생명현상의후성유전코드 Sung Hee Baek Seoul National University Image from Kim et al. 2011 Pulmonary circulation
목차 1. 후성유전학이란? (What is epigenetics? The X-files of biology ) 2. 인간질환연구에서유전자변형마우스이용 (Animal model to study human disease/genome-editing)
후성유전학이란? (What is epigenetics? The X-files of biology )
우리몸에서유전정보가저장되는곳 세포 핵 인간의몸 세포 ( 생명체의기본단위, 약 270 여종의세포 10 조개로구성 ) 핵 (23 쌍의염색체보유, 22 쌍의상염색체 +1 쌍의성염색체 XX 또는 XY) 염색체 (DNA 와히스톤단백질 ) 염색체 = DNA+ 단백질 동물의염색체수 : 사람 (46), 침팬지 (48), 개 (78), 개구리 (26), 소 (60), 초파리 (8)
세포 (Cell) 는생명체를구성하는기본단위 동물세포안에있는세포소기관들 유전자저장하는방 에너지발전소 단백질이동을도와주는도로와차들 단백질만들고가공하는공장
염색체 (chromosome) 의구조 우리의 2 미터길이의 DNA 는수마이크로미터크기의세포핵내에담겨있다 DNA double helix Beads on a string Nucleosome Chromatin fiber of packed nucleosome Chromosome in an extended form Condensed section of chromosome Image from https://cepmed.dnadirect.com Entire mitotic chromosome
DNA 에담긴유전암호는단백질을만드는정보를가짐 세포 핵 Transcription Translation 전사 번역 DNA mrna Protein 인간은약 30 억개의염기쌍을가짐 유전자 (gene): DNA 염기서열중기능상의단위 (functional unit)
Epigenetics Is Still an Emerging Field in Biology
Epigenetics ( 후성유전학 ) DNA 염기서열이변하지않는상태에서크로마틴 (chromatin, 염색질 ) 의구조적변화 (DNA methylation 및 histone modification) 에영향을주어유전자발현 (gene expression) 이조절되는기전을연구하는학문 How does Epigenetics shape life? Identical DNA but different phenotypes!
The environment matters! ( 후성유전학에서는환경의영향이중요함 ) The epi-genome dynamically responds to the environment Identical twins ( 일란성쌍생아 ) Fraternal twins ( 이란성쌍생아 ) 유전정보가 100% 일치하는일란성쌍생아의경우에도살아가는동안환경의영향으로유전자발현양상및활성의차이가생김. 3 살전후의일란성쌍생아는 DNA 메틸화양상이매우비슷하나 50 살이되어서는매우달라진다는연구를통해이러한현상을후성유전학으로설명할수있다. Images from http://learn.genetics.utah.edu/
The world s first cloned cat ( 복제고양이 ), Carbon Copy Identical DNA but different phenotypes 사용기술 : SCNT (somatic cell nuclear transfer) 핵이제거된난자에다른체세포핵을이식해생명체만드는기술로복제동물을만들때사용 The genetic mother 친모 Carbon Copy 복제새끼 대리모 188 번시도에서 87 개의 cloned embryo 를대리모에착상시켰는데이중딱 1 개성공함 (DOB Dec.22, 2001) From Wikimedia Commons Carbon Copy with her surrogate mother Photos by the College of Veterinary Medicine and Biomedical sciences, Texas A&M
The Carbon Copy cat ( 친모와다른형질보임 ) Identical DNA but different phenotypes: X-chromosome inactivation 오렌지색유전자는 X 염색체에위치한다. 다른세포내에서 X 염색체불활성화패턴은 random 하다.
Epigenetic Inheritance ( 후성유전적대물림 ) Why your DNA isn't your destiny?
Nutrition: Eating for two ( 임신한엄마쥐가도대체무엇을먹었길래?) A mother s diet shapes the phenotype of her offspring 살찐노란쥐는비만과암에걸리기쉬운반면마른갈색쥐는건강하다! 이두쥐는유전적으로동일하고같은나이임. 임신중두엄마쥐에게 Bisphenol A (BPA) 는동일하게그러나나머지는다른식이요법. 노란색쥐 : 정상마우스식이갈색쥐 : folic acid, vitamin B12, choline 이보충된식이 Image from http://learn.genetics.utah.edu
Nutrition & the Epigenome ( 영양과후성유전체 ) A mother s diet shapes the phenotype of her offspring: DNA methylation Images from http://learn.genetics.utah.edu 초기발생중 BPA 에노출되면 agouti 유전자의메틸화가감소되었다. folic acid, B vitamins, SAM 과같은영양소가메틸기를만드는핵심경로물질이었다.
Epigenetic Mechanisms ( 후성유전기작 ) DNA methylation Histone modification Adapted from Genetics 2012
Tools of Epigenetics Writers introduce histone marks Erasers take them out Readers recognize a particular histone mark Nat. Immunol. 11, 566
Signal-dependent epigenetic regulatory network me Modified from MILLIPORE
Histone Code: histone modification Mol. Biol. of the Cell, 4 th Ed.
Methylation (Lys/Arg) Acetylation Phosphorylation Ubiquitination Nature Reviews Genetics 11, 285-296.
