(19) 대한민국특허청 (KR) (12) 등록특허공보 (B1) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) A61B 5/00 (2006.01) A61B 6/00 (2006.01) (52) CPC 특허분류 A61B 5/4509 (2013.01) A61B 5/055 (2013.01) (21) 출원번호 10-2015-0107946 (22) 출원일자 2015 년 07 월 30 일 심사청구일자 2015 년 07 월 30 일 (65) 공개번호 10-2017-0015674 (43) 공개일자 2017 년 02 월 09 일 (56) 선행기술조사문헌 US20150173703 A1 (45) 공고일자 2017년06월26일 (11) 등록번호 10-1750108 (24) 등록일자 2017년06월16일 (73) 특허권자 연세대학교산학협력단 서울특별시서대문구연세로 50 ( 신촌동, 연세대학교 ) (72) 발명자 이영한 서울특별시서대문구연세로 50 연세의료원세브란스병원영상의학과 ( 신촌동 ) (74) 대리인 윤대웅, 공병욱 전체청구항수 : 총 14 항심사관 : 조형희 (54) 발명의명칭외부팬텀없는영상신호에서골밀도값예측 (57) 요약 본발명은외부팬텀 (external phantom) 이없이 (a) HU(Hounsfield unit) 값또는 (b) HU(Hounsfield unit) 값과환자고유인자를이용하여골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는골밀도의측정방법을제공한다. 본발명의 HU의 BMD로의변환에대한회귀식을이용할경우, 외부팬텀없는 CT 영상으로부터 BMD ( 뒷면에계속 ) 대표도 - 도 2a - 1 -
값들을신뢰도있게계산할수있고, 이로인해 BMD 측정을위한 QCT 검사로인한추가적인방사선량을피할수 있게된다. 추가적으로, 본발명의모델은큰모집단에대한일반 CT 영상을이용하여 FEA- 기반골다공증연구 를위한실현가능한도구로이용될수있다. 또한, 본발명은위의개념을토대로각환자에서계산식을통해, 외부팬텀없이도 MRI 나 CT 와같은일반적인의료영상을이용하여골밀도를계산할수있다. 그리고, 계산되어 나온골밀도영상은골밀도기반의골강성 (bone strength) 을유추할수있어, 환자맞춤형진단또는치료에이용 할수있다. (52) CPC 특허분류 A61B 5/4538 (2013.01) A61B 5/4566 (2013.01) A61B 6/505 (2013.01) A61B 6/5217 (2013.01) 이발명을지원한국가연구개발사업 과제고유번호 부처명 연구관리전문기관 연구사업명 2012R1A1A20421 교육과학기술부 일반연구자지원 한국연구재단 연구과제명암전이표적영상의유효성평가를위한 Quantitative susceptibility mapping (QSM) MR 영상기법개발및약동학적분석응용 기여율 1/1 주관기관 연세대학교산학협력단 연구기간 2012.09.01 ~ 2015.08.31-2 -
명세서청구범위청구항 1 외부팬텀 (external phantom) 이없이 (a) HU(Hounsfield unit) 값또는 (b) HU(Hounsfield unit) 값과체중, 키및몸통둘레 (circumference of body) 로구성된군으로부터선택되는환자고유인자를이용하여골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는골밀도의측정방법. 청구항 2 제 1 항에있어서, 상기골밀도는요추, 대퇴골, 상완골, 요골, 슬관절또는족관절의골밀도인것을특징으로 하는방법. 청구항 3 제 1 항에있어서, 상기방법은외부팬텀이없이 HU 값과몸통둘레를이용하여요추 (lumbar spine) 의골밀도를 구하는단계를포함하는것을특징으로하는방법. 청구항 4 제 1 항에있어서, 상기방법은외부팬텀이없이 HU 값만을이용하여대퇴골 (hip) 의골밀도를구하는단계를포 함하는것을특징으로하는방법. 청구항 5 제 3 항에있어서, 상기방법은요추 (lumbar spine) 의 HU(Hounsfield unit) 값과몸통둘레 (circumference of body) 를하기수학식 1에대입하여요추의골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는것을특징으로하는방법 : 수학식 1 (BMD) lumbar spine = 0.89 (HU) lumbar spine + 0.15 ( 몸통둘레 )-7.44 상기수학식 1에서, 상기 (BMD) lumbar spine 의단위는 mg/cc이고, 상기몸통둘레의단위는 cm이다. 청구항 6 제 4 항에있어서, 상기방법은대퇴골 (hip) 의 HU(Hounsfield unit) 값을하기수학식 2에대입하여대퇴골의골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는것을특징으로하는방법 : 수학식 2 (BMD) hip = 0.78 (HU) hip + 16.62 상기수학식 2에서, 상기 (BMD) hip 의단위는 mg/cc이다. - 3 -
