Korean J Hematol Vol. 44, 4, December, 2009 Original Article 소아에서스테로이드저항성이식편대숙주병에대한 Etanercept 의효과 충남대학교의과대학소아과학교실 한혜영ㆍ신지혜ㆍ김선영 Effect of Etanercept on Steroid Refractory Graftversushost Disease in Children Hye Young Han, M.D., Ji Hye Shin, M.D. and Sun Young Kim, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Chungnam National University, Daejeon, Korea Background: Etanercept is a recombinant human soluble tumor necrosis factoralpha (TNFα) receptor fusion protein that inhibits TNFα, a major mediator in the pathogenesis of graftversushost disease (GVHD). The purpose of our study was to evaluate the safety and efficacy of etanercept therapy in children with steroidrefractory acute GVHD (agvhd) (n=5) and chronic GVHD (cgvhd) (n=3). Methods: Five males and 3 females were enrolled and their median age was 14.4 years (range, 2.1 18.8). Etanercept 0.4 mg/kg per dose (maximum dose, 25 mg) was given subcutaneously twice weekly for 4 weeks followed by 0.4 mg/kg per dose (maximum dose, 25 mg) weekly for 4 weeks. At the time of initiation of etanercept, 5 patients had agvhd grade III to IV (III=4, IV=1) and 3 patients had moderate to severe cgvhd (moderate=1, severe=2). Results: Overall, 6 of 8 patients (75%) responded to the treatment with etanercept, including 5 patients with agvhd [n=3 complete response (CR), n=2 partial response (PR)] and 1 patient with cgvhd [n=1 PR, n=2 no response (NR)]. Clinical responses were most commonly seen in patients with refractory gut agvhd. CMV reactivation occurred in 2 patients, bacterial infection in 1 patient, and fungal infection in 1 patient. Conclusion: Our preliminary data indicate that etanercept is well tolerated and can induce a high response rate in patients with steroid refractory agvhd, particularly in the setting of intestinal involvement. (Korean J Hematol 2009;44:212219.) Key Words: Hematopoietic stem cell transplantation, Graftversushost disease, Etanercept 서론조혈모세포이식은소아에서다양한혈액종양질환의치료법으로최근그성적이크게향상되고있으나급 성또는만성이식편대숙주병 (acute graftversus host disease, agvhd or chronic GVHD, cgvhd) 의발생은치료와연관된심각한합병증으로, 사망률을증가시키는중요한원인이되고있다. 1,2) GVHD의치료는일반적으로고용량스테로이드를사용하여면역억제요법 접수 :2009 년 7 월 16 일, 수정 :2009 년 10 월 7 일승인 :2009 년 10 월 7 일교신저자 : 김선영, 대전광역시중구문화로 33 301721, 충남대학교의과대학소아과학교실 Tel: 0422807252, Fax: 0422553158 Email: sunyoung@cnuh.co.kr 212 Correspondence to:sun Young Kim, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Chungnam National University 33, Munhwaro, Junggu, Daejeon 301721, Korea Tel: +82422807252, Fax: +82422553158 Email: sunyoung@cnuh.co.kr
