Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society Vol. 17, No. 2 pp. 58-65, 2016 http://dx.doi.org/10.5762/kais.2016.17.2.58 ISSN 1975-4701 / eissn 2288-4688 김진태 1, 방중완 2, 현창용 2, 최효정 3, 김태형 3* 1 충북대학교신소재공학과, 2 서울과학기술대학교신소재공학과, 3 강원대학교방사선학과 Fabrication and characterization of 3-D porous scaffold by polycaprolactone Jin-Tae Kim 1, Jung Wan Bang 2, Chang-Yong Hyun 2, Hyo Jeong Choi 3, Tae-Hyung Kim 3* 1 Department of Advanced Material Engineering, Chungbuk National University 2 Department of Advanced Material Engineering, Seoul National University of Science and Technology 3 Department of Radiological Science, Kangwon National University 요약본연구는조직공학용지지체로사용될막을개발하기위한초도연구수행으로, 염화나트륨 (NaCl) 을기공형성체로혼합한폴리카프로락톤 (PCL) 용액을유리캐스팅판에분주한후필름어플리케이터를이용하여다공성 PCL필름을성형하였다. 성형된필름은건조후증류수에침지시켜 NaCl을추출하여최종멤브레인형다공성지지체를제조하였다. 3차원다공망을형성시키기위하여 NaCl을기공형성체로이용하였으며 4, 실온, 40 의세가지건조조건에따른다공망의형성과형태를주사전자현미경 (SEM) 을이용하여관찰하였으며기초적인안전성확보를위한세포독성평가를시행하였다. 세가지의건조조건별결과에서는실온건조조건에서거대기공과미세기공이혼재된 3차원다공망이우수하게형성된것이관찰되었으며세포독성시험결과 ISO10993-5 규격의세포독성판단기준에따라 grade 2(mildly cytotoxic) 로나타난바생체용으로적합하다고볼수있다. 본연구를통하여멤브레인형다공성지지체제조에건조조건이 3차원다공망의형성및거대기공과미세기공이함께형성되는것에도영향을미치는것으로나타났으며이결과는다공성멤브레인지지체의분해성조절및약물담지효과를개선하기위한연구에서다공도의조절에대한기초적인공정이될수있다. Abstract This study was a preparatory experiment aimed the development of membrane scaffolds for tissue engineering. A PCL composite solution contained sodium chloride(nacl). PCL porous membrane scaffolds were formed on a glass casting plate using a film applicator and immersed in distilled water to remove the NaCl reaching after drying. NaCl was used as a pore former for a 3 dimensional pore net-work. The dry condition parameters were 4, room temperature (RT) and 40 for each different temperatures in the drying experiment. SEM revealed the morphology of the pores in the membrane after drying and evaluated the in vitro cytotoxicity for basic bio-compatibility. The macro and micro pores existed together in the scaffold and showed a 3-dimensional pore net-working morphology at RT. The in vitro cytotoxicity test result was "grade 2" in accordance with the criterion for cytotoxicity by ISO 10993-5. The dry condition affected the formation of a 3 dimensional pore network and micro and macro pores. Therefore, these results are expected provide the basic process for the development of porous membrane scaffolds to control degradation and allow drug delivery. Keywords : Polycaprolactone, Porosity, Salt leaching, Scaffold, 3-D porous * Corresponding Author : Tae-Hyung Kim(Kangwon National Univ.) Tel: +82-33-540-3382 email: thkim@kangwon.ac.kr Received October 1, 2015 Accepted February 4, 2016 Revised November 4, 2015 Published February 29, 2016 58