청구항 7 제 5 항에있어서, 상기요추의 HU 값은외부팬텀 (external phantom) 없는 CT(computed tomography) 또는 MRI(magnetic resonance imaging) 영상으로부터얻어지는것을특징으로하는방법. 청구항 8 제 5 항에있어서, 상기수학식 1로부터측정된골밀도와의비교를위한기준 (reference) 골밀도는다음의수학식 3으로정의되는것을특징으로하는방법 : 수학식 3 상기수학식 3에서, 상기 (BMD) phantom 는외부팬텀있는정량적인 CT(quantitative computed tomography; QCT) 를이용하여측정된값이고, 상기 (HU) 는외부팬텀에상응하는값이며, 상기수학식 1로부터측정된요추의골밀도는상기수학식 3의 (BMD) phantom 와의관계에서피어슨상관관계계수 (Pearson s correlation coefficient) 가 0.986이다. 청구항 9 제 8 항에있어서, 상기수학식 1로부터측정된골밀도와수학식 3의기준 (reference) 골밀도는다음의수학식 4로정의되는평균제곱근오차 (root mean square error; RMSE) 를이용하여비교되는것을특징으로하는방법 : 수학식 4 상기수학식 4 에서, 상기 (BMD phantom ) i 는수학식 3 을이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값이고, 상기 (BMD phantomless ) i 는수학식 1 을이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값이며, 상기 n 은복셀 (voxel) 의총 수를나타내며, 요추에대한 RMSE 는 4.26± 0.60 [mg/cc] 이다. 청구항 10 제 8 항에있어서, 상기정량적인 CT는 120 kvp, 유효관전류 (effective mas) 150 mas, 3 mm의슬라이스두께 (slice thickness) 및 B40s(medium) 커널 (kernel) 의조건에서실시되는것을특징으로하는방법. 청구항 11 제 6 항에있어서, 상기대퇴골의 HU 값은외부팬텀 (external phantom) 없는 CT(computed tomography) 또는 MRI(magnetic resonance imaging) 영상으로부터얻어지는것을특징으로하는방법. 청구항 12-4 -
제 6 항에있어서, 상기수학식 2 로부터측정된골밀도와의비교를위한기준 (reference) 골밀도는다음의수 학식 3 으로정의되는것을특징으로하는방법 : 수학식 3 상기수학식 3에서, 상기 (BMD) phantom 는외부팬텀있는정량적인 CT(quantitative computed tomography; QCT) 를이용하여측정된값이고, 상기 (HU) 는외부팬텀에상응하는값이며, 상기수학식 2로부터측정된대퇴골의골밀도는상기수학식 3의 (BMD) phantom 와의관계에서피어슨상관관계계수 (Pearson s correlation coefficient) 가 0.948이다. 청구항 13 제 12 항에있어서, 상기수학식 2로부터측정된골밀도와수학식 3의기준 (reference) 골밀도는다음의수학식 4로정의되는평균제곱근오차 (root mean square error; RMSE) 를이용하여비교되는것을특징으로하는방법 : 수학식 4 상기수학식 4 에서, 상기 (BMD phantom ) i 는수학식 3 을이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값이고, 상기 (BMD phantomless ) i 는수학식 2 을이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값이며, 상기 n 은복셀 (voxel) 의총 수를나타내며, 대퇴골에대한 RMSE 는 8.35± 0.57 [mg/cc] 이다. 청구항 14 제 12 항에있어서, 상기정량적인 CT 는 120 kvp, 유효관전류 (effective mas) 150 mas, 3 mm 의슬라이스두께 (slice thickness) 및 B40s(medium) 커널 (kernel) 의조건에서실시되는것을특징으로하는방법. 발명의설명 [0001] 기술분야본발명은외부팬텀 (external phantom) 이없이 (a) HU(Hounsfield unit) 값또는 (b) HU(Hounsfield unit) 값과환자고유인자를이용하여골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는골밀도의측정방법에관한것이다. [0002] 배경기술골다공증 (osteoporosis) 은골절위험을증가시키는일반적인대사성골질환이다. 노령인구가증가함에따라, 골다공증의유병률또한증가할것으로기대된다 (1, 2); 따라서, 골강도계산은골다공증에대한진단도구로서보다중요하게되고있다. 본질적으로, 골강도는두개의파라미터에의존한다 : 골의질 ( 예, 골구조 ) 및골의양 ( 예, 골밀도 ). 임상시험에서, 골강도의계산은 DXA(dual energy X-ray absorptiometry) - 5 -
를이용하여얻어진목적하는해부학적위치 ( 예, 대퇴골, 팔목및척추골 ) 에대한대표적인면적골밀도 (areal bone mineral density; abmd) 에기반한다 (3-5). 그러나, 골구조에서외면 (out-of-plane) 변화를무시하는고유의 2D 투영으로인해 abmd만으로는골강도를완벽하게측정할수없었다. 동일한 abmd를가지는두개체가다른골구조를가지고그결과다른골절위험을가질수있음이또한보고되어왔다 (6). [0003] abmd와대조되는, 부피 BMD(volumetric BMDs; vbmds) 는정량적인 CT(quantitative computed tomography; QCT) 를이용하여측정되는데 (7, 8), 이는 3D 공간의 BMD 분포를제공할수있어, 골강도를계산하는데상기오차의원인 (sources of errors) 을제거할수있다. 