임상연구의설계와분석의실제 Design of Randomized controlled trial and Case Control study 성균관의대강북삼성병원정신건강의학과전상원
Research type
1. 임상시험설계 ( 디자인 )
피험자수결정 피험자수결정에고려할 3 가지변수 ; 치료군간예상되는효과의차이 ( 크기 ) 분석될최종평가변수의다양성 (variability) 통계학적으로유의한효과를관찰할수있는희망확률 ( 검정력이라고하며, 일반적으로최소 80% 로설정한다 )
치료군간예상되는효과의차이 (1) 시험약과대조약 ( 위약또는활성대조약 ) 사이에예상되는차이 예를들어, 시험약이피험자의 70% 에서효과가있을것으로기대되는반면대조약을투여받은피험자의 50% 정도에서만효과를기대한다면효과의차이는 20% 이다. 효과의차이를결정하는데는 ( 특히신약의 2상임상시험의경우 ) 항상약간의추측이사용된다. 이는다양한임상시험을통해충분한데이터를수집하기전까지는효과의차이 ( 크기 ) 에대한많은정보를가지고있지않기때문이다.
치료군간예상되는효과의차이 (2) 효과의크기가크면필요한피험자수는적어진다 : 즉, 두가지치료법의효과차이가크면더적은수의피험자로도두치료군간의차이를통계학적으로유의하게증명할수있다는것이다. 효과의크기를결정함에있어 1상및초기 2상에서는주로추측 (educated guess) 에의존하게되지만 3상임상시험단계정도가되면상당히정확해진다. 효과의다양성 (variability) 역시통계학적으로필요한항목 (statistical parameter) 이며과거의비임상시험및임상시험에서수집된정보, 임상시험에참여하는시험자들로부터얻는지식에기초하여통계학자가결정한다. 효과의크기와 variability가결정되면통계학자는검정력곡선 (power curve) 을만들수있는데이는다양한검정력에따른피험자수를보여주는것이다. 이러한방법으로치료효과를증명하기위한임상시험에충분한수의피험자들을산출한다.
중도탈락 (Drop outs) 수학적으로계산한피험자수는임상시험이최종적으로종료되는시점에서분석을위해필요한피험자수를의미한다. 피험자는여러가지이유로인해도중에서탈락하기도하기때문에임상시험을끝까지완료하지못하는피험자를감안하면원래필요한수보다많은피험자가연구를시작해야한다. 만약피험자의 25% 정도가중도에탈락한다고예상한다면계산된피험자수보다적어도 25% 의피험자를더모집해야한다. 예를들어, 피험자수로치료군당 300 명의피험자가산출되었다면적어도 75명 (25%) 을더하여군당 375명의피험자가필요한것이다. 필요한수보다약간많은수의피험자수를모집하는것이여러가지위험성을낮추기때문에의뢰자에게는유리하지만피험자수가증가할수록비용이나시간적측면에서관리하기가더욱어려워지므로적절한피험자수를결정하는것이매우중요하다.
위약반응대위약효과 (Placebo response versus placebo effect) 위약은활성성분이들어있지않은약이지만때로는위약에명확하게반응을나타내는경우도있다. 예를들면, 우울증나불안같은임상시험에서위약반응이 25~40% 정도되는것은일반적인일이다. 위약효과를유발하는요인 : 잦은병원을방문, 많은의학적검사, 시험자및임상시험코디네이터의집중적인관심과치료 위약투여만으로도실제증상이상당히호전됨을보고한연구들도많이있다 ( 예를들어, 혈압이낮아지거나, 수술후의통증이완화되거나, 우울증, 불안, 정신분열증같은심리상태가안정된다는결론 ) 등 위약효과가실제임상시험을진행할때여러가지면에상당한영향을미친다는것을반드시이해해야한다.