1. 서론조직공학에서의생분해성지지체는신생조직이형성되고성장하며손상된조직을대체, 또는치료하기위한기간동안결손부에위치하여지지하면서신생조직의성장과함께분해되는특성을갖는다. 또한 3차원다공망의지지체는신생조직의형성에요구되는혈액및체액, 산소, 기타영양분의공급통로로서신생조직의형성을유도하고지지체에신생조직이침투, 성장할수있는조건을부여한다. 따라서조직의재생을유도하고조직이형성되어성장함과동시에분해되는생분해성 3차원다공망을갖는지지체가가장효과적이라할수있다 [1]. 이러한조직공학용생분해성재료로는콜라겐 [2-3], 히알루론산 [4], 키토산 [5-6], 알긴산 [6] 등의천연고분자가있으며 PCL(polycaprolactone)[7], PLLA(polyL-lactide)[8], PGA(polyglycolide)[9-10] 등의합성고분자가있다. PCL은 ε-caprolactone의개환중합에의해생성되는선형지방족폴리에스터의일종으로일반적으로분자량 50,000 이상에서는기계적강도가비교적우수하고 6 0 의저융점특성이있어취급이용이한, 체내효소에의해가수분해되는생분해성고분자이다. 또한다른생분해성고분자에비해비교적매우경제적이며독성이없어의용재료로서많이사용되고있다. 특히다른고분자와의병용성이우수하기때문에중합, 또는다양한기타고분자와의합성을통해분해성을조절하거나약물전달물질로많은연구 [7, 11-14] 의대상이되어왔으며락타이드와글리콜라이드로공중합을형성시켜생체적합성, 생분해성을개선하고실리카와혼합하여강도를개선하는등의골형성유도에대한연구도활발히진행되었다.[15-17] 이러한조직공학용으로사용되는지지체중멤브레인은대표적으로치과적치료를목적으로하는치조골재생에사용되거나, 정형외과, 또는외과적수술시골재생, 또는힘줄재건치료, 외과적수술후유착방지를목적으로단일재료를가교또는개질시키거나, 또는골유도를촉진하는재료, 치료약물, 성장인자를포함하는복합재료로사용되는데, 주요목적은결손조직과정상조직간의차폐역할과결손조직의재생을유도하는역할이다.[18-20] 본연구에서는생분해성고분자인 PCL을이용한다공성지지체를염출법으로제조하여분해성조절및약 물담지효과를개선하기위한예비연구로서 NaCl을기공형성체로이용한다공성 PCL 필름형지지체를제조한후다공형성결과관찰및기초적인안전성확보를위한독성평가를시행하였다. 2.1 재료및실험방법 2. 재료및방법 클로로포름 (CHCl 3: >99.8%, Sigma Aldrich, USA) 를용매로미리건조시켜수분을제거한 PCL(polycaprolactone) (Mw: 70,000~90,000, Sigma Aldrich, USA) 을 5wt% 로혼합한후 40 의온도를유지하며 300rpm으로교반을통해용해하여 PCL/CHCl 3 혼합용액을제조하였다. 기공형성체로사용할염화나트륨 (NaCl: 99.0%, Daejung, Korea) 은미리분쇄하여표준체로분급후 100μm이상 300μm미만, 45μm이상 100μm미만, 45μm미만의크기로분류하였다. PCL이충분히용해된것을확인하고분급된 NaCl을용해교반중인 PCL 용액에혼입시켜지속적인교반을통해분산시켰으며분산중인혼합용액을정량토출기로성형판위에분주하고캐스팅나이프로필름형지지체를제조하였다.( 그림1.) Fig. 1. Dispensing device of PCL solution (A)mixing chamber, (B)dispenser, (C)plate 성형된지지체는건조를즉시시행하였으며건조된지지체는성형판에서분리하여교반중인 30 의증류수에 6시간동안침지시키는방법으로 4회실시하여총 24시간동안 NaCl을추출한후 25 25mm의크기로재단하여 30분간신선한에탄올 (95%, Daejung, Korea) 에침지하여 2회, 신선한증류수에서 30분간 3회세척을시행하여다공성 PCL필름형지지체시료를제작하였다. 59
한국산학기술학회논문지제 17 권제 2 호, 2016 실험군은건조조건에의한다공망형성, NaCl함량별다공망형성, NaCl 입자크기별다공망형성군의세가지로구성하였다. 건조조건을수립하기위한실험군은상기한실험방법과동일하게진행되었으며 100μm미만, 45μm이상의크기를갖는 NaCl을기공형성체로사용하여 30wt% 혼합하고 4, 실온, 40 의조건에서각각건조를시행하였다. 또한 NaCl 함량별기공형성을관찰하기위한실험군은 100μm미만, 45μm이상의크기를갖는 NaCl을기공형성체로사용하여 PCL용액에 10, 30, 50wt% 를각각혼합하여실온건조조건을시행하였다. NaCl입자크기별실험군은 30wt% 의함량을기준으로 100μm이상 300μm, 100 μm미만, 45μm이상, 45μm미만의크기로구성하였으며건조조건은실온이었다. 제조된다공성PCL 필름형지지체는주사전자현미경 (SEM: S-300H, Hitachi, Japan) 으로표면다공을관찰하였다. 2.2 Cytotoxicity (in vitro) test 본연구에서제작된다공성 PCL 지지체의기초적인안전성여부를확인하기위하여생체적합성과관련된평가의초기수단으로접근성이용이한 in vitro 세포독성평가를선택하였으며, 세포독성평가를위한시료는 NaCl 크기 100μm미만, 45μm이상, 실온건조에의하여제조된지지체에대하여 γ선멸균을시행하였다. 