해면뼈 (trabecular bone) 가많이분포하는요추 (lumbar spine) 및근위대퇴골 (proximal femur) 에대해서, DXA와비교하여 QCT는골강도계산에보다큰진단민감도를제공할수있다 (9). 또한, QCT는 BMD에영향을줄수있는, 골극 (osteophytes)(10) 및대동맥 / 혈관석회화 (aortic/vascular calcifications)(9) 를제외한다. BMD 값들을정확히계산하기위해서, QCT는알려진밀도값을가지는 K 2 HPO 4 로부터구축된기준 (reference) 팬텀을필요로한다 (11, 12). 기준팬텀은허리둘레 및체중과같은개별적인환자인자들 (patient factors) 에따라달라지는, 산란 (scattering) 및빔경화 (beam hardening) 로부터의잠재적인교란요인들 (confounding factors) 을제거한다. [0004] [0006] 임상시험에서, 일반 (routine) CT(computed tomography) 스캔 ( 즉, 팬텀없는 CT 스캔 ) 은다양한목적을위해얻어진다. 이러한일반 CT 스캔을이용하여 BMD 값들을계산하는것은유용할것이다. 지금까지, 몇가지의 HU(hounsfield unit) 의 BMD로 (HU-to-BMD) 의변환방법이소개되어왔다 (13-16). BMD 값들은상당히 HU 값들과관련되어있기때문에, 조영제 (contrast mediums)(17, 18) 및 kvp(19) 를포함하여, HU 값들에대한스캐닝프로토콜의다양한효과들은추가적으로조사되었다. 허리둘레및골면적과같은환자인자들은 HU의 BMD로의정확한변환을위해고려되어야함을주목해야하는데, 이는이러한인자들이방사선감쇠에영향을미쳐, HU 값들에영향을줄수있기때문이다. 그러나, 지금까지환자인자들의 HU-to-BMD 변환에대한결과를다루는문헌은없었다. 본명세서전체에걸쳐다수의논문및특허문헌이참조되고그인용이표시되어있다. 인용된논문및특허문헌의개시내용은그전체로서본명세서에참조로삽입되어본발명이속하는기술분야의수준및본발명의내용이보다명확하게설명된다. 발명의내용 [0007] [0009] [0011] 해결하려는과제본발명자는골밀도 (bone mineral density, BMD) 측정을위한정량적 CT(quantitative computed tomography; QCT) 가아닌일반 CT를통해서도골밀도를예측할수있는방법을개발하고자노력하였다. 그결과, 환자-관련인자들을포함하는팬텀없는 HU의 BMD(HU-to-BMD) 로의변환에대한회귀모델을제안하고, 기준팬텀을이용하여유도된 BMD 값들과예측된 BMD 값들을비교하여, 일반 CT에서얻을수있는 HU 값만으로도간단한수학식을통해골강도의가장중요한표지자인 BMD 값을손쉽게계산할수있음을확인함으로써, 본발명을완성하였다. 따라서, 본발명의목적은외부팬텀 (external phantom) 이없어도 HU(Houns field unit) 값및 / 또는환자고유인자를이용하여골밀도 (bone mineral density, BMD) 를측정할수있는방법을제공하는데있다. 본발명의다른목적및이점은하기의발명의상세한설명, 청구범위및도면에의해보다명확하게된다. [0012] [0014] 과제의해결수단본발명의일양태에따르면, 본발명은외부팬텀 (external phantom) 이없이 (a) HU(Hounsfield unit) 값또는 (b) HU(Hounsfield unit) 값과체중, 키및몸통둘레 (circumference of body) 로구성된군으로부터선택되는환자고유인자를이용하여골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는골밀도의측정방법을제공한다. 본발명자는골밀도 (bone mineral density, BMD) 측정을위한정량적 CT(quantitative computed tomography; QCT) 가아닌일반 CT를통해서도골밀도를예측할수있는방법을개발하고자노력하였다. 그결과, 환자-관련인자들을포함하는팬텀없는 HU의 BMD(HU-to-BMD) 로의변환에대한회귀모델을제안하고, 기준팬텀을이용하여유도된 BMD 값들과예측된 BMD 값들을비교하여, 일반 CT에서얻을수있는 HU 값만으로도간단한수학식을통해골강도의가장중요한표지자인 BMD 값을손쉽게계산할수있음을확인하였다. - 6 -
[0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] [0022] [0023] [0024] [0026] 본발명의일구현예에따르면, 본발명의방법으로측정되는골밀도는요추, 대퇴골, 상완골, 요골, 슬관절또는족관절과같은 CT영상에서포함되는뼈의골밀도이고, 가장바람직하게는요추또는대퇴골의골밀도이다. 본발명의다른구현예에따르면, 상기방법은외부팬텀이없이 HU 값과몸통둘레를이용하여요추 (lumbar spine) 의골밀도를구하는단계를포함하고, 보다바람직하게는, 상기방법은요추 (lumbar spine) 의 HU(Hounsfield unit) 값과몸통둘레 (circumference of body) 를하기수학식 1에대입하여요추의골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함한다 : 수학식 1 (BMD) lumbar spine = 0.89 (HU) lumbar spine + 0.15 ( 몸통둘레 )-7.44 상기수학식 1에서, 상기 (BMD) lumbar spine 의단위는 mg/cc이고, 상기몸통둘레의단위는 cm이다. 