대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호 2018 https://doi.org/10.3904/kjm.2018.93.3.271 Interpretation of diagnostic test 류마티스혈액검사의해석 분당서울대학교병원 1 내과학교실종합내과, 2 입원전담진료센터 김혜원 1,2 Interpreting Rheumatologic Lab Tests Hye Won Kim 1,2 1 Division of General Internal Medicine, Department of Internal Medicine, 2 Hospital Medicine Center, Seoul National University Bundang Hospital, Seongnam, Korea 서론자가항체검사를비롯한혈청류마티스혈액검사는채혈만으로검사가가능할뿐아니라자가면역질환의 1) 조기진단, 2) 질환의예후및 3) 치료반응평가에이용할수있기때문에, 류마티스질환의진료에서중요한비중을차지한다 [1]. 적절히이용하면빠른진단과올바른치료에도움을많이받을수있다. 주의할점은, 특정한질환에관련된어떤검사에서양성소견이나오면그질환이있고, 음성소견이나오면그질환이없다고쉽게생각해버리지않아야한다는것이다. 검사결과는그검사의민감도, 특이도뿐만아니라, 질환의유병률, 나이, 위험인자들을고려해서해석해야한다. 불명열, 관절통, 전신피부발진, 전신통증시결체조직질환을비롯한류마티스질환을감별하고자할때가장중요한것은질병에대한포괄적이해로부터비롯된문진과섬세한신체진찰이다. 류마티스질환은전신적이고다양한증상으로발현하고, 개인별차이가큰데다가, 질병을진단할때질환특이적인 (pathognomic) 양상이없어, 임상양상과검사결과를종합적으로판단을내리는것이올바르다. 본문에서류 마티스혈액검사를가장잘이용할수있도록검사적용과해석에대해살펴보기로한다. 류마티스혈액검사의효용성과이용많은경우에병력과신체검진을토대로하여, 감별진단의범위를좁혀필요한검사를선별하여낼수있다. 또한반대로검사실검사결과를병력과신체검진에기반하여해석함으로써, 검사해석의오류를피할수있다. 예를들어, 류마티스질환은나이에따라유병률이다르므로나이에따라고려하는것이옳다. 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA) 가양성인 24세여자와 80세여자에서는주의해서봐야할신체소견과추가검사의종류가다르다. ANA가양성인젊은여자에서는루푸스등의자가면역질환을염두에두고입마름, 눈마름, 피부발진, 관절염등이있는지유의해서문진하고, 기본혈액검사상백혈구감소증이있는지확인한다. anti-dsdna 항체, anti-ro/la 항체, anti-sm 항체가양성인지, C3, C4 등의보체가감소되어있는지, 단순요검사상단백뇨가나오는지추가적으로검사할수있겠다. 만약반복적인유산력이나혈전의과거력이있다면항인지질항체증후군이 Correspondence to Hye Won Kim, M.D. Division of General Internal Medicine, Department of Internal Medicine, Seoul National University Bundang Hospital, 82 Gumi-ro 173beon-gil, Bundang-gu, Seongnam 13620, Korea Tel: +82-31-787-7638, Fax: +82-31-787-4077, E-mail: kimhwhw@gmail.com Copyright c 2018 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution - 271 - Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 3, 2018 - 동반되어있지않은지 lupus anticoagulant, anti-phospholipid 항체, anti-beta-2 glycoprotein 1 (GPI) 항체, anti-cardiolipin 항체등도확인한다. 반대로 80세여자에서 ANA 양성은큰의미를두기전에항체의역가를확인하고, 앞서말한신체소견을확인한다. 나이가들수록건강상태와무관하게 ANA 양성률이높아지기때문에역가가아주높거나관련된신체소견이뒷받침되지않는한, 추가적인검사를낼필요는없다. 약물, 감염, 기타의환경적인자에노출된경우에도자가면역질환의발병과상관없이 ANA가양성반응을보일수있기때문이다 [2]. 관절통인경우염증성 (inflammatory) 인지비염증성 (non-inflammatory) 인지구별해야한다. 중년의여자에서다발성수부관절의통증과부종이조조경직등의전신염증소견과함께나타났다면류마티스관절염을의심하여 rheumatoid factor (RF), anti-cyclic citrullinated peptide (Anti-CCP) 항체, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) 및수부엑스레이를측정해본다. 하지만, 고령의여자가무릎에국한된관절의통증과부종을보이고전신적인염증소견은보이지않는다면, 혈청검사없이도무릎의골관절염가능성이높다고판단할수있다. 류마티스질환을의심할때확인해야할대표적병력과신체소견은다음과같다 (Table 1) [3]. 염증표지자로서의급성기반응단백검사의이해염증을가장잘드러내는표지자는급성기반응단백이다 (Table 2). 이들은, 염증조직에서생성된사이토카인에대한반응으로간에서합성된것으로, 염증으로인한조직손상을제한하는역할을하며, 염증을나타내는표지자의역할을한다. 보체 (complement), ceruloplasmin, ferritin, haptoglobin, fibrinogen, alpha-1 antitrypsin, amyloid A 등이여기에포함된다. 반대로 albumin, transthyretin 등은급성기염증시감소한다. 대표적인급성기반응단백인 CRP의이름은이단백이 pneumococcal C polysaccharide와침전반응을일으키는것에서유래되었다. 염증이시작되면급속하게올랐다가급속하게감소하므로활성염증에대한유용한표지자이며, 질환이소실되었을때반응도를이상적으로반영한다. 나이와성별에영향을받지않는다. 염증시작후 4-6시간이후에증가, 2-3일뒤최대치에도달하며, 반감기는 18시간가량이다. 정상인경우 0.2 mg/dl 이하이고 1 mg/dl 이상이면염증을시사한다. 10 mg/dl 이상이면세균감염을강력히시사한다. 하지만조직손상, 경색, 종양등의비염증적상황에서도올라갈수있다. 당뇨, 흡연, 고혈압, 만성피로시에도올라가는 Table 1. Rheumatology review of systems [3] Patient history Constitutional Ears-nosemouth-throat Lymphatic Immunologic Hematologic/ Allergic/ Obstetric Musculoskeletal Skin Age Recent weight loss Dry mouth Number of pregnancies Morning stiffness Easy bruising Swollen glands Frequent sneezing Sex Fatigue Dry eye Number of miscarriages Arthralgia Rash Tender glands Increased susceptibility to infection Family history Weakness Loss of hearing Muscle weakness Hives Bleeding tendency Date of onset and type Fever Difficulty Muscle Sun sensitive Anemia of onset (suddenly or slowly). swallowing tenderness (sun allergy) Subsequent course Pain Hoarseness/ Joint swelling Tightness wheezing Previous management Oronasal ulcer Back pain Hair loss and response Chest pain Nodules/ bumps Color changes of hands or feet in the cold - 272 -
- Hye Won Kim. Interpreting rheumatologic lab tests - Table 2. Clinical comparison of ESR and CRP ESR CRP Inflence Influenced by age, gender, pregnancy Influenced by anemia, plasma protein and medication ESR value should be corrected by the haemoglobin level Less influenced by age and gender Not influenced by anemia, plasma protein and medication Reference range Reference range ;15-20 mm/hr (for men: age/2, for women: [age+10]/20) Less than 0.2 mg/dl Response ESR rises and falls relatively slowly following the onset of an inflammatory stimulus CRP increases and declines very quickly Differential Mono/polyclonal gammopathy, stuations with high fibrinogen, high albumin and high globulin Infections, tissue injury or infarction, malignancy Cardiovascular risks and atherosclerosis ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein. 경우가있다. 또심근경색이나동맥경화와관련이높다 [4]. ESR은적혈구침강속도로서, 혈청에서측정되는특정단백질이아니다. 혈청단백질수준에대한간접적지표이며 fibrinogen의수준과가장밀접한상관관계가있다. Fibrinogen, albumin, globulin과같은응집효과가큰혈청내단백질이증가하게되면적혈구침강이빨라지는데, 이를염증의표지자로이용하는것이다. 다만 CRP에비해느린속도로증감하는경향이있어, CRP 는떨어졌는데아직 ESR은높은수치를보이는불일치의경우를임상에서종종경험할수있다. 정상의경우 15-20 mm/hr 정도이며, 환자의나이및성별에따라달라여자는 ( 나이 +10)/2, 남자는나이 /2 정도를정상범위로본다. 적혈구의숫자에영향을받으므로 hemoglobin 수치에보정해서해석해야한다. ESR은임신, 외상, 스트레스에의해상승될수있다. CRP 의증가없이 ESR만상승하였다면 fibrinogen, albumin, globulin이올라가있을만한정황을찾아보아야한다 [5]. 류마티스질환에서급성기반응단백검사의해석류마티스관절염관절통이있는환자에서 CRP가높다면류마티스관절염과골관절염을구분할수있다. 다만 CRP가높은염증성골관절염도때때로나타날수있으니주의한다. CRP는류마티스관절염, 류마티스다발근통, 루푸스, 혈관염에서염증의정도를민감하게반영한다. CRP 는 ESR에비해치료반응과방사선학적소견의악화와비교적잘비례한다 [6]. 따라서, 지속적으로 ESR, CRP가상승해있다면항류마티스제의변경을고려해야한다. 또, 조기류마티스관절염환자에서초기 CRP가높으면, 진행성, 골미란성질환의나쁜경과를보일 것이라고예측할수있다. 하지만 CRP가정상이라고해서질환이악화되지않는다는것을보장하지는않는다. 류마티스관절염의활성도와치료반응을평가하기위해, 관절부종과동통, 환자, 의사의질환평가, CRP 또는 ESR을포함한점수 disease activity score (DAS)-28 이널리이용되고있다 [7]. 척추관절염강직척추염, 건선관절염에서는증상및질환활성도가급성기반응단백과선형관련성을보이지는않고 50-70% 의환자에서만 CRP가올라가있다. 즉, CRP가척추의염증을모두반영하지않는다. 그러나 CRP 수치가상승한군일수록지속적인 NSAIDs 복용을통해강직척추염의골신생진행을막을수있다는보고가있다. 척추증상보다말초관절염이나포도막염등의척추외증상이있는환자에서일반적으로 CRP가높게나타난다 [8]. 반면, 부착부염에서는급성기반응단백이올라가있지않다. 강직성척추염의질병활성도인 Bath 강직척추염질병활동성지수 (bath ankylosing spondylitis disease activity index, BASDAI) 는 ESR에비해 CRP와더잘비례한다. 하지만 BASDAI는주관적인척도가많이포함되므로강직성척추염의질환활성도를직접반영하지않다는한계점이있어국제척추관절염평가학회에서는객관적인결과인 CRP를포함한강직척추염질병활성도점수 (ankylosing spondylitis disease activity score, ASDAS) 를보다신뢰할수있는지표로선정했다 [9]. 류마티스다발근통류마티스다발근통은특징적으로 ESR과 CRP가높은질환으로이경우음성예측도가뛰어나서 ESR, CRP 가정상범위보다낮다면, 다른질환을고려해야한다. ESR, CRP는 - 273 -
- 대한내과학회지 : 제 93 권제 3 호통권제 682 호 2018 - 스테로이드치료에아주잘반응하여떨어지므로, 치료효과를판정하는데유용하다. 루푸스 ESR는아주높아도 CRP는높지않은경우가흔하다. 루푸스는 type 1 interferon의증가가특징적인질환으로 type 1 interferon은간에서 interleukin-6 를감소시켜 CRP가합성되는것을억제하기때문이다 [10]. 따라서 ESR의증가는질환활성도의표지자가되지만 CRP가높을때는루푸스의질환의일환으로활막염, 심낭염또는흉막염이동반되어있는지또는루푸스이외에감염이동반되어있는지생각해야한다. 루푸스는질병자체로심혈관계위험도가높다고알려져있으며 CRP는루푸스의심혈관계질환의위험도와관련이깊다 [11]. 루푸스에서질환의활성도를반영하는급성기반응단백중하나는보체다. 보체란항체를도와항원을제거하는혈청단백질인데, 활성도가높은루푸스의경우보체가많이소진되어버려, 역설적으로낮은보체수치를보이게된다. 따라서, 대표적보체검사인 C3, C4, CH50 를측정하여질환의활성도를평가, 치료에대한반응을모니터링하는데쓰인다. 보체수치가정상인보다선천적또는후천적으로낮은경우루푸스신염이발생할가능성이높다 [12]. 류마티스질환검사에자가항체의이용자가항체의존재는자가면역성의시작을시사하며자가면역질환발생으로이어질수있는상태임을나타낸다. 자가항체자체가자가면역질환을유발하는인자인지부수적현상인지에대한논란은있다. 가장대표적인자가항체는 RF이다. RF는 immunoglobulin G의 Fc portion에대한자가항체이다. 70% 이상의류마티스관절염환자가 RF 양성이나 RF 양성이라고해서진단에충분한조건은아니다. 건강인의 15% 에서도저역가로양성반응을보이고양성률은노화에따라증가한다. 류마티스관절염이외에도쇼그렌증후군, 루푸스, 폐섬유화등에서도양성반응을보일수있다. 나머지 30% 의 RF 음성인사람에서류마티스관절염이진단되기도하며조기류마티스관절염일수록 RF 음성일가능성도있다. 역가가높으면진단적가치가높으며, 관절외합병증의빈도가높다. 하지만치료의반응과질환의모니터링에쓸수는없다 [13]. Anti-citrullinated peptide antibody (ACPA) 는시트룰린단백 에대한자가항체이다. 시트룰린화 (citrullination) 는아르기닌잔기가 peptidylarginine deiminase 효소에의해서탈이민화되는반응을뜻한다. 모양과성상이변한원래단백질이시트룰린화이후에항원으로인식되면서자가항체가만들어지게되는것이다. Anti-CCP 항체검사는 ACPA를보다잘검출할수있게만들어진검사법중하나로 2세대 Anti-CCP 항체의경우특이도가 99%, 민감도가 80% 에달하여특이도가낮은 RF에비해류마티스관절염의조기진단에유용하다. Anti- CCP 항체는질환이발생하고임상증상이발생하기수년전부터나타난다. Anti-CCP 항체가양성이면방사선학적골미란을포함한질병의진행이빠르다. 흡연은 Anti-CCP 항체의발생위험을높이는강력한환경인자로알려져있다. 한번양성이면다시측정할필요가없는데, 항체의역가가질환의활성도를반영하지않기때문이다 [14]. 항핵항체세포핵내의 DNA, RNA, histone, centromere, nucleolus, nucleoprotein, 세포질내의소기관에대한항체를아울러항핵항체라고한다. 항핵항체가양성일때우리는류마티스질환의가능성을떠올리게된다. 하지만건강인에서도 ANA 양성인경우가종종있으므로근골격계증상을호소하는모든환자에서 ANA 검사를시행해서는안된다. 류마티스질환이의심되는경우에만검사를해서불필요한검사와환자의걱정을덜고, 검사를통한양질의정보를얻어야한다. ANA 검사결과를양성으로해석할기준은검사실에따라다를수있으며, 보통역가 1:40-1:80을정상범위로본다. ANA는루푸스에대한민감도가 93%, 전신경화증에대한민감도는 85% 이다. 반면각질환에대한특이도는 57%, 54% 밖에되지않는다. 루푸스나전신경화증의유병률이낮다는것을고려하면 ANA의음성예측도가높고, 양성예측도는낮다. 따라서 ANA가음성이면루푸스를거의배제할수있지만양성으로나왔다고하더라도질환을확진할수없다. ANA 의질환에따른민감도는혼합결합조직병 > 약물유발성루푸스 > 전신경화증 ( 레이노증후군 ) > 염증성근질환 > 쇼그렌증후군순으로, 민감도가높을수록 ANA가음성이나왔을때질환을배제하는데도움을준다. 역가가높다고해서질환자체의활성도와중증도가비례하는것은아니므로질병의경과관찰을위해서반복측정을할필요는없다 [15]. 효소면역측정법으로특이항체를검사하지않더라도항 - 274 -