멸균된다공성지지체 4.0g 당 10% 혈청 (horse serum, Gibco, USA) 이첨가된 MEM 배지 20mL의비율에흡수량 5.6mL/g을더한비율로무균적으로조작후 37(±1) 에서 24(±2) 시간동안 5(±1)% CO 2 인큐베이터내에서용출하고이액을검액으로사용하였다. 용매대조군의경우다공성지지체를제외한 MEM배지를동일한방법으로용출하였다. 음성대조군 (high density polyethylene film, Hatano research institute, FDSC, Japan) 및양성대조군 (ZDEC polyurethan film, Hatano research institute, FDSC, Japan) 은 1g당 1 MEM 배지 10mL의비율로 37(±1) 에서 24(±2) 시간동안 5(±1)% CO 2 인큐베이터내에서용출하여 24시간내에시험에사용하였다. 세포의배양환경상에서마우스의섬유아세포에대한독성을평가하기위해 L-929(NCTC Clone 929, ATCC, USA) 세포를이용하였다. 정성분석을위해단층배양된세포에트립신 (Trypsin/EDTA) 을처리하여세포농도가 1mL당 10 5 개가되도록조정하고약 10cm 2 의 6 well plate(35mm/well)dp 2mL씩접종하였다. 24시간동안배양하여단층배양이된 well을선택하고각각의시험군및대조군으로표기한이후배지를제거한후다공성 PCL 지지체의용출액, 용매대조군, 음성대조군및양성대조군을 3개의선택된 well에 2mL씩투여하고 (5±1)% CO 2, (37±1) 에서 48시간동안배양하였다. 배양후현미경으로세포의용해나형태를관찰하였다. 정량분석을위해세포의용해나현태를관찰한후, 트립신을처리하여세포를플레이트에서분리한후각시험군에서의생세포를계수하였다. 세포독성시험의최종적결과판독은 ISO10993-5[21] 에의해시행하였다.(Table 1.) 3. 결과및고찰 3.1 Porous of PCL membrane type scaffolds 건조조건을수립하기위해제작된시료는 100μm미만, 45μm이상의크기를갖는 NaCl을기공형성체로사용하였으며 4, 실온, 40 의조건에서각각건조를시행하였고다공형성의결과는그림 2. 와같다. 4 조건에서건조된지지체는그림2. 의 (A) 와같이다공형성도는양호하나지지체가빠르게건조되며수축이발생하여기공의형태가균일하지않게형성되었으며, 실온건조조건에서는비교적구형의기공이형성되었다. 40 의조건에서는기공이대부분붕괴되었으며 PCL 이부분적으로용해되어늘어난형태를나타내었으며결과적으로실온건조조건에서가장원형에가까운기공이상호간연결되는개기공 (open pore) 으로형성되어있는것을알수있었다.( 그림2.) 기공형성체로사용된 NaCl의크기별지지체의기공은 100μm NaCl<300μm, 45μm NaCl<100μm, NaCl<45 μm에대한각각의크기에서모두균일한분포를갖는 macro 기공의크기가 NaCl의크기에비례적으로형성되었으며 NaCl의크기가작아질수록상대적으로조밀한기공이관찰되었다. 이들기공은 NaCl의입자가가장큰실험군에서는비교적폐기공 (close pore) 에가까운형태를갖고있었으나절대적으로는 macro 기공간연결이관찰되었으며지지구조를이루고있는 PCL막에 micro 기공이형성됨에의하여기공간연결된다공망형태를유지하고있었다.( 그림3.) 60
Fig. 2. SEM images of the PCL scaffold surface by dry condition( 400). (A)4, (B)room temperature, (C)40 기공형성체인 NaCl의함량별다공망관찰결과에서는함량이늘어날수록기공을이루고있는 PCL지지구조에서더많은 macro 기공과 micro 기공이관찰되었으며이들 macro 기공은상호연결된형태로다공망을형성하고있었다. 또한 macro 기공을이루고있는 PCL 지지구조에서형성된 micro 기공은저함량보다고함량에서많이형성되어있었고비교적큰형태를갖추고지지구조를관통하는기공으로형성되어 macro기공을상호간연결시켜주고있었다. Fig. 3. SEM images of the PCL scaffold surface by NaCl size( 100). (A)100 μm NaCl<300 μm, (B)45 μm NaCl<100 μm, (C) NaCl<45 μm 3.2 Cytotoxicity(in vitro) test 본연구에서제작된다공성 PCL 지지체는이식후수개월에걸쳐체내로흡수및생분해되는고분자물질로서다공망형성을목적으로시행된사전연구임을고려하여가장기초적인안전성여부를관찰하기위해세포독성평가를시행하였다. 시험결과세포의형태적변화나용해정도에서판정기준에따른미약함으로나타났다.(Table2.) 61
한국산학기술학회논문지제 17 권제 2 호, 2016 Table 1. Determination of cytotoxicity.