본발명의또다른구현예에따르면, 상기방법은외부팬텀이없이 HU 값만을이용하여대퇴골 (hip) 의골밀도를구하는단계를포함하며, 보다바람직하게는, 상기방법은대퇴골 (hip) 의 HU(Hounsfield unit) 값을하기수학식 2에대입하여대퇴골의골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함한다 : 수학식 2 (BMD) hip = 0.78 (HU) hip + 16.62 상기수학식 2에서, 상기 (BMD) hip 의단위는 mg/cc이다. 본발명에따르면, 기준팬텀을이용하여촬영한 QCT 영상을제2 요추 (L2 vertebrae) 및근위대퇴골 (proximal femurs) 에대하여후향적으로분석하고, 기준팬텀들의 HU 값들을포함하는, HU 값들을기록한다음, 몸통둘레 (cm) 및골단면적 (cm 2 ) 과같은환자 - 관련데이터, HU 값들및 BMD 값들에대한단변수분석을실시하여통계학 적으로유의적인인자들만을다변수분석에포함시켰으며, 팬텀없는 HU 의 BMD 로의변환을위해다중선형회귀 모델을이용하였다. [0027] [0028] [0029] [0031] [0033] [0034] [0035] 그리고, 통계학적분석을위해, 예측된 BMD 값들 ( 즉, 팬텀없는데이터 ) 및기준 BMD 값들 ( 즉, 팬텀-기반데이터 ) 간의상관관계를피어슨상관관계테스트를이용하여평가하였으며, 유한요소분석과같은추가적인적용을위해, 복셀 (voxelwise) 비교는 RMSE(root mean square error) 를이용하여실시하였다. 그결과, 단변수분석에서, 요추에대해 HU 값들및둘레는통계학적으로유의하였고 (p<0.05), 근위대퇴골 (proximal femur) 에대해서는 HU 값들만이통계학적으로유의함 (p<0.05) 에따라, 회귀모델로부터요추및근위대퇴골에대한팬텀없는 HU의 BMD로의변환식, 즉상기수학식 1 및 2를수립하게되었다. 그리고, 예측된 BMD 값들은기준팬텀을이용하여측정된 BMD 값들과유의적인상관관계가있음을확인하였고, 복셀 (voxelwise) 비교에서, 요추및대퇴골의 RSME 값들을확인하였다. 따라서, 본발명은둘레및골면적을포함하는변환식을유도하고, 예측된 BMD 값들과기준팬텀을이용하여얻은 BMD 값들간에상관관계를조사하며, 유한요소 (finite element) 분석을위해제안된모델의복셀 (voxelwise) 정확성을분석하였다. 본발명의보다더구체적인구현예에따르면, 상기요추의 HU 값또는상기대퇴골의 HU 값은외부팬텀 (external phantom) 없는 CT(computed tomography) 또는 MRI(magnetic resonance imaging) 영상으로부터얻어지고, 바람직하게는외부팬텀 (external phantom) 없는 CT(computed tomography) 영상으로부터얻어진다. 본발명의보다더구체적인다른구현예에따르면, 상기수학식 1 또는수학식 2로부터측정된골밀도와비교를위한기준 (reference) 골밀도는다음의수학식 3으로정의된다 : 수학식 3 [0036] [0037] 상기수학식 3 에서, 상기 (BMD) phantom 는외부팬텀있는정량적인 CT(quantitative computed tomography; QCT) 를 - 7 -
이용하여측정된값이고, 상기 (HU) 는외부팬텀에상응하는값이며, 상기수학식 1로부터측정된요추의골밀도는상기수학식 3의 (BMD) phantom 와의관계에서피어슨상관관계계수 (Pearson s correlation coefficient) 가 0.986이고, 상기수학식 2로부터측정된대퇴골의골밀도는상기수학식 3의 (BMD) phantom 와의관계에서피어슨상관관계계수가 0.948이다. [0038] [0040] [0041] 상기수학식 3에서 α 및 β는 QCT 촬영을통해측정된골밀도및외부팬텀에상응하는 HU 값들을이용하여결정되는환자-특이적값이다. 본발명의보다더구체적인또다른구현예에따르면, 상기수학식 1 또는수학식 2로부터측정된골밀도와수학식 3의기준 (reference) 골밀도는다음의수학식 4로정의되는평균제곱근오차 (root mean square error; RMSE) 를이용하여비교된다 : 수학식 4 [0042] [0043] 상기수학식 4 에서, 상기 (BMD phantom ) i 는수학식 3 을이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값이고, 상기 (BMD phantomless ) i 는수학식 1 또는수학식 2 를이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값이며, 상기 n 은복 셀 (voxel) 의총수를나타내며, 요추에대한 RMSE 는 4.26± 0.60 [mg/cc] 이고대퇴골에대한 RMSE 는 8.35± 0.57 [mg/cc] 이다. [0044] 본발명의보다더욱더구체적인구현예에따르면, 상기정량적인 CT는 120 kvp, 유효관전류 (effective mas) 150 mas, 3 mm의슬라이스두께 (slice thickness) 및 B40s(medium) 커널 (kernel) 의조건에서실시되고, 가장바람직하게는 120 kvp, 유효관전류 (effective mas) 150 mas, 빔조준 (beam collimation) = 20 mm, 회전속도 (rotation speed) = 0.6 초, 피치 (pitch) = 1.0:1, 512 x 512 매트릭스 (matrix), FOV(field of view) = 360 mm, 슬라이스두께 (slice thickness) = 3 mm, 그리고 B40s(medium) 로재구성 (reconstruction) 의조건에서실시된다. [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] 발명의효과본발명의특징및이점을요약하면다음과같다 : (ⅰ) 본발명은외부팬텀 (external phantom) 이없이 (a) HU(Hounsfield unit) 값또는 (b) HU(Hounsfield unit) 값과환자고유인자를이용하여골밀도 (bone mineral density, BMD) 를구하는단계를포함하는골밀도의측정방법을제공한다. (ⅱ) 본발명의 HU의 BMD로의변환에대한회귀식을이용할경우, 외부팬텀없는 CT 영상으로부터 BMD 값들을신뢰도있게계산할수있고, 이로인해 BMD 측정을위한 QCT 검사로인한추가적인방사선량을피할수있게된다. (ⅲ) 추가적으로, 본발명의모델은큰모집단에대한일반 CT 영상을이용하여 FEA-기반골다공증연구를위한실현가능한도구로이용될수있다. (ⅳ) 또한, 본발명은위의개념을토대로각환자에서계산식을통해, 외부팬텀없이도 MRI 나 CT와같은일반적인의료영상을이용하여골밀도를계산할수있다. (ⅴ) 그리고, 계산되어나온골밀도영상은골밀도기반의골강성 (bone strength) 을유추할수있어, 환자맞춤형진단또는치료에이용할수있다. [0051] 도면의간단한설명 도 1a 및도 1b 는반자동계산소프트웨어 (FatScan, N2 systems) 의스크린숏 (screenshot) 을보여준다. 도 1a - 8 -
는 L2 레벨에서, 몸통의둘레및골의단면적이나눠졌음을보여주고, 도 1b는대퇴골의레벨에서, 몸통의원주및골의단면적이나눠졌음을보여준다. 도 2a 및도 2b는예측된 BMD 값들및기준팬텀을이용하여유도된 BMD 값들의피어슨상관관계테스트를보여준다. 도 2a는 L2 레벨에대한피어슨상관관계계수 0.986을보여주고, 도 2b는대퇴골레벨에대한피어슨상관관계계수 0.948을보여준다 (p<0.05). 도 3은제2 요추 (L2 vertebra) 의축방향 (axial level) 에서의 BMD 등고선도 (contour plot) 를보여준다. 패널 (a) 는기준 BMD, 패널 (b) 는예측된 BMD, 패널 (c) 는 BMD 편차, 및패널 (d) 는다른범례를가지는 BMD 편차를나타낸다. 도 4는대퇴관절 (hip joint) 의축방향에서의 BMD 등고선도 (contour plot) 를보여준다. 패널 (a) 는기준 BMD, 패널 (b) 는예측된 BMD, 패널 (c) 는 BMD 편차, 및패널 (d) 는다른범례를가지는 BMD 편차를나타낸다. [0052] [0054] [0055] [0056] [0057] [0059] [0060] [0062] [0063] 발명을실시하기위한구체적인내용이하, 실시예를통하여본발명을더욱상세히설명하고자한다. 이들실시예는오로지본발명을보다구체적으로설명하기위한것으로, 본발명의요지에따라본발명의범위가이들실시예에의해제한되지않는다는것은당업계에서통상의지식을가진자에있어서자명할것이다. 실시예실험재료및방법연구모집단 (Study population) 병원정보시스템을이용하여연구모집단을후향적으로 (retrospectively) 확인하였다. 포함기준은 (1) 2014 년 4월에실시된검사및 (2) 방사선검사보고서상에골이상 (bony abnormalities) 이없을것을기준으로하였다. 39명의확인된경우에대해서, QCT 검사의목적은건강검진 (n = 36), 유방암추적검사 (n = 1), 갑상선암추적검사 (n = 2) 이었다. 성별분포는남성 14명및여성 25명이었다. 평균연령은 49.1세 ( 범위 : 30-73세 ) 이었다. 이러한후향적연구 (retrospective study) 는병원의 IRB(Institutional Review Board) 의승인을받았다. 영상프로토콜 (Image protocol) QCT 스캔을 64-채널 CT(Somatom Definition AS+, Siemens, Erlangen, 독일 ) 에서실시하였다. QCT 검사를위해다음과같이 CT 스캔파라미터들을최적화하였다 : 120 kvp, 유효관전류 (effective mas) 150 mas, 빔조준 (beam collimation) = 20 mm, 회전속도 (rotation speed) = 0.6 초, 피치 (pitch) = 1.0:1, 512 x 512 매트릭스 (matrix), FOV(field of view) = 360 mm, 슬라이스두께 (slice thickness) = 3 mm, 그리고 B40s(medium) 로재구성 (reconstruction). CARE Dose 4D 및 CARE kv 는작동시키지않았다. CTDI(CT dose index; CTDI 32 cm) 는 10.10 mgy이었고, DLP(dose length product) 는 218.7 mgy cm이었다. QCT 스캔을위하여 DIBH(deepinspiration breath-hold) 방법을이용하였다. 외부팬텀을이용한기준 (reference) BMD 계산외부팬텀 (Mindways Inc., Austin, TX, 미국 ) 의다섯개의다른골함량 (mineral contents) 에대한 5 개의관심영역 (regions of interest; ROIs) 을동일한 CT 영상에기록하였다. 환자들각각의 CT 영상에대해서, 팬텀-기반보정 (calibration) 알고리즘 (20, 21) 은다음식 (1) 로정의되는알려진골밀도와상응하는 HU 값간의선형상관관계를결정하였다 : [0064] [0065] [0067] [0068] (1) 여기에서, α 및 β는결정되는환자-특이적값들이다. 그다음, 결정된 α 및 β를가지는상기식 1을이용하여, 요추 (lumbar spines) 및대퇴골 (hips) 의 BMD 값들은비교를위한기준 (reference) 으로서계산되었다. 영상분석 (Image analyses) 모든영상은근골격영상의학에서 10년의경험이있고근골격계전공의과정을수료한방사선전문의에의해평 - 9 -
