관련하여서는혈액검사결과에서관 268

6 김민희외. Ultra Nattokinase 의섬유소용해기능 련인자들의변화가정상범위안에서있었던점으로볼때, 약물사용에있어서다른약제보다는안전하게사용할수있을것으로보인다. 이를통해 Ultra Nattokinase는우리나라에서도안전하게사용할수있다는근거를확보할수있다. 하지만, 본연구에서보이는 FDP 값의변화이외에다른응고인자들에의영향은없는것으로보아 Ultra Nattokinase 의임상적인단일적용은어려울수있다. 무엇보다현재문제가되는혈관성질환관련하여그기전에따라다른약제를사용하는상황에서 Ultra Nattokinase가지니는혈전분해효과는현재임상적으로일차치료제로적용되기에는한계가있다. 즉주된치료에기반하여보조적인용법으로또는건강식품으로서의효과를고려할수있으나, 다른항혈소판제또는항응고제와의병합요법에서의안전성과상호관련성에대한추후연구가필요할것으로보인다. 또한, 본연구는제한된기관에서시행한소규모의연구라는점에서더큰규모의연구에서도같은결과가나오는것이필요하다. 또한, Ultra Nattokinase가식품에서추출된점으로볼때원래음식이었던 natto와의용량상관관계연구를통해실제음식으로섭취하는것과약물제제로섭취하는것의효과차이를비교하여일상생활에적용할수있겠다. 본연구를통해 Ultra Nattokinase의효과와안전성을알수있어국내에서의적용을고려할수있다는의의를지니지만대규모의연구가필요하고, 기전과상호작용과같은추가관련된연구가향후필요할것으로보인다. 요약연구배경 : Natto는 Bacillus subtilis natto bacteria 로발효를시킨콩음식으로현재까지여러연구를통해 nattokinase로불리는혈전용해기능효소가추출되었고항혈전, 항응고효과및안전성이보고되었다. 이는인체에서혈전억제의항상성기전을강화시키는하나의대안이될수있을것으로기대된다. 이에, 국내에서개발된 Ultra Nattokinase 제품의안전성과유효성에대한결과를평가하고자하였다. 방법 : 본연구는건강한만 20세이상, 60세이하를대상으로연구참여에서면동의한총 43명을대상으로진행하였다. Investigation product (IP) 로 Ultra Nattokinase 200 mg을, placebo로 maltodextrin 200 mg을하루 3회로, 1회 1캡슐, 식후복용하는것으로총 9주간 (4 주복용기 1주휴약기 4주복용기 ) 시행하였다. 평가변수로는 fibrinogen, activated partial thromboplastin time (aptt), fibrin degradation product (FDP), prothrombin time-international normalized ratio (PT-INR), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), bleeding time (BT) 를사용하였고약물로인한복용효과, 잔류효과, 시기효과를평가하 였고안전성과관련하여이상반응여부와종류를평가하였다. Intent-to-treat (ITT) 그룹을기준으로 unpaired t-test를이용하여단측검정유의수준 5% 에서비교하였다. 결과 : ITT 그룹에서 IP 복용과관련하여 FDP 인자에대해복용효과는통계적으로유의하게나타났다 (P=0.0292). 하지만, 다른평가변수는모두복용효과및잔류효과의통계적유의성이나타나지않았다 (P>0.05). 안전성과관련하여제품복용으로인한심각한이상반응및관련되는이상반응은없었다. 결론 : 본연구를통해 Ultra Nattokinase는우리나라에서도안전하게사용할수있다는근거를확보할수있고, 혈관성질환의위험도가높은정상인에게서보조적인요법또는건강식품으로서쉽게활용가능성에대한추가연구가필요할것으로보인다. 중심단어 : Ultra Nattokinase; Fibrin Degradation Product; 혈전용해 ; 안전성 REFERENCES 1. Korea Nutritional Health and Nutritional Examination Survey. Korea Health Statistics 2014: Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES VI-2) [Internet]. Cheongju: Center for Disease and Prevention; 2012 [cited 2015 Dec 23]. Available from: go.kr/knhanes/index.do. 2. Mine Y, Wong AHK, Jiang B. Fibrinolytic enzymes in Asian traditional fermented foods. Food Res Int 2005; 38: Seo JH, Lee SP. Production of fibrinolytic enzyme from soybean grits fermented by Bacillus firmus NA-1. J Med Food 2004; 7: Fujita M, Nomura K, Hong K, Ito Y, Asada A, Nishimuro S. Purification and characterization of a strong fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese natto, a popular soybean fermented food in Japan. Biochem Biophys Res Commun 1993; 197: Sumi H, Hamada H, Tsushima H, Mihara H, Muraki H. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet. Experientia 1987; 43: Omura K, Hitosugi M, Kaketani K, Zhu X, Maeda H, Tokudome S. Fibrinolytic and anti-thrombotic effect of NKCP, the protein layer from Bacillus subtilis (natto). Biofactors 2004; 22: Sumi H, Sasaki K, Toki N, Robbins KC. Oral administration of urokinase. Thromb Res 1980; 20: Miller M, Makise K. Natto and its active ingredient nattokinase: a potent and safe thrombolytic agent. Alternative Compl Ther 2002; 8: Omura K, Hitosugi M, Zhu X, Ikeda M, Maeda H, Tokudome S. A newly derived protein from Bacillus subtilis natto with both antithrombotic and fibrinolytic effects. J Pharmacol Sci 2005; 99: Yamashita T, Oda E, Giddings JC, Yamamoto J. The effect of dietary bacillus natto productive protein on in vivo endogenous thrombolysis. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: Borawski J, Myśliwiec M. Plasma fibrinogen level is an important determi

7 Min-hee Kim, et al. Ultra Nattokinase and Fibrinolysis nant of prolonged euglobulin clot lysis time in hemodialysis patients. Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7: Wada Y, Kurihara M, Toyofuku M, Kawamura M, Iida H, Kayamori Y, et al. Analytical goals for coagulation tests based on biological variation. Clin Chem Lab Med 2004; 42: Machin D, Campbell MJ. Design of studies for medical research. Hoboken (NJ): Wiley; Homma K, Wakana N, Suzuki Y, Nukui M, Daimatsu T, Tanaka E, et al. Treatment of natto, a fermented soybean preparation, to prevent excessive plasma vitamin K concentrations in patients taking warfarin. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2006; 52: Sumi H, Hamada H, Nakanishi K, Hiratani H. Enhancement of the fibrinolytic activity in plasma by oral administration of nattokinase. Acta Haematol 1990; 84:

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구

한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -