원저 Korean Circulation J 2003;33(5):362-373 한국인급성심근경색증환자에서 Tenecteplase(TNK-tPA) 와 Alteplase(rt-PA) 의효과비교 ( 무작위, 다기관, 관상동맥조영술을이용한임상시험 ) 전남대학교병원, 1 계명대학교동산의료원, 2 동아대학병원, 3 경희대학교병원, 4 서울대학교병원, 5 울산의대서울아산병원, 6 아주대학교병원, 7 연세의대세브란스병원, 8 원주의대원주기독병원 9 정명호 1 김원 1 강정채 1 한성욱 2 허승호 2 김권배 2 차광수 3 김무현 3 강흥선 4 배종화 4 채인호 5 오병희 5 홍명기 6 박성욱 6 박승정 6 최소연 7 탁승제 7 최동훈 8 장양수 8 조승연 8 유병수 9 윤정한 9 최경훈 9 A Comparison of Tenecteplase(TNK-tPA) and Alteplase(rt-PA) in Korean Patients with Acute Myocardial Infarction(A Randomized, Multi-Centered Coronary Angiographic Trial) Myung Ho Jeong, MD 1, Weon Kim, MD 1, Jung Chaee Kang, MD 1, Seong Wook Han, MD 2, Seung Ho Hur, MD 2, Kwon Bae Kim, MD 2, Kwang Soo Cha, MD 3, Moo Hyun Kim, MD 3, Heung Sun Kang, MD 4, Jong Hwa Bae, MD 4, In Ho Chae, MD 5, Byung Hee Oh, MD 5, Myeong Ki Hong, MD 6, Seong Wook Park, MD 6, Seung Jung Park, MD 6, So Yeon Choi, MD 6, Seung Jae Tahk, MD 7, Dong Hoon Choi, MD 8, Yang Soo Jang, MD 8, Seung Yun Cho, MD 8, Byung Su Yoo, MD 9, Jung Han Yoon, MD 9 and Kyung Hoon Choe, MD 9 1 Chonnam National University Hospital, Gwangju, 2 Keimyung University Dongsan Medical Center, Daegu, 3 Dong-A University Medical Center, Busan, 4 Kyung Hee University Medical Center, Seoul, 5 Seoul National University Hospital, Seoul, 6 Asan Medical Center, Seoul, 7 Ajou University Hospital, Suwon, 8 Yonsei University College of Medicine Severance Hospital, Seoul, 9 Yonsei University, Wonju College of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT Background and Objectives:This is a comparative, randomized, multi-centered, angiographic trial for the comparison of TNK-tPA with rt-pa, in Korean patients with an acute myocardial infarction (AMI). Subjects and Methods:Fifty four patients that were eligible for thrombolysis, diagnosed with an AMI, were randomized into two groups:tnk-tpa (single bolus injection, 25-50 mg weight adjusted;n=25) or rt-pa (accelerated intravenous infusion, up to 100 mg;n=29) at the emergency room. The primary endpoint was the percentage of patients with a TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) III flow 90 min following the administration of the study drug. The secondary endpoints were an infarct-related artery patency at 90 min, the percentage of patients with ST segment resolution at 60 and 180 min, and at 30 days mortality. Results:The baseline demographic data, including age, sex and body weight, and a medical history of prior myocardial infarction and risk factors were no different between the TNK-tPA and rt-pa groups. The pain-to-needle and door-to-needle times were also no different. The ST segment resolution was no different between the two groups. A TIMI grade 3, on a coronary angiogram, 90 min following the drug administration, was observed in 19 (76.0%) of the TNK-tPA and 17 (58.6%) of the rt-pa (p=0.24) patients. However, a TIMI grade more than 2 was higher in the TNK-tPA (100%;25/25) than in rt-pa group (72.4%;21/29)(p=0.0052). The in-hospital adverse events, and clinical outcomes at 30 days, were no different between the two groups. Conclusion:TNK-tPA is more convenient, and may be a preferred thrombolytic agent, for the revascularization of an AMI. (Korean Circulation J 2003;33 (5):362-373) KEY WORDS:Coronary disease;myocardial infarction;thrombolysis, therapeutic;myocardial revascularization;survival. 논문접수일 :2003 년 2 월 7 일심사완료일 :2003 년 3 월 27 일교신저자 : 강정채, 501-757 광주광역시동구학 1 동 8 번지전남대학교의과대학전남대학교병원순환기내과학교실전화 :(062) 220-6240 전송 :(062) 227-4760 E-mail:jckang@chonnam.ac.kr 362