[21] Grade Reactivity Conditions of all cultures 0 None Discrdte intracytoplasmatic granules, no cell lysis, no reduction of cell growth 1 Slight Not more than 20% of the cells are round, loosely attached and without intracytoplasmic granules, or show changes in morphology; occasional lysed cells are present; only slight growth inhibition observable 2 Mild Not more than 50% of the cells are round, devoid of intracytoplasmic granules, no extensive cell lysis; not more than 50% growth inhibition observable 3 Moderate Not more than 70% of the cell layers contain rounded cells or are lysed; cell layers not completely destroyed, but more than 50% growth inhibition observable 4 Severe Nearly complete or complete destruction of the cell lyaers Table 2. Cytotoxicity test result of qualitative analysis Well Confluent monolayer % Growth inhibition % Cells without intracellular granulation % Rounding % Lysis Reactivity scaffold(1) (+) 40 40 40 40 mild 2 scaffold(2) (+) 40 40 40 40 mild 2 scaffold(3) (+) 40 40 40 40 mild 2 negative control(1) (+) 0 0 0 0 none 0 negative control(2) (+) 0 0 0 0 none 0 negative control(3) (+) 0 0 0 0 none 0 reagent control(1) (+) 0 0 0 0 none 0 reagent control(2) (+) 0 0 0 0 none 0 reagent control(3) (+) 0 0 0 0 none 0 positive control(1) (-) 100 100 100 100 severe 4 positive control(2) (-) 100 100 100 100 severe 4 positive control(3) (-) 100 100 100 100 severe 4 Note (+): present, (-): absent Grade Table 3. Cytotoxicity test result of quantitative analysis Line Group Result of cell counting (cells/ml) scaffold group reagent control negative control positive control 1 4.7 10 5 7.2 10 5 6.6 10 5 0 2 5.1 10 5 7.5 10 5 7.1 10 5 0 3 4.0 10 5 7.3 10 5 7.0 10 5 0 average 4.6 10 5 7.3 10 5 6.9 10 5 0 RCC(%) 63.0 100.0 94.5 0.0 Note: RCC(Relative cell counting, %) = 100 지지체의용출물이투여된세포에서배양후균일한단층은유지되었으나약 40% 의성장저해가관찰되어배양세포에미약한반응성이있는것으로나타났다. 또한생세포의계수를통해정량분석을실시한결과지지체의용출물이살아있는세포수에미약하게영향을미치는것을확인할수있었다.(Table 3.) 본연구는생분해성고분자인 PCL을이용한다공성멤브레인을염출법으로제조하여분해성조절및약물담지효과를개선하기위한초도연구수행으로, NaCl을기공형성체로이용한다공성 PCL필름을제조한후다공 망형성결과관찰및기초적인안전성확보를위한세포독성평가를시행하였다. PCL의농도가낮을수록용액에포함되는 CHCl 3 가상대적으로많아지며다량의기공이형성되며체내이식후가수분해에의한분해속도가증가기때문에선행실험을통해 blade casting이가능했던최소량인 5wt% 를설정하였다. 건조조건을수립하기위한실험에서는실온건조가가장우수하게구형에가까운, 즉 PCL용액에혼합된 NaCl 의형태를유지하였고, 4 건조에서는기공이붕괴되어 62
수직방향에대하여납작한형태가나타났다. 이결과는다른조건보다낮은온도에의하여 PCL이수축되면서기공의형태에영향을준것으로사료되며, 또한 40 조건에서의건조된지지체는기공량이급격히감소되었으며지지체의구조를이루고있는 PCL이건조조건온도에의해부분적으로용해된형태를취하며기공이감소되어있었다. 이는 PCL의융점이 60 임을고려할때매우얇은두께의지지층이건조온도에의해가열되어부분적인표면용해가발생한결과표면에서기공의수가현저하게줄어들며내부에존재하는 CHCl 3 의증발을방해한것으로여겨진다. NaCl의입자크기에따른지지체에서는예상대로입자크기에비례하여 macro 기공의크기가증가한것을볼수있다. 이결과는염출법에의한기공크기를기공형성체인 NaCl의입자크기로조절이가능함을나타내나그림3. 의 (A) 에서나타난바와같이 macro기공을이루는지지면에서의 micro 기공형성은비교적많지않았다. 이는기공형성체인 NaCl의입자크기가커지면서입자상호간의간격도상대적으로커져용매인 CHCl 3 가건조과정중에발생하는증발에서지지구조의전체적인면에서이루어지지않았음을시사한다. 이러한결과는 NaCl의함량에따라제조된지지체에서도유사하게발생하였으며 ( 그림4.) 이미다른연구팀에서발표했던, 용질농도대비많은용매량과증발속도및증발온도가기공형성량에영향을미친다는연구결과 [21] 와같은결과이이다. 또한추출되는 NaCl의크기와함량역시 micro 기공형성에영향을미친다는것을알수있다. 