한혜영외 : Etanercept on Steroid Refractory GVHD 213 을강화하는것이일차로사용되고있으나반응이없는경우이차치료에대해정형화된치료법이없는실정이며이러한경우 GVHD 자체의직접적인장기손상과더불어치료로사용된강력한면역억제제에의한면역능력의감소로기회감염이증가하여사망률은높아질수밖에없다. 1,2) Tumor necrosis factoralpha (TNFα) 는 agvhd의병태생리에관여하는주요염증성사이토카인이며대식세포와림프구의활성화에관여하여다른염증성사이토카인의연쇄증폭반응을유발하는역할을한다. 3) cgvhd와사이토카인의연관성에대해서는 agvhd 보다는명확하지않으나 TNFα와 interferongamma (INFγ) 가 cgvhd의발생을예견할수있는인자라는의견은제시된바있다. 4) TNFα의길항제인 etanercept는유전자공학에의해재조합된두사슬의 TNF 수용체 p75 단량체 (monomer) 와 IgG 1 의 Fc 영역이융합된단백질로 TNFα와의결합에경쟁적으로작용하여그활성을억제한다. 3,4) 이런작용기전과함께피하로주사하기때문에비교적사용이쉽고대체적으로부작용이적어서 GVHD의치료제로현재관심을받고있으며그효과에대해서자세한연구들이진행되고있으나소아에서의사용에대한연구는부족한실정이다. 57) 저자들은소아혈액종양질환의치료로동종조혈모세포이식후발생한중증의스테로이드저항성 agvhd 와 cgvhd 환자들에서 etanercept를사용하였으며그효과와안전성에대해서알아보고자하였다. 1. 대상환자 대상및방법 2005년 1월부터 2008년 7월까지충남대학교병원소아청소년과에입원하여동종조혈모세포이식후스테로이드불응성 agvhd와 cgvhd가발생한환아들을대상으로하였다. 스테로이드불응성 agvhd는고용량스테로이드를포함한면역억제제를최소 6일이상연속으로투여해도 GVHD가진행하거나호전이없는경우로정의하였으며스테로이드불응성 cgvhd는최소 14일이상고용량스테로이드를투여하였으나반응이없는경우로정의하였다. 8) 모든환아들의보호자에게치료전사전동의를받았으며 etanercept 투여전후의 GVHD 임상경과와이상반응에대해후향적으로조사하였다. 2. Etanercept 투여전 GVHD 평가 agvhd의진단은이식후피부병변, 설사, 그리고총빌리루빈증가가있을때임상적또는조직학적인방법으로진단을내렸고 etanercept 투여시작당시의등급 (grade) 은국제협의에의해제시된기준으로판정하였다. 9) 위장관 GVHD가의심되지만대장내시경을할수없었던 5명의경우대변배양검사를통해세균, 진균등이자라지않는것을확인하였다. cgvhd의평가는 National Institute of Health (NIH) 가제시한기준에의해침범된장기의수와중증도에의해점수화하여판정하였다. 10) 3. Etanercept 의치료와반응의평가 Etanercept는 0.4 mg/kg (maximum 25 mg) 의용량으로 4주동안은주 2회, 그이후 4주동안은주 1회투여하기로계획하였으며투여전까지지속되던면역억제제의사용은동량으로지속하였다. Etanercept에대한반응은이환된장기에대해개별적으로평가한뒤이를조합하여전체적인반응을 8주이내에다시평가하였다. 완전반응 (complete response, CR) 은이환된모든장기에서 GVHD의증상이완전히사라진경우로정의하였고부분반응 (partial response, PR) 은최소한하나의장기에서호전이있고다른장기의증상은악화가없는경우로정의하였으며무반응 (no response, NR) 은새로운장기의이환이추가로발생하거나 GVHD가진행하여전신적인추가치료가필요하게된경우로정의하였다. 3) 4. Etanercept 치료후감염 Etanercept 치료후발생한감염은임상적으로증명된감염 (clinically defined infection) 또는미생물학적으로증명된감염 (microbiologically defined infection) 으로정의하였고, 11) 거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 재활성화는 CMV pp65 항원혈증검사에서양성을보이거나 CMV DNA혈증이있을때로정의하였다. 결 1. 대상환아의특성 조혈모세포이식후스테로이드불응성 GVHD 로 etanercept를투여받은환아는총 8명으로남아가 5명여아는 3명이었으며연령의중앙값은 14.4 (2.1 18.8) 과