통계학적유의성 (Statistical significance) 통계학적유의성은어떤사건 ( 예를들어두치료군간의차이 ) 이단지확 률에의해서만일어날가능성과관련이있다. 일반적으로유의수준은 5% 또는 p=0.05 로한다. (p=probability) 시험약이유의수준 0.05 에서위약보다효과가있다는것이의미하는바는 반드시그시험약이실제위약보다우수하다는것은아니며단지두치료 군간에분명한차이가있다고확신할수있는근거를제공하는것이다.
임상시험에서대조군의사용 (1) (Control group used in clinical trials) 위약대조군 (Placebo control) 하나의군에는시험약을, 다른군에는위약을투여한후결과를비교. 위약을사용함으로써임상시험에참여하기때문에생길수있는심리적영향을어느정도통제할수있고단순히질병자체의변화또는다른외부적인요인으로인해발생하는시험약의이상반응을보다객관적으로평가할수있다. 미국에서위약대조임상시험은매우일반적이고모든경우에 FDA에게가장선호하는연구설계이다. 단, 위약의사용이비윤리적인경우에는이에해당하지않는다. 위약의사용을억제하는경우도있으나위약대조군을사용하지않으면활성치료약이실제효과가있는지를판단하기어려운데이는관찰된치료결과가시험약의치료효과가아닌위약의효과때문에나타났을가능성도있기때문이다.
임상시험에서대조군의사용 (2) (Control group used in clinical trials) 활성대조군 (Active comparator control) 위약이윤리적으로사용될수없는경우에시험약을다른활성대조약과비교한다. 많은경우대조약은이미시판되고있는제품일가능성이많다 시험약, 대조약투여군에서일정효과가관찰되었다고해도그결과는위약효과로인한것일수있으므로활성대조군임상시험에서는이러한위약효과를구분할방법이없다. 때때로위약과활성대조약이모두임상시험에사용되어 3 종류의치료군이생길수도있다.
임상시험에서대조군의사용 (3) (Control group used in clinical trials) 과거대조군 (Historical control) 같은피험자에게서데이터를얻는경우와다른환자들에게서얻은데이터와의비교하는 2가지경우가있다. 후자의방법은더이상새로운치료법이없는경우, 새로운항암치료제를연구하는데많이사용된다. 임상시험결과는치료하지않은유사한암환자의치료율이나사망률과비교된다. 예를들어, 만약특정암을가진, 치료받지않은환자의사망률이특정기간동안 35% 이고같은암의임상시험피험자 ( 치료를받은 ) 사망률이 25% 라고하면, 이는시험약의사용으로유의한차이를이끌어냈다고할수있다.
Minimizing bias Bias 란? 임상시험에관련된모든사람- 의뢰자, 시험자, CRA, 임상시험피험자- 에서생길수있다. 시험자는각환자가치료후보일반응을미리예상해치료군을배정하는식의 bias를보일수있다. 또한 bias는평가자 ( 시험자, 코디네이터 ) 가시험약의치료효과를미리예측하고피험자에게결과를평가하는경우에도나타날수있다. 평가자가특정한시각 ( 예를들어결과를미리기대, 예측하는경우 ) 편견없이판단을내리는것은어려운일이다.
맹검 (Blinding) 맹검이란? 임상시험에서피험자에게어떠한치료법이사용되는지에대한정보를공개하지않는것을말한다. 임상시험에서주로맹검되는사람들은피험자와시험자, CRA, 통계학자이다. 삼중맹검 (triple blind). 피험자, 시험자, 의뢰자의 CRA, 통계학자모두특정피험자에게어떤치료법이행해지는지알지못한다. 이중맹검 (double blind). 피험자와시험자양쪽모두특정피험자에게어떤치료법이행해지는지알지못한다. 단일맹검 (single blind). 피험자는어떤치료법이행해지는지모르지만시험자는아는경우. 공개 (open label). 맹검되지않는다. 피험자와시험자모두어떤치료법이행해지는지아는경우.