Genome( 지놈, 유전체 ) 은한개체가가진 유전정보의총합이다 Image from https://cepmed.dnadirect.com
Genome ( 유전체 ) vs. Epigenome ( 후성유전체 )
후성유전연구가활발한연구 분야의한예 : 암 (Cancer)
암전이 암의전이란국소적으로존재하던암세포가몸의여러조직으로퍼지는현상을말함. 암이전이되기시작하면환자의생존가능성이크게떨어짐. 암세포가혈관을따라다른조직으로이동하는전이의모식도
KAI1: 암전이억제유전자 KAI1 Clinic. Cancer Res. 6, 3424-3429
KAI1 유전자의암전이억제기능 KAI1 유전자의암전이억제기능을전립선암생쥐모델을이용한동물실험에서확인함. KAI1+ 전립선암세포주주사 전이된폐암이거의안나타남 생쥐의폐조직 KAI1- 전립선암세포주주사 생쥐의폐조직 전이된폐암이높은비율로나타남 2005 년첫연구 Nature 지발표
Epigenetic therapy ( 후성유전치료법 ) Epigenetic alteration can cause abnormal activation or silencing of genes, leading to a number of human diseases. Cancers ( 암 ) Neurodevelopmental disorders ( 신경발달장애 ): Autism ( 자폐 ) Rett syndrome ( 레트신드롬 ) Neurological diseases ( 신경계질환 ): Schizophrenia ( 정신분열증 ) Alzheimer s disease ( 치매 ) Autoimmune disease ( 자가면역질환 ) Epigenetic therapy The most popular epigenetic therapies and treatments aim to alter either DNA methylation or histone acetylation.
인간질환연구에서 유전자변형마우스이용 (Animal model to study human disease)
후성유전학을이해하기위해서어떻게모델동물을잘활용할수있을까? Mouse model Cell culture Human disease Fly model
바이오연구에서실험동물이용의중요성
실험동물마우스와사람의비교 유전자변형마우스 인간질환연구를위한실험동물 비슷한 genome 크기 : 32 억염기쌍거의모든유전자가있다유전학적, 생리학적높은유사성동일한기관, 조직, 세포들잘알려진유전학적배경유지비용이상대적으로낮다크기가작다수명이짧다번식을잘한다
유전자변형마우스의탄생및유전자지도작성 유전자이식마우스의탄생 (1982) 복제마우스의탄생 (1988) 마우스지놈의물리적지도완성 (2002)
유전자변형마우스이용예 1: Parkinson's disease ( 파킨슨병 ) 뇌에서특정부분의신경세포들이퇴화되거나죽어감으로써신경전달물질인도파민이부족해져서여러증세를나타내는질병 이상운동장애의하나로손발이떨리고몸이굳어지고행동이느리고얼굴표정이없고걸음걸이가이상해지며자꾸넘어지는특징
유전자변형마우스이용예 2: Autism ( 자폐 ) 뇌신경발달장애 3 가지주요증상 사회적상호작용결여 사회적의사소통문제 반복행동, 제한적흥미 원인 : highly genetic (~80%) 처방 : minimal (risperidone) 신경회로 : not known
유전자변형마우스이용예 3: 생체리듬조절연구 Circadian clock ( 생체시계 ) 인체는하루 24 시간주기로같은현상을반복하는데, 호르몬분비, 체온, 수면, 섭식등이일주기리듬을따라작용함 Sleep wake cycle Feeding rhythm Hormonal levels Variations in body temperature
생체리듬을조절하는주요기관 신경교차핵상 (suprachiasmatic nucleus, SCN) : 뇌의한부분으로서이부위에약 2 만개의시계세포가존재함. 중추시계로서이곳에서온몸의생체시계조절을관장함. 여러장기와세포 : 뇌의 SCN 에중추시계가있지만심장, 신장, 간등인체의각장기세포에도말초시계가존재함. 중추시계와말초시계는호르몬과신경전달물질을통해정보를주고받으면서장기의활동을조율함. 이에따라어떤유전자는밤에잘발현하고어떤유전자는낮에잘발현하면서작동하고있음.
마우스에서실시간생체리듬모니터링방법
D:D=12hr:12hr L:D=12hr:12hr 일주기생체리듬을쥐에서측정하는방법 6 Time of day 12 24 6 Zeitgeber Time (ZT) Entrainment by light Day Night Day 낮 12 시간, 밤 12 시간동안키우면서쥐를안정화시킴 Circadian Time (CT) Free-running Subjective Day Subjective Night Subjective Day Days of experiment 불을모두끄면쥐가내재적인생체시계를작동시키므로생체리듬이잘보존되어있는지확인할수있음
정상마우스와 LSD1 인산화가안되는마우스의일주기리듬실시간모니터링결과 정상쥐와달리낮에도활동하면서전체적인활동량은낮은것을확인함.
생체시계재조정 해외여행을할때겪는시차문제도일주기생체리듬의관성때문임. 생체시계는여행지의시간에상관없이출발지의시간을따르려고함. 하지만시간이지나면서차차시차에적응하게되는데 ( 하루에약 30 분 ~1 시간정도적응함 ) 생체시계가차츰여행지의밤낮사이클에시간을맞추려고하기때문임. 이처럼생체시계는시간을다시조절하는능력을가지고있는데이는주로햇빛에의해이루어짐. 이러한생체시계재조정이잘일어나지않는다면시차조절에어려움을겪게될것임.
쥐에서 LSD1 의인산화가언제일어나는가? 낮 밤 낮 밤 P 세린 세린 P 세린 세린 LSD1 LSD1 LSD1 LSD1 LSD1 의인산화에의하여조절되는일주기유전자의발현진동 밤과낮에따라유전자가활성과억제가반복됨. LSD1 의인산화가유전자발현을증대시킴.
Take Home Message: Epigenetics May Hold the Secret to Flipping Disease OFF Switch