서론 급성심근경색증환자에서혈전용해제는초기치료제로폐색동맥의조기재관류, 경색크기감소, 좌심실기능개선으로단기및장기생존율등을개선시킴으로써, 가장중요한초기치료방법으로알려져있다. 1-3) 많은노력에도혈전용해-항혈전치료는조기소통의실패및환자의유의한숫자에서재폐색이발생하여그한계가있으며, t-pa 와같은 front-loaded 혈전용해제의치료도여전히 15~20% 환자에서조기소통의실패를나타낸다. 4-7) 생존율개선에중요한투약 90분후 Thmobolysis In Myocardial Infarction(TIMI) grade 3 flow 는투여환자의 55~60% 에서관찰되고있다. 2-9) 단일주사요법 (Bolus injection) 과같은간단한투여방법은조기에 TIMI grade 3 flow 를얻을수있을뿐만아니라, 신속한치료및병원도착전치료를가능하게함으로써생존율을개선시킬수있을것으로기대하고있다. 10-14) 더효과적이면서안전하고투여하기쉬운혈전용해제를개발하는데최근에관심의초점이되고있다. t-pa 를모델로 1,000 가지이상 t-pa variants 들이개발되고있으며, 그중 TNK-tPA는 wild type t-pa 와유사하면서 3개의위치에다른아미노산을가지고있다. 새로운 TNK-tPA 는반감기를길게하고피브린선택성을높이고, 플라스미노겐활성인자억제제 (Plasminogen activator inhibitor-Ⅰ) 에대한내성을증가시켰다. 15) 급성동맥폐색의동물모델에서, TNK-tPA bolus는 front-loaded t-pa와비교하여재소통이빠르고, 혈전용해정도가더우수하게나타났으며, 최근에이에대한연구가진행중이다. 16)17) 본연구에서는한국인급성심근경색증환자에서 TNKtPA 와 rt-pa 의임상효과를비교하기위하여약물투여후 90분에관상동맥조영술을시행하여TIMI flow 의변화와원내및 30일간안전성을관찰하였다. 대상및방법 대상환자급성심근경색증환자중에서선정대상은 18세이상 75 세이하의한국인으로서허혈성불쾌감 (ischemic discomfort) 이 30분이상지속되고증상발현이 6시간이내인환자이고 12 유도심전도서 ST 분절상승이두 개이상의연속적인사지유도에서 0.1 mv 이상의상승이있거나전흉부유도에서두개이상의연속적인유도에서 0.2 mv 이상의상승이있으며, 본인또는대리인에의해임상시험에참가동의할수있는환자를대상으로하였다. 제외기준은관상동맥우회술 (CABG: coronary artery bypass graft) 병력이있는환자, 심인성쇽환자, 무작위배정전에혈압측정에서수축기혈압이 180 mmhg 이상또는이완기혈압이 110 mmhg 이상인고혈압환자, 심도자술 (cardiac catheterization) 를실시할수없는경우, 지난 6개월이내심각한출혈이상이나타난경우, 지난 3개월이내주요한외과수술, 장기생검, 유의한외상이있는경우, 심근경색증발현후경미한두부외상이나다른외상이있는경우, 지난 2 주이내헤파린, 혈소판당단백 Ⅱb/Ⅲa 수용체차단제또는다른항응고제를투여받은환자, 뇌졸중 (stroke) 또는일과성허혈성발작 (transient ischemic attack), 중추신경계의구조적이상 ( 종양, 동맥류, 뇌수술등 ) 의기왕력이있는환자, 지난 2주이내 10분을초과하는심폐소생술 (cardiopulmonary resuscitation) 을실시한환자, 지난 30일이내임신, 수유또는분만한환자, 적절한피임법 (uterine device, surgical sterilization, progestogen) 을사용하고있지않는가임여성으로서임신소변검사에서양성반응을보이는경우, 이전에 TNKtPA 로치료받은적이있는환자, 시험계획서및추적관찰에순응할수없는환자, 지난 1년이내약물남용경험이있는환자, 지난 30일이내다른임상시험에참여중인환자, 시험자가판단할때이시험에참여하기에부적절하다고판단되는환자등으로하였다. 투여방법 TNK-tPA TNK-tPA 는체중에따라조정된용량을 10초간빠르게 bolus 로투여하였다 (Table 1). 대조약 (rt-pa) rt-pa 는총투여용량이 100 mg을초과하지않도록투여하였고먼저 15 mg을정맥내급속투여한후에 30분동안 0.75 mg/kg 속도로정주한후 ( 최대량 50 mg), 60분동안 0.5 mg/kg 속도로정주하였다 ( 최대량 35 mg). 363
Table 1. Adjusted dosage of TNK-tPA according to body weight Body weight (kg) 치료군배정방법선정기준에적합한피험자에게동의서를얻은후, 독일베링거인겔하임사에서제공한무작위배정을위한대봉투를이용하여무작위배정을하였다. 제공한대봉투에는소봉투 6개가들어있었으며, 각각의소봉투에는봉투번호. 가부착되어있었고각각의소봉투안에투약번호. 가기록된 sticker 3개 ( 흰색 ) 가들어있으며, 시험자는임상시험에사용하는의약품을투여하기로결정한후에, 대봉투안에들어있는소봉투 6개중 1개를개봉하여투약번호를받으며이에따라임상시험에사용되는의약품을처방하였다. 투약번호가기록된 sticker 3장은각각 case report form(crf) 2페이지에부착되었다. 이렇게무작위배정을받은후, 시험자는 sticker 가부착된 CRF 2페이지를한국베링거인겔하임에 24시간이내팩스로전송하여한국베링거인겔하임에서등록된피험자를알수있게하였다. 과거및병용치료약제 TNK-tPA Concentration Unit Volume < 50 25 mg 05,000 05 ml 50 and <60 30 mg 06,000 06 ml 60 and <70 35 mg 07,000 07 ml 70 and <80 40 mg 08,000 08 ml 80 and <90 45 mg 09,000 09 ml 90 50 mg 10,000 10 ml 사용하도록하였다. 모든피험자는시험에참여한후, 즉시비장용성아스피린 150~250 mg으로병용치료를시작한후에최소한추적관찰기간 30일동안 1일 1회경구아스피린 75~325 m을투여받도록하였다. 기타병용약물무작위배정후 24시간동안 Abciximab, Tirofiban, 또는다른GP Ⅱb/Ⅲa antagonist 의사용을억제하였으며, 저분자량헤파린은헤파린정맥주사가중단되기전에시작하지않도록하였다. Ticlopidine, clopidogrel 은환자가 stent 를시술하거나아스피린과민증인경우가아니면, 가능한사용을억제하였다. Ticlopidine, clopidogrel 은혈전용해제와의미지의상호작용가능성이있기때문에시험자의판단에따라주의깊게사용하도록하였다. 베타차단제, nitrates, 칼슘통로차단제등과같은항허혈치료는시험자의판단에따라사용하였다. 경피적관상동맥중재술 (PCI:Percutaneous coronary intervention) PCI 는시험자의판단에따라 90분관상동맥조영술후에실시하였다. 그러나피험자가 90분전에병의악화정도가심한경우에는 PCI 또는다른적절한치료를받도록하였다. 단, 이경우에도해당피험자의혈액샘플채취는가능한한계속하도록하였다. Elective PCI 또는 CABG 90 분관상동맥조영술후에시험자의판단에따라 PCI 혹은 CABG 등의재관류요법을실시하였다. 헤파린헤파린은시험시작후및 activated partial thromboplastin time(aptt) 이얻어진후가능한한빨리투여하도록하였다. 환자는초기정맥투입후에 48 시간동안정주를받았으며, APTT 는 50내지 70초 (1.6 내지 2.3 배 ) 가유지되도록헤파린양을조절하였다. APTT 측정은 baseline, 임상시험에사용하는의약품투약 3, 6, 12, 24, 48시간후에실시하였다. 아스피린아스피린은모든피험자에게병용약물로사용하였으며, 아스피린과민증환자는 ticlopidine 또는 clopidogrel 을 364 유효성및안전성관련변수경색관련관상동맥의 Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) flow 와 TIMI frame count 측정임상시험에사용되는의약품투여 90 분후에관상동맥조영술을시행하여 TIMI grade flow 와 TIMI frame count 를시행하여유효성을평가하였다. 각임상시험실시기관에서 TIMI grade flow 와 frame count 를평가한후, CRF 에기록을하고해당결과는중앙평가기관에서의평가를위해 worksheet 와함께피험자표지가부착된 CD 또는 film 으로벨기에의 Leuven에있는 University Hospital Gasthuisberg의 Leuven Coordinating Center Korean Circulation J 2003;33(5):362-373
(LCC) 로전송하였다. 심전도결과임상시험에사용되는의약품투여전, 투여후 60 분과 180 분, 퇴원일또는투여후 30일중먼저발생한일자에심전도검사를시행하여유효성및안전성을평가하였고재발성심근경색증이일어난경우에도시행하도록하였다. 시행한심전도결과는중앙평가기관에서의평가를위해 worksheet 와함께피험자라벨을부착하여벨기에의 LCC 로전송하였다. 30 일째생존유무임상시험에사용되는의약품투여후 30일에피험자가생존하였는지여부를확인하였다. 또한퇴원후뇌졸중이발생하였는지여부및재입원하였는지여부도함께확인하였다. 피험자가사망한경우에는주요사망원인도확인하도록하였다. 신체검사및이상반응임상시험에사용되는의약품의투여전과퇴원시또는투여후 30일중먼저발생한일에피험자의활력징후를비롯한신체검사를시행하여이상반응이있었는지확인하였다. 또한, 입원기간중피험자에게발생한이상반응도확인하였다. 무작위배정후어느때라도신경기능결손 (neurologic deficit) 이나타난피험자는즉시 (24 시간이내 ) computed tomographic(ct) scan 또는 magnetic resonance imaging(mri) 을촬영하여두개내출혈발생여부를확인하도록하였다. 시험자는두개내출혈, 뇌졸중또는중대한이상반응이발생한경우증례기록서나이상반응보고서를사용하여시험기간중어느때라도모니터요원및임상시험실시기관에알리도록하였다. 진단의학검사임상시험에사용된의약품의투여전과투여후 24~ 48시간이내, 퇴원시에혈액학적검사로서 hematocrit, haemoglobin, erythrocyte count, platelet count, leucocyte count 및 differential white blood cell count, 혈액생화학적검사로서 sodium, potassium, chloride, BUN, creatinine, glucose, alanine amino transferase (ALT), aspartate amino transferase(ast), alkaline phosphatase(alp), total bilirubin, total protein, albumin, total cholesterol, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein(ldl) cholesterol, triglyceride, 소변검사에서 lood, protein, ketone bodies, glucose, biliruibin, ph, APTT, CK/CK-MB 등을측정하였고가임여성인경우에임신검사를무작위배정하기전에실시하였다. APTT 는임상시험에사용되는의약품투여전, 투여후 3, 6, 12, 24, 48 시간에실시하였다. 헤파린용량의조정이있었던경우에는추가적으로 APTT 측정을하도록하였다. 심근효소로서 CK, CK-MB 는의약품투여전, 투여후 3, 8, 12, 16, 24, 48 시간에측정하였으며, 재발성심근경색의증상 / 증후가나타나는경우에도측정하도록하였다. 유효성평가변수주요결과변수로서임상시험에사용되는의약품투여 90분후에관상동맥조영술에서경색관련동맥 (IRA: infarct-related artery) 에서 TIMI grade 3 flow 인환자의비율로하였으며, 보조결과변수로서임상시험에사용되는의약품투여 90분후관상동맥조영술에서경색관련동맥의재소통정도 (TIMI grade flow 및 TIMI frame count), 투약 60분및 180분에 ST segment resolution 이나타난환자의비율로하였으며 ST segment resolution 은 complete resolution:a decrease of at least 70% of the baselineσst elevation, partial resolution:a decrease of 30~70% of the baselineσst elevation, no resolution:a decrease of less than 30% of the baselineσst elevation 등으로정의하였고 30일사망률도보조결과변수로하였다. 안전성평가변수임상시험에사용되는의약품을투여받은후입원기간동안의사망, 뇌졸중, 두개내뇌출혈, 심각한출혈, 치명적은아니지만심각한심장에대한이상증상및처치, 아나필락시스, 기타이상반응의발생및중증도에의해안전성을평가하였다. 또한임상시험에사용되는의약품투여전과투여후 24~48 시간, 퇴원시에실험실적검사를시행함으로써유의한결과가있는지여부를통해서도안전성을평가하였다. 이러한이상반응이발생하였을때에는그종류및정도, 발현시기, 시험약과의관련성등을 CRF 에기록하였고, 그소실여부등을점검하였다. 365
통계분석각임상시험실시기관에서작성된 CRF 는독일베링거인겔하임에있는 DMU(Data Management Unit) 로보내져서 data entry 가이루어졌으며통계학적인분석도함께이루어졌다. 이시험의주요목적은 TNK-tPA 투여 90분후관상동맥조영술에서 TIMI grade 3 flow 인환자의비율을 rt-pa 와비교평가하였다. 주요결과변수에대한모든해석은벨기에 Leuven 의 LCC 에서맹검상태로평가되었다. 유효성분석은무작위배정으로임상시험에사용되는의약품을투여받은후 90분심혈관조영술평가가가능한피험자를대상으로하였으며, 안전성분석은투여받은모든피험자를대상으로하였다. 피험자의배경등치료전특성에대해서평가하고투여군간차이는기술통계적분석에의해평가하였다. 연속변수에대해서는 two sample t-test 를이용하여치료군간분석을실시하였으며, 순위변수 (ordinal variables) 는 Wilcoxon test 를, 이분변수 (discrete variables) 는 Fisher s exact test 를실시하였다. 모든 test 는양측검정, 유의수준 5% 로실시되었다. 신체검사, 실험실적검사, 이상반응은기술통계적으로분석하였으며, 이상반응은 system organ classes(soc) 에따라기술하였다. 결과 대상환자의임상시험참여상태 (Disposition of patients) 본연구는급성심근경색증이발현한후 6시간이내내원한환자중선정 / 제외기준에적합한피험자에게동의서를받고시험약또는대조군에무작위배정을하였다. 각피험자는무작위배정을통해약물번호를받은후, 그번호에따라시험약또는대조약을투여받았다. 투여 90분후에관상동맥조영술을시행하였다. 그후입원기간동안의이상반응을확인하였고, 30일추적관찰일에생존여부를확인하였다 (Fig. 1). 임상시험계획서위반 (Protocol deviations) 임상시험을완료한피험자는총 54명이었으나, 다음과같은임상시험계획서위반이있었다. 선정 / 제외기준위반선정기준에위반되지만무작위배정을받은피험자는 366 N = 56 Randomized N = 54 Treated Efficacy evaluable* N = 25 TNK group N = 24* TNK group N = 2 (TNK-tPA) Not treated 1:Withdrawal of consent 1:Violation of indication N = 29 rt-pa group N = 25* rt-pa group Fig. 1. Disposition of patients(*:final evaluation). 총 3명이였다. 이중 1예는급성심근경색발현후 6시간이내에내원하여무작위배정을받았으나임상시험에사용되는의약품을투여받기전에 6시간이경과하여투여하지않았다. 따라서이피험자는안전성평가및유효성평가례에포함되지않았다. 나머지 2명은무작위배정및대조약을투여받았고, 투여 90분후관상조영술을시행받았기때문에안전성및유효성평가예에포함되었다. 1예는내원당시에심전도결과 (ST segment elevation) 가선정기준에적합하여무작위배정을받았으나, 대조약을투여받기전에다시시행한심전도에서 ST elevation 이해결되었다. 그러나급성심근경색증으로진단을받았고, 응급상황이였기때문에피험자에게대조약물이투여되었다. 나머지 1예는무작위배정은급성심근경색증이발현된지 6시간에실시되었지만, 대조약은 6시간 22분만에투여되었다. 치료군배정오류총 3명의피험자에서치료군배정오류가있었다. 이중 2예는 TNK tpa 군에해당하는 Medication No. 를받았으나처방전작성시오기로인해 rt-pa 군을투여받았다. 나머지 1명은 rt-pa 군을투여받음으로인해배정오류가발생하였다. 대상환자의성별남성이 41명 (75.9%) 으로여성 13명 (24.1%) 보다많았으며, 투여군별성별은 TNK-tPA 투여군은남성 19 명 (76.0%), 여성 6명 (24.0%), rt-pa 군은남성 22명 Korean Circulation J 2003;33(5):362-373
(75.9%), 여성 7명 (24.1%) 으로서두군간에유의한차이는없었다. 흡연력위험인자중흡연에노출된정도를보면과거에흡연을하였거나현재도흡연중인피험자가전체적으로는 39명 (72.35%) 였고, 투여군별로비교해보면 TNKtPA군이 19명 (76.0%), rt-pa군은 20명 (69.0%) 으로서두군간유의한차이는없었다. 연령전체피험자의평균연령은 56.9±9.4 세로서 TNKtPA 군은평균연령 57.9±10.6 세였으며, rt-pa 군은 56.0±8.3 세로서두군간유의한차이는없었다. 65세이상의고령자는 TNK-tPA 군 8명 (32.0%), rt-pa 군은 4명 (13.8%) 으로서두군간유의한차이는없었다. 신장전체피험자의평균신장은 163.9±7.7 cm였으며, TNK-tPA군은 162.7±8.3 cm이었고 rt-pa 군은 165.0±7.1 cm이었으며두군간유의한차이는없었다. 체중전체피험자의평균체중은 63.8±9.07 kg였으며, TNK-tPA 군은 62.4±8.53 kg, rt-pa 군은 64.9±9.51 kg 이었으며, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.3269). 또한 60kg 미만, 60kg 이상 ~70kg 미만, 70kg 이상으로나누어서투여군별로보면, TNK-tPA군이각각 11명 (44.0%), 9명 (36.0%), 5명 (20.0%) 이였고 rt-pa군은 8명 (27.6%), 13명 (44.8%), 8명 (27.6%) 으로서두군간유의한차이는없었다 (p=5088). Killip Class 와심전도결과에따른경색위치전체대상환자의 Killip Class는 Class Ⅰ인환자가총 49명 (90.7%) 이었고, Class Ⅱ는 4명 (7.4%), Class Ⅲ 는 1명 (1.9%) 이었다. TNK-tPA 군에서는 Killip Class Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ에해당하는환자는각각 22 명 (88.0%), 2명 (8.0%), 1명 (4.0%) 이었고 rt-pa 군에서는 Killip Class Ⅰ, Ⅱ에해당하는환자는각각 27 명 (93.1%), 2명 (6.9%) 으로서, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.7920). 심전도결과에따른경색위치는전벽인환자가 29명 (53.7%), 하벽인환자는 25명 (46.3%) 이었으며, 12명의환자는전벽또는하벽이외에도측벽과후벽등기타부위에경색을갖고있었다. 이를투여군별로보면 TNK-tPA 군에서는전벽, 하벽이각각 13명 (52.0%), 12명 (48.0%) 이었고 rt-pa 군은전벽, 하벽이각각 16 명 (55.2%), 13명 (44.8%) 이었다. 전벽또는하벽부위이외에경색을가진경우는 TNK-tPA 군이 7명, rt- PA군이 5명으로서, 전벽과하벽경색위치에대해두군간에차이가없었다. 기왕력대상환자중에서심근경색증과거력이있었던피험자는 TNK-tPA 군과 rt-pa 군에서각각 1명씩 (4.0%, 3.4%), 총 2명 (3.7%) 이었으며, CABG 를받았던환자는없었고 PCI 를받았던대상환자는총 6명 (11.1%) 으로서 TNKtPA 군과 rt-pa 군에각각 3명씩 (12.0%, 10.3%) 이었다. 심근경색증및 PCI 병력에대하여두군간에차이가없었다. 고혈압과당뇨병이있었던환자는각각총 26 명 [48.1%;TNK-tPA 군 16명 (64.0%), rt-pa군 10 명 (34.5%)], 9명 [16.7%;TNK-tPA군 4명 (16.0%), rt-pa 군 5명 (17.2%)] 이었다. 당뇨병및고혈압에대한유병률은두군간에차이는없었다. 신체검사 ( 혈압및맥박 ) 전체피험자의평균혈압은 128.3±18.6/79.2±12.13 mmhg 이었으며, TNK-tPA 군은 129.2±20.85/79.1± 13.18 mmhg 이었고 rt-pa 군은 127.6±16.80/79.2± 11.38 mmhg 이었고양군간에차이는없었다. 전체피험자의평균맥박은 71.4±16.7 회였으며, TNK-tPA 군은 73.2±20.0 회였고 rt-pa 군은 69.9±13.3 회로서양군간에차이는없었다.. 급성심근경색증발현-입원-혈전용해제투여간시간증상발현후입원까지의시간은전체환자 54명의평균시간이 2시간 28분 ±1시간 22분이었고, TNKtPA 군은 2시간 17분 ±1 시간 16분, rt-pa 군은 2시간 37분 ±1 시간 27분이었다. 입원후약물투여까지시간은전체환자 54 명의평균시간이 1시간 23 분 ±40 분이었고, TNK-tPA군 1시간 27분 ±53분, rt-pa군 1시간 20 분 ±24 분이었다. 증상발현후혈전용해제투여까지시간은전체환자 54 명의평균시간이 3시간 51 분 ±1 367
시간 51분이었고, TNK-tPA 군은 3시간 44분 ±1시간 26분, rt-pa 군은 3시간 57분 ±1시간 22분으로서두군간에유의한차이는없었다 (p=0.5725). 증상발현후투여까지걸린시간을 3시간이하및초과로분류하였을때, 3시간을초과한피험자가 TNK-tPA 군은 16명 (64.0%) 이었고 rt-pa 군은 22명 (75.9%) 로서총 38명 (70.4%) 이었으며, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.3836). 유효성평가 TIMI grade 3 flow 인피험자의비율중앙평가기관 (LCC) 에서평가한 TIMI grade flow 3 인피험자는 36명 (66.7%) 으로서 TNK-tPA군은 19 명 (76.0%), rt-pa 군은 17명 (58.6%) 으로서양군간에차이가없었다. TIMI grade 2이상인피험자는 46명 (85.2%) 이고 TNK-tPA 군은모든피험자가 grade 2 이상이었으며, rt-pa 군은 21명 (72.4%) 로서 TNKtPA 군에서많았다 (p=0.0052, Table 2). 경색관련동맥의재소통정도 (TIMI frame count) 중앙평가기관에서는 TIMI frame count 를평가한환자중에서 TIMI frame count 의평균은 46.4±29.1이 었으며, TNK-tPA 군은 39.5±23.9 이었고, rt-pa 군은 53.9±33.2 이었다. Corrected TIMI frame count 결과에서는 54 명의환자를대상으로28미만인피험자가 16 명 [29.6%;TNK-tPA 군 10명 (40.0%), rt-pa 군 6명 (20.7%)] 이었으며, 두군간유의한차이는없었다 (p= 0.1463). 또한 40미만인피험자는 28명 [51.9% TNKtPA 군 15 명 (60.0%), rt-pa군 13명 (44.8%)] 이었고, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.2898). Corrected TIMI frame count의평균은 50.8±30.9이었으며, TNK-tPA 군은 40.0±23.8 이었고, rt-pa 군은 60.1±33.6으로서두군간유의한차이가있었다 (p=0.0157, Table 3). Table 2. Thrombolysis in myocardial infarction(timi) flow grade on 90-minute coronary angiogram TNK-tPA rt-pa Total p TIMI Grade N=25 (%) N=29 (%) N=54 TIMI 0 00 (000.0) 06 (20.7) 06 (11.1) TIMI 1 00 (000.0) 02 (06.9) 02 (03.7) TIMI 2 06 (024.0) 04 (13.8) 10 (18.5) TIMI 3 19 (076.0) 17 (58.6) 36 (66.7) 0.2491 TIMI grade in categories N=25 N=29 N=54 TIMI 0/1 00 (000.0) 08 (27.6) 08 (14.8) TIMI 2/3 25 (100.0) 21 (72.4) 46 (85.2) 0.0052 Table 3. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) frame counts on coronary angiogram TNK-tPA rt-pa Total p TIMI frame count N=24 N=20 N=44 Mean ± SD 39.5±23.9 53.9±33.2 46.0±29.1 TIMI frame count in classes N=24 N=20 N=44 0.1463 < 28 08 (32.0) 02 (06.9) 10 (18.5) >=28 16 (64.0) 18 (62.1) 14 (63.0) NA 01 (04.0) 09 (31.0) 10 (18.5) TIMI frame count in classes 2 N=24 N=20 N=44 < 40 16 (64.0) 07 (24.1) 23 (42.6) >=40 08 (32.0) 13 (44.8) 21 (38.9) NA 01 (04.0) 09 (31.0) 10 (18.5) Corrected TIMI frame count N=25 N=29 N=54 0.0157 Mean ± SD 40.0±23.8 60.1±33.6 50.8±30.9 Corrected TIMI frame count in classes N=25 N=29 N=54 < 28 10 (40.0) 06 (20.7) 16 (29.6) >=28 15 (60.0) 23 (79.3) 38 (70.4) Corrected TIMI frame count in classes 2 N=25 N=29 N=54 < 40 15 (60.0) 13 (44.8) 28 (51.9) >=40 10 (40.0) 16 (55.2) 26 (48.1) NA:non-appreciable 368 Korean Circulation J 2003;33(5):362-373
투여 60분및 180분심전도에서 ST segment resolution 비율심전도결과는각임상시험실시기관에서는평가하지않고, 임상시험에사용되는의약품투여전, 투여후 60 분, 180분결과를중앙평가기관 (LCC) 으로보내어중앙에서평가하도록하였으며, 부정맥이없고심전도가정확한분석이가능한예를대상으로분석하였다. 60 분심전도에서 complete ST segment resolution 이있었던피험자는 9명 (16.7%;TNK-tPA군 6명 (24.0%), rt- PA군 3명 (10.3%)) 였고, partial resolution 이있었던피험자는 24명 (44.4% ; TNK-tPA군 9명 (36.0%), rt-pa 군 15명 (51.7%)) 였고, resolution이되지않은피험자는 19명 (35.2%;TNK-tPA군 9명 (36.0%), rt- PA군 10명 (34.5%)) 였다으며, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.3613). 180 분심전도에서 complete resolution 이있었던피험자는 16명 (29.6%;TNK-tPA군 6명 (24.0%), rt- PA군 10명 (34.5%)) 이었고, partial resolution이있었던피험자는 25명 (46.3%;TNK-tPA 군 11명 (44.0%), rt-pa 군 14명 (48.3%)) 이었고, resolution 이되지않은피험자는 8명 (14.8%;TNK-tPA 군 6명 (24.0%), rt-pa 군 2명 (6.9%)) 이었다. 두군간유의한차이는없었다 (p=0.2157, Table 4). 30 일사망율임상시험에사용되는의약품투여후 30일추적관찰에서피험자의생존여부및재입원여부, 퇴원후뇌졸중발생여부등을확인하였으며, 투여받은 54 명모든피험자의생존을확인할수있었다. 퇴원후뇌졸중이발생한피험자는없었다. 재입원한피험자는총 4명 (7.4%) 있었는데, TNK-tPA 군 3명, rt-pa군 1명이었고 1예는시험약투여후위장관의출혈이있어서위내시경등의검사를시행한결과위암이있는것을발견하였다. 이는그질환의특성상시험약투여전부터있었던것으로판단되었으며, 일단은본임상시험의적응증인급성심근경색증이안정된후, 위암절제술을받기로하였고퇴원을하고계획된일자에위암절제술을받기위해재입원하였고수술시행후피험자에게중대한이상반응등은관찰되지않았다. 그외환자는각각재심근경색증, 조기추적관상동맥조영술, 재발성협심증등으로재입원하였으며심근재경색증과협심증으로입원한경우증상이호전되어입원 2~3 일후에퇴원하였으며, PCI 을받은예도호전되어퇴원하였다. 유효성에대한최종결론본임상시험의주결과변수인 TIMI grade 3 flow 인피험자의비율은중앙평가기관에서평가한결과TIMI grade 3인피험자는 36명 (66.7%) 으로서 TNK-tPA 군은 19 명 (76.0%), rt-pa군은 17명 (58.6%) 이었으며, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.2491). 하지만, TIMI grade 2이상인피험자는 46명 (85.2%) 이고 TNKtPA 군은모든피험자가 grade 2이상이었으며, rt-pa 군은 21명 (72.4%) 으로서두군간유의한차이가있었다 (p=0.0052). 보조결과변수인 Corrected TIMI frame count 결과에서 54명의피험자를대상으로 28 미만인피험자가 16명 (29.6%;TNK-tPA 군 10명 (40.0%), rt-pa군 6명 (20.7%)) 이었으며, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.1463). 또한 40미만인피험자는 28명 (51.9%, Table 4. ST segment resolution after thrombolytic therapy TNK-tPA rt-pa Total p ECG St segment Resolution at 60 min N=25(%) N=29(%) N=54 0.3613 Complete (>=70%) 06 (24.0) 03 (10.3) 09 (16.7) Partial (>=30% -< 70%) 09 (36.0) 15 (51.7) 24 (44.4) No resolution (< 30%) 09 (36.0) 10 (34.5) 19 (35.2) NA 01 (04.0) 01 (03.4) 02 (03.7) ECG St segment Resolution at 180 min N=25(%) N=29(%) N=54 0.2157 Complete (>=70%) 06 (24.0) 10 (34.5) 16 (29.6) Partial (>=30% -< 70%) 11 (44.0) 14 (48.3) 25 (46.3) No resolution (< 30%) 06 (24.0) 02 (06.9) 08 (14.8) NA 02 (08.0) 03 (10.3) 05 (09.3) ECG:electrocardiography, NA:non-appreciable 369
TNK-tPA 군 15명 (60.0%), rt-pa군 13명 (44.8%)) 이었고, 두군간유의한차이는없었다 (p=0.2898). Corrected TIMI frame count의평균은 50.8±30.9 이었으며, TNK-tPA 군은 40.0±23.8 이었고, rt-pa 군은 60.1± 33.6 로서양군간유의한차이가있었다 (p=0.0157). 그외보조결과변수인심전도결과 ST segment resolution 이일어난피험자의비율을투여군별로비교해보았을때두군간유의한차이가없었으며, 임상시험에사용되는의약품을투여받은피험자 54명모두가투여후 30일추적관찰에서생존하고있음을확인할수있었다. 안전성평가이상반응중대한이상반응은총 4명에서 4건이있었으며, TNKtPA 군에서 3명, rt-pa 군에서 1명이었다. 이중에서입원기간중보고된이상반응은 2건이며모두 TNK-tPA 군이었다. 보고된이상반응은균혈증및급성혈전성폐쇄이었으며, 임상적처치후소실되었고, 시험약과관련성이없는것으로판단되었다. 나머지 2명은퇴원후보고된것으로서 30일추적관찰기간동안발생하였는데재경색및협심증이었다. 재경색은 TNK-tPA 군에서보고되었으며협심증은 rt-pa 군에서보고되었고, 두이상반응모두입원치료후회복되었으며, 임상시험에사용되는의약품과관련성이없는것으로판단되었다. 입원기간동안뇌졸중, 두개내출혈, 아나필락시스와같은이상반응은관찰되지않았다. 단, 주요한심장이상증상으로재심근경색증이 TNK-tPA 군에서 1명 (1.9%, PTNO 506) 보고되었으며, 부정맥은총 6명 (11.1%) 에서관찰되었는데 TNK-tPA 군에서 2명 (8.0%), rt- PA군에서 4명 (13.8%) 이었다. 또한심각한출혈 ( 두개내출혈이외의중등도 / 중도의출혈 ) 이 1명 (1.9%) 있었는데해당피험자는 TNK-tPA 군으로서시험약투여전부터있었을것으로판단되는위암으로인해위장관출혈이있어수혈을받았으며, 처치후증상이호전되었다. 