이러한결과는본연구에서시행된 NaCl의함량에따른지지체의다공성평가에서도알수있으며그림4. 에나타내었다. 함유된 NaCl의함량이높을수록상대적으로동일한 PCL/CHCl 3/NaCl 혼합용액의부피내에서많은체적을차지하게되고반면 PCL 은낮은함량을갖게된다. 따라서 NaCl 입자간간격이감소되고 NaCl입자를둘러싸고있는 PCL지지구조체벽은얇아지게되므로건조시 CHCl 3 가구조체벽면전체적으로증발이용이하게됨을알수있다. 초기안전성확인을위한평가로는세포독성평가가시행되었다. 체외 (in vitro) 세포독성평가는일반적으로시험에대한접근성이상대적으로용이하여다양한물질들에대한생체적합성판단을위한초기수단으로많이이 용되고있다. 본평가에서는다공성 PCL 지지체가세포의배양환경상에서마우스의섬유아세포 (L-929) 에세포독성을야기하는지평가하기위해시행되었다. 시험조건에따라다공성 PCL 지지체의 MEM 용출물은배양배지의산성도를변화시키지않는것으로판단되지만마우스섬유아세포에미약한증식저해를나타내었다. 그러나본평가의기준으로설정된 ISO10993-5. 규격의세포독성판단기준에따라 grade 2(mildly cytotoxic) 로나타난바일반적인의료기기의세포독성시험기준에적합하다고볼수있다. Fig. 4. SEM images of the PCL scaffold surface by NaCl content ratio( 500). (A)10wt%, (B)30wt%, (C)50wt% 63
한국산학기술학회논문지제 17 권제 2 호, 2016 4. 결론 생분해성고분자인 PCL을염출법에의하여제조후조직공학적지지체및담체를개발하기위한예비연구로서다음과같은결론을얻을수있었다. 1. 지지체성형후 4, 실온, 40 의세가지건조방법에서는실온건조조건에서가장우수한다공형태가나타났다. 2. 기공형성체로사용된 NaCl의입자크기에따른다공망형성에있어서입자의크기가커질수록 macro기공이형성되었으나 micro 기공은반비례하였다. 3. 세포독성시험에서는 ISO10993-5의기준에따라의료용으로서적합함으로판단되었다. 본연구에서시행된다공성 PCL 필름형지지체제조에서는 NaCl의크기및건조조건의선택에따라기공도조절을통해다공망을형성시킬수있음을확인하였으며세포독성평가에서도시험기준에적합한결과로서성형및세척공정에대한초기안전성을확보했다고볼수있다. 이러한결과는추후지속될조직공학적지지체및담체의분해성조절및약물담지효과의개선을위한후속연구에서다공망형성과조절에기초기술로적용될것이다. References [1] RP Lanza, R Langer, WL Chick, "Principles of tissue engineering", Academic Press, pp. 221-231, 1997 [2] J.T. Kim, Sumin Lim, B.S Kim, D.Y. Lee, J.H. Choi, "Fabrication and characterization of 3-D porous collagen scaffold", J. of Biomedical Engineering Research, vol.35, pp.192-196, 2014 [3] Kwangwoo Nam, Tsuyoshi Kimura, Seiichi Funamoto, Akio Kishida, "Preparation of a collagen/polymer hybrid gel designed for tissue membranes. partⅠ: Controlling the polymer-collagen cross-linking process using an ethanol/water co-solvent" Acta Biomaterialia, vol.6, pp.403-408, 2010. [4] JT Kim, DY Lee, JW Jang, TH Kim, YW Jang, "Characterization of cross linked hyaluronic acid microbeads by divinyl sulfone", J. of Biomedical Engineering Research, vol.34, pp.117-122, 2013 [5] Marguerite Rinaudo, "Chitin and chitosan: Properties and applications", Prog. Polym. Sci. vol.31, pp.603-632, 2006 [6] Zhensheng Li, Hassna R. Ramay, Kip D. Hauch, Demin Xiao, Miqin Zhang, "Chitosan-alginate hydrid scaffolds for bone tissue engineering" Biomaterials, vol.26(18), pp.3919-3928, 2005 [7] Wen-Jen Lin, Chia-Hui Lu, "Characterization and permeation of microporous poly(ε-caprolactone) films", Journal of Membrane Science, vol.198, pp.109-118, 2002 [8] CH. Schugens, V. Maquet, C. Grandfils, R. Jerome, "Biodegradable and macroporous polylactide implants for cell transplantation: 1. Preparation of macroporous polylactide supports by solid-liquid