무작위배정 (Randomization) 무작위배정이란? 피험자가무작위로치료군에배정되는방법이다. 무작위배정코드는보통시판된 computer program에의해생성되는 randomization code scheme을사용해만든다. 무작위배정은피험자가치료군에배정되는데있어일정한원칙 ( 패턴 ) 이없게함으로써임상시험에서의 bias를줄이는데도움이된다. 이는또한어떤피험자의맹검을해제한다고해도나머지피험자들에서는맹검이유지되면서임상시험이진행될수있게한다.
흔히사용되는임상시험설계 (1) 평행 (Parallel) 임상시험에서사용되는가장일반적이고간단한설계방법이다. 각피험자는하나의치료군에배정되어끝까지동일한치료를받는다. 여기에는 2 개이상의치료군이있을수있다 Group 1 Drug A Group 2 Drug B 임상시험시작 임상시험종료 결과분석에서는각각의치료군을비교하게된다.
흔히사용되는임상시험설계 (2) 교차 (Crossover) 교차설계에서는각그룹이 2 개의치료를모두받게되므로다소복잡해진다. 교차설계는평행임상시험처럼시작하여, 중간지점을지나서로다른치료군으로바꾸게된다. 대부분의경우치료군을바꾸는경우 wash-out period 를가지게된다. Group 1 Drug A Group 2 Drug B Drug A Drug B 임상시험시작 Washout 임상시험종료 교차설계는평행설계에비해 variability 가적다. Carryover effect 를없애기위해반감기의 10 배이상에해당하는기간을 washout period 로설정한다.
환자 대조군연구 분석역학중에서가장초기단계에, 또가장널리사용됨. - 기본개념연구하고자하는질병이있는집단 ( 환자군 ) 과없는집단 ( 대조군 ) 을선정하여질병의발생과관련되어있으리라생각하는잠정적위험요인에대한두집단의과거노출율을비교하는방법.
환자군의출처 (Sources of Cases) 병원중심환자 대조군연구 : 가장흔히사용 지역사회중심환자 대조군연구 : 병원중심환자 대조군연구보다수행하기어려운반면, 질병이환율을구할수있다.
환자군의출처 (Sources of Cases) 유병환자 (prevalent case) 발생환자 (incident case): 장점 : 1 질병진단기준이과거와현재가다를수있는가능성배제 2 과거의위험요인노출여부에대한기억이조금더정확. 3 위험요인과질병과의시간적선후관계가비교적명확 4 환자군에여러상태 ( 질병의경중, 이환기간, 치료여부 ) 의환자가혼합되지않는다. 5 한요인이질병의발생과예후에서로다른방향으로작용하더라도관계가없다. 단점 : 특히드문질병일경우는연구에장기간이소요되며충분한환자수를확보하기어렵다.
대조군의정의 (Definition of Controls) 자격기준 (Eligibility Criteria) 위험요인에노출될가능성이있는집단에한정하여야함. 특히병원중심환자 대조군연구는연구하려는위험요인과관련된질환을가진사람도제외하여야함. 예 ) 아스피린복용과심근경색증과의관계에대한연구에서, 만성관절염이나소화성궤양환자는아스피린을복용하였을가능성이높으므로대조군으로서의자격이없다. 대조군의정의 (Definition of Controls) 비교성 (comparability) 이높아야한다. 그러나일반적으로환자군과대조군이완벽한비교성을갖추기는어렵다. 이러한문제점은분석시에부분적으로보완할수있다.
대조군의정의 대조군의출처 (Sources of Controls) hospital control : 가장흔히사용 장점 : 첫째, 대상자를쉽게파악할수있으며충분한표본수를쉽게모집할수있다. 둘째, 병이없는정상인에비해과거에대한기억이더분명하다. 셋째, 특정한병원을방문한사람과방문하지않은사람은여러가지특성이다를수있는데이러한점에서환자군과의비교성을높일수있다. 넷째, 병원입원환자는건강인에비하여협조도가높다. 단점 : 이들이건강인이아니기때문에연구하려는위험요인에대한노출율이건강인과차이가날수있다.