가되었다. 다른환자들의 39개의 QCT 영상들을제2 요추 (L2 vertebra) 및대퇴골의축방향 (axial levels) 에서후향적으로 (retrospectively) 분석하였다. 상기 ROI에대한정량평가는 HU 값들이기록된 L2 몸통및전체대퇴골의해면뼈구획 (trabecular compartment) 의 80-100 mm 2 도면 (drawings) 에서실시하였다. [0070] [0071] [0073] [0074] [0075] [0077] [0078] 몸통의둘레및골단면적의계산도 1에도시된바와같이, 몸통의둘레및골단면적을반자동계산소프트웨어 (semiautomatic calculation software)(fatscan, N2 systems, 오사카, 일본 ) 를이용하여, 목적부위의동일축방향에서측정하였다. 상기소프트웨어는피하및내장지방면적및이들의비율을계산할수있기때문에, 몸통의둘레및골단면적을계산하기위해서이용되었다. 팬텀없는 HU의 BMD로 (HU-to-BMD) 의변환을위한회귀모델및이들의상관관계테스트둘레, 골면적, HU 값들및 BMD 값들을다변수 (multivariate) 분석에고려하였다. 이러한데이터를이용하여, 단계별회귀방법으로다중회귀모델을이용하여팬텀없는 HU의 BMD로의변환식을수립하였다. 독립변수는 BMD 값이고, 종속변수들은 HU 값, 둘레및골면적이었다. 이어, 예측된 BMD 값들및식 1에서예측된값들간에상관관계를조사하기위해서피어슨상관관계테스트를수행하였다. 모든통계분석들은통계소프트웨어 (R package 2.15.1; http://cran.r-project.org) 를이용하여실시하였다. 0.05 미만의 P-값들은통계학적으로유의한차이를나타내는것으로고려하였다. 복셀 (voxelwise) BMD 비교복셀 (voxelwise) 비교를위해, 동일축방향의요추및대퇴골의 HU 값들을 512x512 어레이데이터로재구성하였다. 그다음, 예측된 BMD 및기준 BMD를제안된모델 ( 식 3) 및식 1을이용하여각각복셀 (voxelwise) 계산하였다. 그리고, 이들은다음식 2의평균제곱근오차 (root mean square error; RMSE) 를이용하여비교하였다 : [0079] [0080] (2) 여기에서, 상기 (BMD phantom ) i 및 (BMD phantomless ) i 은각각식 1 을이용하여계산된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값및 제안된모델을이용하여예측된 i 번째복셀 (voxel) 의 BMD 값을나타낸다 ; n 은복셀들 (voxels) 의총수를나타낸다. 변환및통계학적계산은상업적으로구입한소프트웨어 (Inter active Data Language(IDL), Exelis Vis Inc., Boulder, CO, 미국 ) 를이용하여실시하였다. [0082] [0083] [0084] 실험결과각환자들의 CT 영상에대해, 식 1의 α 및 β는알려진골밀도및외부팬텀의상응하는 HU 값들을이용하여결정되었다. 그다음, 요추및대퇴골의 BMD 값들은기준데이터로서계산되었다. 단변수분석으로부터, 골면적은요추및대퇴골모두에대해서유의적이지않은것으로결정되었다 (p>0.05). 한편, HU 값들및몸통의둘레는요추에대해서통계학적으로유의적이었고 (p<0.05), 단지 HU 값들만이대퇴골에대해통계학적으로유의적이었다 (p<0.05). 그다음, 요추및대퇴골에서환자인자들을고려하면서, 다중선형회귀모델로부터다음식 3으로정의되는 HU의 BMD로 (HU-to-BMD) 의변환식을수립하였다 : [0085] [0086] [0087] 여기에서, BMD 및둘레의단위는각각 mg/cc 및 cm 이다. 피어슨상관관계테스트 ( 도 2) 로부터, 식 3 으로부터예측된 BMD 값들은식 1 로부터의기준 BMD 값들과유의적 (3) - 10 -
인상관관계가있음을확인하였다 ( 요추및대퇴골에대한피어슨상관관계계수는각각 0.986 및 0.948; p<0.05). 복셀 (voxelwise) 비교에있어서, 요추및대퇴골의 RSME 값들은각각 4.26± 0.60 [mg/cc] 및 8.35 ± 0.57 [mg/cc] 이었다. [0089] [0090] [0091] [0092] [0093] [0094] [0095] [0096] 고찰골밀도 (bone mineral density; BMD) 는골강도에대한중요한표지자이기때문에 (22), 골다공증에대한진단기준및치료반응에중요한기능을한다. 그러나일반 (routine) CT 스캔 ( 즉, 외부팬텀없는 CT 스캔 ) 은 BMD 값들을직접적으로제공하지않으나, 오히려 HU 값들은제공한다. 정확한 BMD 측정을위해, 외부고체팬텀을 CT 스캐너에위치시켜빔경화 (beam hardening) 및방사선산란 (radiation scattering) 의효과를보정하였다 (11, 12). 종래문헌에서, HU 및 BMD 값들은선형상관관계를가진다고보고되었고 (23), 몇몇회귀모델들은조영증강 (contrast-enhanced) CT(13, 14), CT 대장조영술 (colonography)(17, 24), 복부다중-검출 (abdominal multidetector) CT(15), 및요추 (spine) CT(16, 25) 를이용하여제안되어왔다. 이러한연구결과들은 HU 및 BMD 값들간의상관관계가조영제 (contrast medium), kvp, 및 CT 스캐닝영역 (scanning regions) 에따라달라짐을보여주었다. 비록 HU 값들이허리둘레및골의단면적과같은환자인자들에의해영향을받는다고할지라도 (11, 26), 환자인자들및 BMD 계산과의관계를다루는문헌은없었다. 본발명은환자인자들의 HU 값들에대한효과를고려하여신뢰도있게외부팬텀없이 BMD를계산하고자하는필요성에의해개발되었다. 총 39개의 QCT 영상을가지고, HU 값들및환자인자들간의관계가다변수분석 (multivariate analyses) 을통해조사되었고, 그로인해팬텀없는 HU의 BMD로의변환식에대한다중선형회귀모델을얻었다. 예측된 BMD 값들및기준 BMD 값들간의높은양의상관관계는피어슨상관관계테스트를통해나타내었다. 본발명의결과로부터, HU 값들및둘레의식을이용하여요추의평균 BMD 값들은계산될수있었으나, 대퇴골의평균 BMD 값들은오직 HU 값들만을이용하여계산될수있었다. 골의단면적은요추및대퇴골모두에서유의적이지않는것으로결정되었다. 따라서, 제안된변환식들은환자인자들로인해감소된 HU 값들을통계학적으로보상할수있다. 도 3 및 4는각복셀 (voxel) 의예측된 BMD 및기준 BMD의유사성을명확히보여준다. 최대 BMD 값과비교하여, 이들의편차는무시할만한것으로간주할수있다 ( 즉, 도 3(c) 및도 4(c) 의 1000 mg/cc). 철저한확인을위해, 각복셀의 BMD 편차에대한대표값을제공할수있는, RMSE의식으로예측된 BMD 값들을기준 BMD 값들과비교하였다. 요추및대퇴골에대한 RMSE가각각 4.26± 0.60 [mg/cc] 및 8.35± 0.57 [mg/cc] 임을고려하면, 제안된모델들은각복셀에대해신뢰도있는 BMD 값들을제공할수있고, 따라서 3D 공간 BMD 분포를제공할수있다. BMD 분포데이터는 FE(finite element) 모델들을구축하기위해서는필수적임을주목해야한다. Crawford et al.(27) 이보고에따르며, FE 모델들은골절위험평가 (fracture risk assessments) 에대한보다신뢰성있는도구일수있기때문이다. 또한, 보다더선명한가시화를위한최대 BMD의범례 (legend) 가도 3(c) 및 4(c) 와는다른, 도 3(d) 및 4(d) 에서볼수있는바와같이, 제안된모델의 BMD 편차들이이들의 BMD 값들에비례한다는것을알게된것은또한흥미롭다. 이러한비례오차들은식 3에서통계학적으로미리결정된기울기및 y-절편으로부터발생하는데, 이는감쇠 (attenuation) 로환자-특이적인차이들을보상하기위한환자-특이적인값들 ( 즉, 식 1의 α 및 β) 이다. 본발명의제한조건을살펴보면, 본발명의제안된 HU의 BMD로의변환식은 QCT 프로토콜에기초한다 : 120 kvp, 유효관전류 (effective mas) 150 mas, 3 mm의슬라이스두께 (slice thickness), 및 B40s(medium) 커널 (kernel). 보다나은접근성을위해, 제안된변환식은일반 CT 프로토콜을포함하는것으로확장된다. 그러나, 방사선량조절방법 (radiation dose modulation techniques) 을고려하면, kvp 또는 mas의단순식들은부적절할수있다. 또한, 조영제의증가된밀도의영향은평가되지않았다. CT 밀도가조영제주입후상 (phase) 에따라달라지기때문에, 팬텀없는 BMD 계산은조영-증강 CT 영상을이용하는경우에는조심스럽게실시해야한다. 후속연구로, 팬텀없는 HU의 BMD(HU-to-BMD) 로의변환에대한제안된모델은일반 CT 영상을이용하는것으로확장될수있다. 일반 CT 스캔은일상업무 (daily practice) 로실시되기때문에, 제안된모델은환자들로하여금 BMD 측정을위한추가적인방사선노출을피할수있게할것이다. 또한, 상업적으로구입가능한 PACS(Picture Archiving and Communication System) 의도움으로, FEA-기반골절위험평가는큰모집단을가지는골다공증연구를위해이용될수있는데, 이는중개의학 (translational medicine) 에보다정확하고의미있 - 11 -
는진단데이터를제공할수있을것이다. [0098] [0100] [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] [0107] [0108] [0109] [0110] [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] 이상으로본발명의특정한부분을상세히기술하였는바, 당업계의통상의지식을가진자에게있어서이러한구체적인기술은단지바람직한구현예일뿐이며, 이에본발명의범위가제한되는것이아닌점은명백하다. 따라서, 본발명의실질적인범위는첨부된청구항과그의등가물에의하여정의된다고할것이다. 참고문헌 1. Iki M. Epidemiology of bone and joint disease - the present and future -. Epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fracture in Japan. Clinical calcium. 2014; 24:657-664. 2. Leslie WD, Morin SN. Osteoporosis epidemiology 2013: implications for diagnosis, risk assessment, and treatment. Current opinion in rheumatology. 2014; 26:440-446. 3. Blake GM, Fogelman I. The role of DXA bone density scans in the diagnosis and treatment of osteoporosis. Postgraduate medical journal. 