phase separation", Polymer, vol.37(6), pp.1027-1038, 1996 [9] Susan Hurrell, Ruth E. Cameron, "The effect of initial polymer morphology on the degradation and drug release form polyglycolide", Biometerials, vol.23(11), pp.2401-2409, 2002 [10] Yuying Xie, Jong-Soon Park, Soon-Kook Kang, "Study on the characteristics and biodegradable of synthetic PLGA membrane from lactic acid and glycolic acid", J. of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, vol.16(4), pp.2958-2965, 2015 [11] S J Park, Y S Shin, J R Lee, H B Lee, "Surface and controlled drug release properties of biodegradable polymer based on poly(ε-caprolactone) and poly(ethylene glycol) blends", J. Korean Ind. Eng. Chem., vol.12(5), pp.523-527, 2001 [12] C. Allen, J. Han, Y. Yu, D. Maysiger, A. Eisenberg, "Polycaprolactone-β-poly(ethylene oxide) copolymer micelles as a delivery vehicle for dihydrotestosterone", J. Control. Rel., vol.63, pp.275-286, 2000 [13] A.G.A. Coombes, S.C. Rizzi, M. Williamson, J.E. Barralet, S. Downes, W.A. wallace, "Precipitation casting of polycaprolactone for applications in tissue engineering and drug delivery" Biomaterials, vol.25, pp.315-325, 2004 [14] N. Annabi, A. Fathi, S. M. Mithieux, A.S. Weiss, F. Dehghani, "Fabrication of porous PCL/elastin composite scaffolds for tissue engineering application", J. of Supercritical Fluids, vol.59, pp.157-167, 2011 [15] Guiying Liao, Shengbin Jiang, Xiaojun Xu, Yangli Ke, "Electrospun aligned PLLA/PCL/HA composite fibrous membranes and their in vitro degradation behaviors", Materials Letters, vol.82, pp.159-162, 2012 [16] K. Fukushima, D. Tabuani, C. Abbate, M. Arena, P. Rizzarelli, "Preparation, characterization and biodegradation of biopolymer nanocomposites based on fumed silica", European Polymer Journal, vo.47, pp.139-152, 2011 [17] Siwon Son, J.E. Choi, Hun Cho, D.J. Kang, D.Y. Lee, J.T. Kim, U.W. Jang, "Synthesis and characterization of porous poly(ε-caprolactone)/silica nanocomposites", Polymer(Korea), vol.39(2), pp.323-328, 2015 [18] H. Deplanine, J.L. Gomez Ribelles, G. Gallego Ferrer, "Effect of the content of hydroxyapatite nanoparticles on the properties and bioactivity of poly(l-lactide)-hybrid membranes", Composites Science and Technology, vol.70, pp.1805-1812, 2010 [19] D,M. Verissimo, R.F.C. Leitao, R.A. Ribeiro, S.D. Figueiro, A.S.B. Sombra, J.C. Goes, G.A.C. Brito, "Polyanionic collagen membranes for guided tissue regeneration: Dffect of progressive glutaraldehyde cross-linking on biocompatibility and degradation", Acta 64
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