대조군의출처 (Sources of Controls) community control: 병원중심대조군에비해선정하는데좀더많은노력이필요하나환자군과의비교성은더높다. 환자군의친구, 친척, 이웃등을대조군으로선정하면건강인이면서도조사에대한협조도를높일수있으며, 이외에사회경제적상태, 생활환경등여러가지면에서환자군과의비교성을높일수있다.
환자군과대조군선정방법 일반적으로환자군은선정할수있는모집단의규모가제한되어있기때문에전수를조사하지만, 대조군은모집단의규모가충분하기때문에확률표본을추출하는경우가많다. 대조군추출방법 독립표본 : 대응추출 (matching): 환자군과대조군의비교성을높이기위하여환자군의특성을고려하여대조군을선정하는방법. -짝추출(pair matching) -도수대응추출(frequency matching)
짝추출 짝추출방법 짝번호 환자군 대조군 1 여자, 39세 여자, 39세 2 여자, 51세 여자, 51세 3 남자, 43세 남자, 43세......... n..
도수내응추출 도수대응추출 환자군의성, 연령별분포 대조군의성, 연령별분포 연령남여연령남여 20 20 30 20 40 60 21 40 30 40 21 40 60 80 41 60 50 30 41 60 100 60
연구결과해석시고려사항 흔히발생하는편의 1) 선택편의 벅슨편의 (Berkson's bias) 선택생존으로인한편의 (bias due to selective survival) 오분류편의 2) 정보편의 노출에대한정보를이미질병이발생한사람을대상으로기억에의존하여수집하기때문 흔히발생하는정보편의 : 기억회상편의 오분류편의
2. 임상시험계획서작성 (Developing a Protocol)
임상시험계획서의내용 (1) (Contents of a Protocol) 임상시험의명칭및단계 임상시험의실시기관명및주소 임상시험의책임자, 담당자및공동연구자의성명및직명 임상시험용의약품등을관리하는약사의성명및직명 임상시험의의뢰자명및주소 임상시험의목적및배경 임상시험용의약품등의코드명이나주성분의일반명, 원료약품및그분량, 제형등 대상질환 피험자의선정기준, 제외기준, 목표한피험자의수및그근거 임상시험의기간
임상시험계획서의내용 (2) (Contents of a Protocol) 임상시험의방법 ( 투여ㆍ사용량, 투여ㆍ사용방법, 투여ㆍ사용기간, 병용요법등 ) 관찰항목ㆍ임상검사항목및관찰검사방법 예측부작용및사용상의주의사항 중지ㆍ탈락기준 효과평가기준, 평가방법및해석방법 ( 통계분석방법 ) 부작용을포함한안전성의평가기준, 평가방법및보고방법 피험자동의서양식 피해자보상에대한규약 임상시험후피험자의진료및치료기준 피험자의안전보호에관한대책 그밖에임상시험을안전하고과학적으로실시하기위하여필요한사항
임상시험계획서의내용 (3) (Contents of a Protocol) 임상시험계획서의목차는다음과같다. 표지 (Title page) 요약 (Summery) Abstract ( 선택사항 ) 목차 (Table of contents) 서론 (Introduction) 목적 (Objectives) 임상시험설계 (design) 무작위배정및맹검 (Randomization and blinding) 피험자선정기준 (Subject selection) 피험자모집 (Subject enrollment) 동의서취득 (Informed consent) 스크리닝절차 (Screening procedure) 피험자의대체 (Replacement of subject) 치료방법 (Treatment) 병용약물 (Concomitant medication) 검사, 처치및관찰항목 (activities and observations) 이상반응 (Adverse event) 자료기록방법 (Data recording instruction) 자료의질보증 (Data quality assurance) 분석계획 (Analysis plan) 이익과위험 (Risks and benefits) 참고문헌 (References) 부록 (Appendices