2007; 83:509-517. 4. Finkelstein JS, Klibanski A, Neer RM. Evaluation of lumber spine bone mineral density (BMD) using dual energy x-ray absorptiometry (DXA) in 21 young men with histories of constitutionallydelayed puberty. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1999; 84:3400-3401; author reply 3403-3404. 5. Pereira RM, Corrente JE, Chahade WH, Yoshinari NH. Evaluation by dual X-ray absorptiometry (DXA) of bone mineral density in children with juvenile chronic arthritis. Clinical and experimental rheumatology. 1998; 16:495-501. 6. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. Bmj. 1996; 312:1254-1259. 7. ACRSPRSSR practice guideline for the performance of quantitative computed tomography (QCT) bone densitometry Available at http://www.acr.org/~/media/de78d218c7a64526a821a9e8645ab46d.pdf. Accessed April 25, 2014. Accessed. 8. Lewiecki EM. Imaging technologies for assessment of skeletal health in men. Current osteoporosis reports. 2013; 11:1-10. 9. Li N, Li XM, Xu L, Sun WJ, Cheng XG, Tian W. Comparison of QCT and DXA: Osteoporosis Detection Rates in Postmenopausal Women. International journal of endocrinology. 2013; 2013:895474. 10. Ito M, Hayashi K, Yamada M, Uetani M, Nakamura T. Relationship of osteophytes to bone mineral density and spinal fracture in men. Radiology. 1993; 189:497-502. 11. Adams JE. Quantitative computed tomography. European journal of radiology. 2009; 71:415-424. 12. Habashy AH, Yan X, Brown JK, Xiong X, Kaste SC. Estimation of bone mineral density in children from diagnostic CT images: a comparison of methods with and without an internal calibration standard. Bone. 2011; 48:1087-1094. 13. Bauer JS, Henning TD, Mueller D, Lu Y, Majumdar S, Link TM. Volumetric quantitative CT of the spine and hip derived from contrast-enhanced MDCT: conversion factors. AJR American journal of roentgenology. 2007; 188:1294-1301. 14. Baum T, Muller D, Dobritz M, et al. Converted lumbar BMD values derived from sagittal reformations of contrast-enhanced MDCT predict incidental osteoporotic vertebral fractures. Calcified tissue international. 2012; 90:481-487. 15. Papadakis AE, Karantanas AH, Papadokostakis G, Petinellis E, Damilakis J. Can abdominal multidetector CT diagnose spinal osteoporosis? European radiology. 2009; 19:172-176. 16. Schreiber JJ, Anderson PA, Rosas HG, Buchholz AL, Au AG. Hounsfield units for assessing bone mineral density and strength: a tool for osteoporosis management. The Journal of bone and joint - 12 -
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도면 도면 1a 도면 1b 도면 2a - 14 -
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