출혈이있었던피험자는총 29명 (53.7%, 43 건 ) 이었으며 TNK-tPA군 14명 (56.0%, 21건 ), rt- PA군 15명 (51.7%, 22건 ) 이었다. 재심근경색증, 부정맥및심각한출혈을투여군별로비교해보았을때, 두군간유의한차이가없었으며 (p=0.4630, p=0.6746, 370 p=0.4630), 출혈에대해서도두군간유의한차이가없었다 (p=0.7903). 진단의학검사소견혈액학적검사 Hematocrit, Hemoglobin 및 Erythrocyte count의값이임상시험에사용하는의약품투여후에감소된것을제외하고, 다른항목에서는투여전과후에두투여군모두에서유의한값의변화는없었다. Hematocrit, He-moglobin 및 Erythrocyte count 의투여전평균값은 TNK-tPA군에서 40.6±5.2%, 13.9±1.6 g/dl, 4.5±0.6 10 12 /L이었으며, 24~48시간에 35.6±4.5%, 12.0±1.5 g/dl, 3.9±0.5 10 12 /L 로감소되었다. 퇴원시에는 35.4±3.8%, 11.9±1.3 g/dl, 3.8±0.4 10 12 /L 이였는데여전히투여전보다감소한상태이지만임상적으로유의하지는않는것으로판단되었다. rt-pa 군에서도투여전에는 42.0±4.3%, 14.3±1.5 g/dl, 4.5± 0.5 10 12 /L 이었으며, TNK-tPA 군과마찬가지로 24~ 48시간에 37.3±3.9%, 12.8±1.3 g/dl, 4.0±0.4 10 12 /L 로감소되었고퇴원시에도 35.5%±3.9, 12.1± 1.3g/dL, 3.8±0.4 10 12 /L 로여전히감소한상태이지만, 유의하지는않았다혈액생화학적검사임상시험에사용되는의약품투여 24내지48시간에일시적으로값이상승되었던 AST 와 ALT 를제외한다른항목에서는투여전과후에두투여군모두에서유의한값의변화는없었다. 일시적으로증가를보였던 ALT 와 AST 의투여전평균값은각각 32.2±13.9 U/L, 60.4± 50.1 U/L이었으며, 24~48시간에 67.9±41.3 U/L, 227.0±144.4 U/L 로증가되었다. 하지만퇴원시에는 36.3±21.9 U/L, 35.2±22.1 U/L 로서거의정상치로회복되었다. 소변검사 :Blood, protein, ketone bodies, glucose, biliruibin, ph 투여전에 TNK-tPA 군과 rt-pa 군의각항목당피험자의분포는유사한것으로보이며, 그이후에도큰변화가없었던것으로판단된다. Korean Circulation J 2003;33(5):362-373
CK/CK-MB CK/CK-MB 의평균값등기초통계량을투여군별 / 시간별로제시하였는데두투여군모두에서투여후 8 시간까지 CK/CK-MB 값이증가하였고그이후에는감소하기시작하였다. 즉, TNK-tPA 군에서는투여전에는 CK/CK-MB 평균값이 21.3±30.6 U/L/346.2± 465.3 U/L 이었고, 투여후 8시간째에는 306.3±181.2 U/L/3130.6±2538.7 U/L으로증가하였으며, 그이후에는감소하여 48시간째에는 38.1±53.8 U/L/548.7± 478.9 U/L 였다. rt-pa 군에서는투여전에는 CK/CK- MB 평균값이 22.3±28.4 U/L/358.5±692.1 U/L 이었고, 투여후 8시간째에는 353.5±135.9 U/L /3596.9± 2019.0 U/L 으로증가하였으며, 그이후에는감소하여 48시간째에는 30.9±24.9 U/L/565.0±379.5 U/L 였다. APTT TNK-tPA 군에서는투여전에는평균값이 40.3±30.6 초였고, 투여후 3시간째에는 101.7±49.8 초로증가하였으며, 그이후에는감소하여 48 시간째에는 62.0±36.9 초였다. rt-pa 군에서는투여전에는평균값이 36.1± 22.1 초였고, 투여후 3시간째에는 116.3±44.5 초로증가하였으며, 그이후에는감소하여 48 시간째에는 50.3± 16.5 초였다. 기타안전성에관해관찰한결과안전성을평가하기위해임상시험에사용되는의약품투여전및퇴원시에각피험자의혈압, 심박수및 Killip class 등을확인하였으며, 유의한변화는없었다. 고찰 TNK-tPA 는급성심근경색증과관련된사망을줄이기위하여새로개발된혈전용해제의하나로서 human tissue plasminogen activator(tpa) 의변형된형태로반감기를길게하여 single bolus 로투여가가능하게하였고, 피브린특이성및플라스미노겐활성인자억제제 (plasmiogen activator inhibitor-Ⅰ) 에대한내성을증가시켰다. 15) 본임상시험의목적은한국인을대상으로급성심근경색증환자에서 TNK-tPA 의유효성및안전성을 rt-pa 와비교하여평가하는것이다. 제 1 상임상시험 (TIMI 10A) 18) 및제 2 상임상시험 (TIMI 10B) 에서, TNK-tPA 는 151±55 ml/min. 의혈장청소율및 17±7 분의연장된반감기를나타냈다. Wild-type rt-pa 는각각 572±132 ml/min, 3.5± 1.4 분이었다. 19) Systemic fibrinogen과 plasminogen 수치는투약 1, 3시간에단지 5~10% 정도감소하였다. 따라서, TNK-tPA 는 single IV bolus 로서투여할수있는연장된반감기를가지면서피브린선택성이높은것으로보인다. 제 2 상임상시험 (TIMI 10B) 에서 TNK-tPA 의 3개의용량 (30 mg, 40 mg 및 50 mg) 및 rt-pa accelerated infusion 을증상발현 12시간이내의급성심근경색증의 886명의환자에게투여함으로써관상동맥조기소통률 (early coronary patency rates) 를평가하였다. 투약 60 분및 90 분에경색관련동맥 (infarct related artery) 의소통률은관상동맥조영술로 TIMI flow grades 와 TIMI frame counts 를이용하여측정하였고치료군에대해맹검상태로 Core Angiography Laboratory 에서평가한결과 TNK-tPA 군과 rt-pa군사이에유의한차이는없었다. TNK-tPA 30 mg 및 50 mg( 체중에따라조정 ) 의전반적인안전성뿐만아니라두개내출혈의발생율등은제 2 상시험 (ASSENT Ⅰ) 과제 3 상시험 (ASSENT Ⅱ) [20] 에서평가되었다. 제 2 상시험 (ASSENT Ⅰ) 에서는 3,235 명의환자가참여하였는데, 두개내출혈은 30 mg에서 0.9%(16/1705), 40 mg에서 0.62%(9/1457) 를보였다. 헤파린용량을감소하였을때 30 mg 의두개내출혈발생율은 0.7%(10/1404) 로감소하였다. 30 일사망률은 30 mg 이 6.9%, 40 mg 이 6.0% 이었고재폐색율은각각 8.2%, 5.9% 이었다. 제 3 상시험 (ASSENT Ⅱ) 은무작위배정, 이중맹검, 다국가, 다기관임상시험으로서증상발현 6시간이내의급성심근경색증의 16,949 환자가 rt-pa rapid infusion 또는 TNK-tPA single bolus를투여받았다. 공변수를조정한 (covariate-adjusted) 사망률은두치료군에서거의동등하였다 (TNK-tPA 6.18%/rt-PA 6.15%). 두개내출혈발생율도유사하였으나, TNK-tPA 치료군에서뇌이외다른부위의출혈합병증이감소하였고수혈률도낮았다. 한국에서시도되었던본임상시험은 TNK-tPA 의미국 FDA 승인과정에서아시아인에대한임상결과를추가적으로요청받은후, 독일본사에서등록용임상시험 371