214 Korean J Hematol Vol. 44, 4, December, 2009 세였다. 이들의진단은급성골수성백혈병 3명 (37.5%), 중증재생불량성빈혈 3명 (37.5%), WiskottAldrich 증후군 (WiskottAldrich syndrome, WAS) 1명 (12.5%), 그리고만성골수성백혈병이 1명 (12.5%) 이었다. 형제간골수이식을받은한명을제외하고모든환아들에서비혈연조혈모세포이식을받았으며 4명은골수, 2명은말초혈액, 2명에서는제대혈조혈모세포이식을받았다. WAS였던환아는미만성거대B세포림프종이발병하여항암화학요법후비혈연골수이식을받았다. 조혈모세포이식당시급성골수성백혈병이었던환아들중한명은처음진단은연소성골수성단구성백혈병이었으며제대혈이식을받은뒤급성골수성백혈병이발병하여항암화학요법후두번째제대혈이식을받은환아였다. 제대혈이식을받은환아들중다른한명은두단위제대혈을이식받았으며이들의 HLA는일치하지않았다. 이식전전처치는 2명에서는 busulfan/cyclophosphamide (Bu/Cy) 를사용하였고, fludarabine (Flu)/ Bu/antithymocyte globulin (ATG) 를사용한환아들이 2명이었으며 Flu/Cy/ATG를사용한환아들이 3명, Bu/Cy/ATG를사용한환아가 1명이었다. GVHD 예방요법으로는 4명의환자에서 cyclosporine A (CsA) 와 methotrexate (MTX) 단기요법을하였고, 1명은 CsA, MTX 단기요법과함께 ATG를투여받았으며, 1명은 CsA와함께 mycophenolate mofetil (MMF) 을경구투여받았다. 제대혈이식을받은 2명의환아는 CsA와저용량스테로이드로예방요법을시행하였다 (Table 1). 2. Etanercept 치료에대한반응 1) agvhd Etanercept 투여당시 5명 (62.5%) 의환아들이 agvhd grade IIIIV (III 4명, IV 1명 ) 에해당하였다. 침범된장기는피부병변 (grade II IV) 이 5명모두에서나타나가장많았고다음으로위장관계 (grade I IV) 가 4명있었으며황달을동반한간침범 (grade III) 은한명에서나타났다. 이들의첫번째치료로는고용량스테로이드 (methylprednisolone 2.5 5 mg/kg/day) 를사용하였으며증상의호전정도에따라감량하였다. Etanercept 투여전까지 MMF를사용한환아는 4명있었고 3명의환아들에서는 CsA를 FK506으로교체투여하였다. Etanercept가처음투여된날의중앙값은조혈모세포이식후 44일 (23 62) 이었으며스테로이드를시작한이후부터는 24일 (10 34) 이었고 etanercept 투여전에스테로이드를사용한기간의중앙값은 24일 (10 37) 이었다. Etanercept 투여전에 CsA를투여한기간의중앙값은 44일 (17 59) 이었고 FK506은 3일 (2 15), MMF를사용한기간은 14.5일 (8 24) 이었다 (Table 2). MMF와스테로이드는 GVHD가호전되면용량을줄여중단하였다. Etanercept에대한반응은투여후 8주이내에평가하였는데 5명모두에서반응을보였으며 3명은 CR 이었고 2명은 PR이었다. CR이었던 3명은모두위장관과피부병변을보였던환아들이었으며이들중 2명은 grade IV, 한명은 grade II의설사가있으면서피부병변도모두 grade II IV로동반되어있었다. PR이었던환아들중한명은 grade I의설사, grade II의피부병변과 grade III의빌리루빈상승이있었는데설사는투여 Table 1. Characteristics of the patients and donors Sex (P/D) Age (year) Diagnosis Donor HLA identical Locus of mismatch Conditioning regimen GVHD prophylaxis 1 F/F 15.4 AML UBM Yes Bu/Cy CsA/MTX/ATG 2 M/M 6.3 AML UPB Yes Flu/Bu/ATG CsA/MMF 3 M/M 13.3 SAA UPB Yes Flu/Cy/ATG CsA/MTX 4 M/F,F 16.3 SAA UCB No B Flu/Cy/ATG CsA/PD 5 M/F 18.3 WAS/DLBL UBM Yes Flu/Bu/ATG CsA/MTX 6 F/M 18.8 SAA UBM Yes Flu/Cy/ATG CsA/MTX 7 F/F 13.0 CML RBM Yes Bu/Cy CsA/MTX 8 M/M 2.1 AML UCB No B Bu/Cy/ATG CsA/PD Abbreviations: P, patient; D, donor; M, male; F, female; HLA, human leukocyte antigen; GVHD, graftversushost disease; AML, acute myeloid leukemia; SAA, severe aplastic anemia; WAS, WiskottAldrich syndrome; DLBL, diffuse large B cell lymphoma; CML, chronic myeloid leukemia; U, unrelated; R, related; BM, bone marrow; CB, cord blood; PB, pheripheral blood; Bu, busulfan; Flu, fludarabine; Cy, cyclophosphamide; ATG, antithymocyte globulin g; CsA, cyclosporine A; MTX, methotrexate; PD, prednisolone; MMF, mycophenolate mofetil.
한혜영외 : Etanercept on Steroid Refractory GVHD 215 Table 2. Days of immunosuppressive treatments Before the introduction of etanercept After the introduction of etanercept Steroid MMF FK506 CsA Steroid MMF FK506 CsA Rituximab 1 37 8 2 44 74 28 90 2 27 21 53 63 93 5 3 4 11 23 23 60 118 20 104 118 58 20 5 6 7 10 35 295 8 11 81 3 59 160 814 261 78 112 35 78 72 99 58 198 289 19 23 4* 8 24 24 15 17 70 37 115 *Rituximab is administered weekly for 4 times. Abbreviations: FK506, tacrolimus; MMF, mycophenolate mofetil; CsA, cyclosporine A. Table 3. Treatment with etanercept in patients with agvhd Time to agvhd (day) GVHD grading Response to etanercept Days to Overall Liver GIT Skin Overall Liver GIT Skin etanercept* Progression to cgvhd 1 8 IV 0 IV IV CR Yes Yes 44 No 2 19 III 0 II III CR Yes Yes 53 No 3 11 III III I II PR No Yes No 23 NE 5 52 III 0 IV II CR Yes Yes 62 Yes 8 8 III 0 0 III PR Yes 32 Yes *Days from transplantation to etanercept administration. Abbreviations: agvhd, acute graftversushost disease; cgvhd, chronic graftversushost disease; GIT, gastrointestinal tract; NE, not evaluated; CR, complete response; PR, partial response. 2주후완전히호전되었으나피부병변과빌리루빈상승은지속되었고결국사망하였다. 다른한명도 cgvhd로진행하였는데이환아는 Grade III의피부병변만있었다. CR이었던환아들 3명중 2명은면역억제제투여를중단할수있었으나한명 (patient 5) 은이식후 125일경부터서서히빌리루빈이상승되면서간의 cgvhd가악화되어면역억제제를다시병합투여하였으나반응하지않고사망하였다 (Table 3). 2) cgvhd 3명의환아들이스테로이드저항성중증 cgvhd로 etanercept를투여받았다. cgvhd로진단된날의중앙값은조혈모세포이식후 126일 (114 259) 이었다. 이들의첫번째치료역시고용량스테로이드를사용하였고증상의호전여부에따라용량을조절하였다. 침범된장기는피부병변 (score 2 3) 이 3명모두에서나타났고위장관계증상이한명 (score 2) 있었다. Etanercept가투여된날의중앙값은조혈모세포이식후 160 일 (117 814) 이었으며 etanercept 투여전까지스테로이드사용기간의중앙값은 35일 (23 295) 이었다. Etanercept 투여전까지 MMF를사용한환아는 2명있었는데투여기간의중앙값은 14.5일 (11 18) 이었고 CsA 는 3명있었는데 etanercept 전투약기간의중앙값은 160일 (60 814) 이었다 (Table 2). Etanercept에대한반응은한명은 PR이었고 2명은 NR이었다. PR이었던환아는피부에 score 3, 위장관계에 score 2로전체적으로중증 cgvhd였는데 etanercept 투여를마친후평가에서위장관계는반응이있었으나피부병변은지속되었다. NR이었던환아한명은 agvhd가간에서 grade I, 피부에서 grade II로있었던환아로 agvhd는면역억제제에의해호전을보이고있었으나피부병변이남아있었으며시간이지나면서 cgvhd가피부에서 score 3로진행하여 etanercept를투여하였으나호전이없어 5회투여후 rituximab 치료를위해중단하였다. NR이었던또다른한명은피부병변이 score 2로있어 etanercept 6회사용도중폐렴이심해져결국사망하였다 (Table 4).
216 Korean J Hematol Vol. 44, 4, December, 2009 Table 4. Treatment with etanercept in patients with cgvhd Time to cgvhd (days) Previous agvhd Scoring of cgvhd Response to etanercept Days to etanercept* Overall Skin GIT Overall Skin GIT 4 114 No Moderate 2 0 NR No 137 6 126 No Severe 3 2 PR No Yes 160 7 259 Liver I/Skin II Severe 3 0 NR No 814 *Days from transplantation to etanercept admistration. Abbreviations: cgvhd, chronic graftversushost disease; NR, no response; PR, partial response. Table 5. Clinical outcomes of the patients treated with etanercept Infection CMV EBV Others Death Causes of death Overall survival (mo)* 1 No 12 2 No 15 3 Yes Yes TMA, pulmonary hemorrhage 5 4 Yes Aspergillosis Yes Fungal pneumonia, TMA 5 5 Yes GVHD (Liver) 18 6 K.pneumoniae Yes Pneumonia, TMA 8 7 No 41 8 No 53 *Months from transplantation to last followup. Abbreviations: CMV, cytomegalovirus; EBV, EpsteinBarr virus; TMA, thrombotic microangiopathy. 3. 이상반응과감염 전체 8명의환아중 6명 (75%) 이총 12회의 etanercept 를투여받았으며 2명 (25%) 의환아가각각 5회, 6회의 etanercept를투여받아총횟수를채우지못하였는데한명은 GVHD가더진행하여추가적인면역억제제교체투여를위해중단하였고, 다른한명은 CMV 망막염과진균에의한폐렴이진행하여 etanercept를중단하였다. Etanercept를투여받은모든환아들에서투여당시이상반응은없었으며투여전후검사실소견의특이한변화도없었다. 8명중 2명 (25%) 에서 CMV 재활성화가관찰되었으며한명 (12.5%) 의환아에서세균감염이있었고한명 (12.5%) 에서는진균감염이발생하였다 (Table 5). 4. 결과및생존율조혈모세포이식후관찰기간의중앙값은 15개월 (13.5 53) 이었다. GVHD로치료받았던총 8명중 4명이사망하여전체생존율은 41.7% 였으며 agvhd 환아들중 2명, cgvhd 환아들중 2명이사망하였다 (Fig. 1). agvhd 로사망한한명은혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy, TMA) 이원인이었고한명은간 Fig. 1. Overall survival rates of the patients treated with etanercept was 41.7%. 의 cgvhd 가진행하여사망하였다. cgvhd 환아들 3 명중 2명이사망하였으며모두 TMA와폐렴이그원인이었다 (Table 5). 고 조혈모세포이식전후적절한면역억제요법에도불 찰
한혜영외 : Etanercept on Steroid Refractory GVHD 217 구하고발생하는 GVHD의치료는다양한치료방법이시도되고있으나아직명확히정립된치료법은없는실정이다. 1,2) 기존의 GVHD 치료의근간은스테로이드였는데, 스테로이드와 CsA 또는 FK506의병합요법을통한일차적인치료는약 20 35% 에서만완전및부분반응을보인다고알려져있다. 12,13) 스테로이드에반응을보이지않는경우예후는불량하며효과적인이차치료법의정립이필요한데이에대해서는지금까지연구된바가많지않으며일부보고되고있는연구결과는성인을대상으로한연구로소아에서의더많은연구결과가필요한상황이다. GVHD는공여자의 T 림프구가환자의조직적합항원에반응하여발생하는데그병태생리를세단계로구분하여생각해볼수있다. 첫단계는이식전전처치로사용되는항암화학제나방사선에의한환자의조직손상으로시작된다. 손상된조직은 interleukin1 (IL1), TNFα, IFNγ 등의염증성사이토카인을분비하며 GVHD 표적기관에서초기에조직병리학적손상을유발한다. 이러한초기사이토카인의분비는공여자 T 림프구가환자조직의항원과반응하여활성화되는두번째단계를통해더욱증폭된다. 마지막단계에서는활성화된공여자 T 림프구가 FasFas 리간드상호작용및 perforingranzyme B와 TNFα 등과같은사이토카인을통해환자조직세포에세포독성을나타낸다. 3,8) TNFα는 T 림프구에의해이차적으로단핵세포및탐식세포에서주로분비되는데, TNFα가높을수록 GVHD 발생률이높아진다는연구결과들이이미보고된바있다. 46) 이러한결과를종합해보면 TNFα를효과적으로차단하는것이치료의근간이될수있다는가설을세워볼수있는데, TNFa를차단하는약제로는 etanercept 와 infliximab이있다. 46) Infliximab은쥐와사람단클론성항체를유전적으로융합시켜만든 IgG 1 으로용해되어있거나세포막에결합되어있는 TNFα와결합하여작용을차단한다. Infliximab의 GVHD에대한효과는이미연구된바가있으며위장관계 GVHD에서특히더효과가있는것으로알려져있으나감염의위험성에대해서주의해야함이논의된바있다. 14,15) Couriel 등 15) 은 21명의성인환자들에게스테로이드불응성환자들에게 infliximab을단독투여하였을때 62% 에서완전반응을보였으며위장관에국한된 agvhd 에서특히반응이더좋았고전체생존율은 38% 임을보고한바있으며이환자들에서국소부작용을보인경우는없었으나 81% 에서세균, 48% 에서진균, 67% 에 서바이러스감염이발생하여감염에대한대책이중요함을제시한바있다. Etanercept는재조합된 TNFα 수용체 p75 이량체와 IgG1의 Fc 영역이융합된단백질로 TNFα와의결합에경쟁적으로작용하여그활성을억제하는데, 3,4) agvhd와 cgvhd에서효과가있음이보고된바있다. 58) Busca 등 8) 은스테로이드불응성 agvhd 환자들 13명과 cgvhd 8명을대상으로한연구에서 etanercept가 11명에서증상의호전을보여 52% 의반응율을보고한바있어 agvhd 뿐만아니라 cgvhd에서도그효능에대한연구가필요함을제시한바있다. cgvhd는조혈모세포이식의후기사망률과연관된주요한인자이며치료로가장흔히사용되는일차약제또한 CsA와스테로이드이다. 7,10) 그러나일차치료에서실패하거나재발한 cgvhd 또한그치료제의선택이제한되어있다. 사이토카인조절이상과 cgvhd 와의관계는아직정확히밝혀지지않았지만, TNFα 와 INFγ의잠재적역할이 cgvhd의병태생리에기여한다는보고들이있어이에대한더많은연구가필요한상황이다. 4) 본연구에서는스테로이드불응성 GVHD 환아들에서 MMF를추가해보고반응이없을시에는 etanercept 를투여하였는데전체 8명중 6명 (75%) 에서반응을보였으며주목할만한결과는 agvhd와 cgvhd 환자들의주증상들중위장관 GVHD에서효과가있음을알수있었다. Etanercept가위장관 GVHD를호전시킨다는연구들은이전에도보고된바있는데 TNFα를억제시키는마우스실험결과위장관 GVHD가호전된것을관찰한바있었으며 16) GVHD 환자들에서 infliximab이나 etanercept를사용한 TNFα 억제가효과가있다는보고는이전의보고들에서도논의된바있다. 1719) 스테로이드불응성 GVHD의경우 2차치료제로면역억제제를선택할때신중하게선택해야하는데 Deeg 1) 은피부, 간, 위장관의각장기에따라다른이차치료제를제시하였는데피부는 ATG, 광선요법, MMF 등의약제를선택하도록권유하였고간도 ATG, 광선요법, sirolimus 등의약제를선택하는것이효과가있다고하였으나위장관계 GVHD의경우 ATG와 TNFα 억제제의투여가선택약제가될수있음을언급하였다. GVHD가위장관계의손상으로인한 TNFα의분비로부터시작된다는점을고려해볼때연관지어생각해볼수있다. 20) GVHD로치료받는환아들의가장중요한사망원
218 Korean J Hematol Vol. 44, 4, December, 2009 인은면역억제로인한감염인데본연구에서는 etanercept 투여후 CMV 재활성화가 2명, 세균감염이 1 명, 진균감염이 1명에서발생하였다. 이에대해서는 etanercept 투여당시환아들모두이미 GVHD가심각하게진행한상태였으며다른면역억제제도함께투여하고있었기때문에 etanercept와감염간의직접연관성에대해서는논란의여지가있다. 스테로이드저항성 GVHD의치료로 etanercept를사용한본연구는예비연구로써그효과를평가하기에두가지큰제한점이있다. 먼저, 적은수의균일하지않은환자연구이기때문에확실하지않으며암시적인결과로만생각할수있을것이다. 두번째로, etanercept에임상반응을보였던환자들은모두다른면역억제치료를받고있었기때문에증상의호전이 etanercept 자체에의한것인지, 아니면투여받고있던다른약제에의한것인지판단하기어렵다. 특히 etanercept 를투여시기가 CsA 대신 FK506으로교체하는시기와일치했던환아들이있었으므로정확하게 etanercept만의효과라고단정짓기어렵다. 이러한문제점들에대해서는향후전향적무작위임상시험이필요할것으로생각한다. 요약해보면본연구는 etanercept가스테로이드저항성 GVHD 치료에실패한경우비교적안전하고효과적으로사용될수있으며특히위장관 GVHD에효과가있다는이전의성인에서의연구결과를소아에서도뒷받침해줄수있는자료가될수있을것이다. 또한이러한환아들에서초기에 etanercept를다른면역억제제와병행투여하면생존율을더향상시킬수있을것으로생각되며앞으로이에대한연구가더필요할것으로생각한다. 요약배경 : GVHD의초기표준치료로고용량스테로이드를사용하지만완전반응률이 20 35% 밖에되지않아더효과적인치료가필요한실정이다. Etanercept 는 TNFα 수용체융합단백으로 TNFα의작용을억제하는데 TNFα는 GVHD 병태생리의주요한매개체이다. 본연구의목적은스테로이드저항성 agvhd (n= 5) 와 cgvhd (n=3) 소아에서 etanercept 치료의효과와안전성을평가하고자하였다. 방법 : 대상환아는남아 5명, 여아 3명이었고나이의중앙값은 14.4세 (2.1 18.8) 였다. Etanercept는 0.4 mg/ kg/dose ( 최대용량, 25 mg) 를피하로 4주동안일주일 에 2회투여한뒤같은용량으로 4주동안은일주일에한번투여하였다. 5명의환아는 agvhd (III=4, IV= 1) 였고 3명의환아는 cgvhd였는데한명은중등도였고 2명의환아들은중증이었다. 결과 : 전체 8명중 6명 (75%) 이 etanercept 치료에반응을보였는데, agvhd에서 5명 (n=3 완전반응, n=2 부분반응 ), cgvhd에서 1명 (n=1 부분반응, n=2 무반응 ) 이었다. 임상반응은주로위장관 agvhd에서뚜렷하게나타났다. Etanercept 투여후감염은 CMV 재활성화가 2명, 세균감염이 1명, 진균감염이 1명에서발생하였다. 결론 : 본연구결과 etanercept는스테로이드저항성 GVHD에서이상반응없이사용할수있으며특히위장관 agvhd의경우효과가좋음을알수있었다. 참고문헌 1) Deeg HJ. How I treat refractory acute GVHD. Blood 2007;109:411926. 2) Kim SS. Treatment options in steroidrefractory acute graftversushost disease following hematopoietic stem cell transplantation. Ann Pharmacother 2007;41: 143644. 3) Nogueira MC, Azevedo AM, Pereira SC, et al. Antitumor necrosis factorα for the treatment of steroidrefractory acute graftversushost disease. Braz J Med Biol Res 2007;40:16239. 4) Ritchie D, Seconi J, Wood C, Walton J, Watt V. Prospective monitoring of tumor necrosis factor alpha and interferon gamma to predict the onset of acute and chronic graftversushost disease after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:70612. 5) Uberti JP, Ayash L, Ratanatharathorn V, et al. Pilot trial on the use of etanercept and methylprednisolone as primary treatment for acute graftversushost disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:6807. 6) Wolff D, Roessler V, Steiner B, et al. Treatment of steroidresistant acute graftversushost disease with daclizumab and etanercept. Bone Marrow Transplant 2005;35:100310. 7) Chiang KY, Abhyankar S, Bridges K, Godder K, HensleeDowney JP. Recombinant human tumor necrosis factor receptor fusion protein as complementary treatment for chronic graftversushost disease. Transplantation 2002;73:6657. 8) Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda
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