이필요한아시아국가를중심으로계획된다국가, 다기관임상시험중의일부이었다. 급성심근경색증을가진환자를대상으로 TNK-tPA 또는 rt-pa를투여한후, 90분관상동맥조영술결과를통하여주유효성평가를실시하고입원기간동안의안전성을평가하여 TNK-tPA 와 rt-pa 의유효성과안전성을비교하도록계획되었다. 본임상시험으로부터얻은유효성결과를보면, 주유효성결과변수인임상시험에사용되는의약품투여 90분심혈관조영술결과로부터 TIMI grade 3인피험자의비율은 TNK-tPA 군이 76.0% 이고 rt-pa군이 58.60% 이었으며, 두군간유의한차이가없었다. 또한안전성결과는임상시험에사용되는의약품을투여받은총 54 명의피험자중 49명 (90.7%) 의피험자에서이상반응이관찰되었는데 TNK-tPA 군 12명 (84.0%), rt-pa군 28명 (96.6%) 이었으며, 두군간유의한차이는없었다. 중대한이상반응은 4명의피험자에서 4건발생하였는데모두임상시험에사용되는의약품과관련성이없는것으로판단되었다. 보고된이상반응중에서임상시험에사용되는의약품과관련성이있는이상반응은 23 명 (42.6%) 으로서대부분이출혈성이상반응이었다. 보고되었던대부분의이상반응은경도의이상반응 (88.9%) 이었으며빠른시일내에소실되었다. 본임상시험의결과로부터 TNK-tPA의유효성과안전성측면은 rt-pa 와유사하다는것을알수있다. 이는기존에 TNK-tPA 또는 rt-pa투여후, TIMI grade 3 인피험자의비율을비교하여그비율이유사하였던 TIMI 10B 임상시험결과와비슷한것으로보인다. 또한안전성평가에서도본임상시험과마찬가지로 TIMI 10B 임상시험및 ASSENT Ⅱ 임상시험에서도 TNKtPA 군과 rt-pa 군이서로유사하였다. 20) 급성심근경색증의치료에서신속한치료가중요하고병원도착전치료를가능하게하는것이생존률개선에유익할수있다고알려져있다. 10-14)26) TNK-tPA는기존에널리사용되고있는혈전용해제와유효성과안전성면에서는동등하지만, single bolus 와같은간편한투여방법이기때문에더욱빠른치료를가능하게할수있으며, 응급한상황에서는치명적일수있는투여시오류를줄일수있음으로써급성심근경색증환자를치료하는데더유익할것으로기대된다. 25-27) 결론적으로 TNK-tPA는기존의혈전용해제와동등한임상적으로유의한유효성및안전성을갖고있으며, 372 간편한방법으로투여되기때문에신속한혈전용해가관건인환자에게유익한약제가될수있을것이다. 본연구는국내에서시행된다국적연구에서국내 9개대학병원이참여한침습적인방법인관상동맥조영술을시행하여철저한관리하에진행되었던국내최초의제 3 상임상시험으로서, 급성심근경색증환자를대상으로약물투여한후에완벽한임상시험을할수있는경험을쌓을수있어서국제적으로한국의임상시험능력을인정받을수있는좋은계기가되었다고생각된다. 요약 배경및목적 : 급성심근경색증한국인환자를대상으로 TNK-tPA 와 rt-pa 의효과를비교하기위한무작위다기관관상동맥조영술을이용한비교연구를하고자하였다. 방법 : 54명의급성심근경색증환자를대상으로응급실에서 TNK-tPA 군 (single bous injection, 25±50 mg weight adjusted;n=25) 과 rt-pa 군 (accelerated intravenous infusion, up to 100 mg;n=29) 으로무작위배정하였다. 일차종결점으로는약물투여후 90 분만에시행한관상동맥조영술에서 TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction) 3 flow 로하였다. 이차종결점은 90분후에경색관련동맥의소통율과 60분및 180 분의 ST segment resolution, 30 일째사망률로하였다. 모든자료는벨기에 Leuven Coordinating Center 에서분석하였다. 결과 : 대상환자의나이, 성별, 체중, 과거력및위험인자등에있어서 TNK-tPA 군과 rt-pa군사이에차이가없었고임상증상발생후약물투여시간과응급실도착후약물투여시간등에차이가없었다. ST segment resolution 은양군사이에차이가없었고 90분관상동맥조영술에서 TIMI 3 혈류는 TNK-tPA 군 19예 (76.0%), rt-pa군은 17예 (58.6%) 로서양군사이에차이가없었다 (p=0.24). 그러나 TIMI 2 혈류이상인환자는 TNK 군에서는 100%(25/25), rt-pa 군에서는 72.4%(21/29) 로서 TNK군에서높았다 (p=0.0052). 병원입원기간중경과및 30 일동안임상경과는양군사이에차이가없었다. Korean Circulation J 2003;33(5):362-373
결론 : 급성심근경색증환자의치료에있어서 TNK-tPA 는 rt-pa 와비슷한임상효과를보여서 rt-pa 보다편리하게사용될수있을것으로기대된다. 중심단어 : 관상동맥질환 ; 심근경색증 ; 혈전용해제 ; 재관류술 ; 생존. REFERENCES 1) Braunwald E. Myocardial reperfusion, limitation of infarct size, reduction of left ventricular dysfunction, and improved survival: should the paradigm be expanded? Circulation 1989;79:441-4. 2) Braunwald E. The open artery theory is alive and well again. N Engl J Med 1993;329:1650-2. 3) The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673-82. 4) Neuhaus KL, von Essen R, Tebbe U, Vogt A, Roth M, Riess M, Niederer W, Forycki F, Wirtzfeld A, Maeurer W, Limbourg P, Merx W, Haerten K. Improved thrombolysis in acute myocardial infarction with front-loaded administration of alteplase. J Am Coll Cardiol 1992;19:885-91. 5) Neuhaus KL, Feuerer W, Jeep-Teebe S, Niederer W, Vogt A, Tebbe U. 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