- 김혜원. 류마티스혈액검사의해석 - Table 3. Common immunofluorescence antinuclear antibodies patterns associated with specific diseases ANA pattern Antigen Associated diseases Homogenous dsdna Histone SLE Drug-induced SLE Speckled Ro/La Sm RNP Scl-70 Sjögren s syndrome SLE MCTD Systemic sclerosis Peripheral Ro, Sm RNP Sjögren s syndrome MCTD Centromere Centromere Systemic sclerosis Nucleolar Scl-70 Systemic sclerosis RNA polymerase I Inflammatory myopathy ANA, antinuclear antibody; ds DNA, double-stranded DNA; SLE, systemic lupus erythematosus; RNP, ribonucleoprotein; MCTD, mixed connective tissue disease. 핵항체의면역형광염색의패턴에따라특정질병을예측할수있다. 염색된핵부위에어떤항원이위치해있는지를유추해보면되는데, 염색패턴은주로 nuclear (homogenous, speckled, peripheral), centromere, nucleolar으로보고되며각각의임상적의미가다를수있다 (Table 3). 염색패턴과관련질환이반드시일치하는것은아니므로임상양상을고려해서추가적인자가항체검사를고려해야한다. 자가항체검사의의미 Anti-dsDNA 항체 : 특이도가높아루푸스의진단에도움을주며, 역가를추적하여질환의활성도와치료반응을모니터링할수있다. Anti-histone 항체 : 약물유발성루푸스의 95%, 루푸스의 50-70% 에서나타난다. Anti-Sm 항체 : 루푸스의진단에도움을주며루푸스에서만나타나는특이도가높은검사이다. Anti-RNP 항체 : 루푸스환자의 30-60% 에서보일수있으나특이도가높은검사는아니다. 역가가높은경우혼합결합조직병과관련이아주깊다. Anti Ro/SSA, anti La/SSB 항체 : 루푸스와쇼그렌증후군에서종종관찰된다. 드물게 ANA 음성인루푸스환자의진단에도움을줄수있다. Anti-centromere 항체 : 제한성전신경화증에서 anti-centromere 항체의특이도는높다. 레이노증후군으로내원한환자에서이항체가양성이라면음성인결과에비해전신경화증일확률이 3.5배이다. Anti-Scl-70 항체 : 전신경화증환자의 20-40% 에서발견된 다. 폐섬유화, 넓은범위의피부소견, 신장침범과관계가깊다. 레이노증후군으로내원한환자에서본항체가양성이면, 전신경화증이진단될확률이높다. 항인지질항체검사 : 대표적인항인지질항체로 lupus anticoagulant, anti-phospholipid 항체, anti-beta2 GPI 항체, anti-cardiolipin 항체가있다. 반복적인유산, 동맥또는정맥내의혈전증등의임상적특징과항인지질항체검사가양성이면항인지질항체증후군으로진단할수있다. 항호중구세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA): ANCA는육아종다발혈관염, 호산구성육아종다발혈관염, 미세다발혈관염등 ANCA 양성이특징인 ANCA 연관혈관염을진단하고결절다발동맥염을배제하는데중요 (P-ANCA) 하다. 면역형광검사로관찰하였을때 cytoplasmic-anca, perinuclear-anca (P-ANCA) 로보고되며, 각 ANCA가반응하는대표적인항원은 myeloperoxidase (MPO), proteinase-3 (PR3) 이다. 육아종다발혈관염환자의 70% 에서 ANCA가양성이며대부분 PR3-ANCA 이다. 반면 MPO-ANCA 는 70% 의미세다발혈관염, 50% 의호산구성육아종다발혈관염에서양성을보인다. 하지만 ANCA가음성인경우에도이러한질환을배제할수는없다. PR3-ANCA 양성은잦은재발위험, 육아종성염증과관련이있음이알려져있다. 반면 MPO-ANCA 양성은괴사성사구체신염과관계깊다 [16]. 결론불명열, 관절통, 전신피부발진, 전신통증등으로내원한환자에서결체조직질환을비롯한류마티스질환을감별하 - 275 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 3, 2018 - 고자할때급성기반응단백과자가항체를포함한류마티스혈액검사는류마티스질환의진단과예후에대한중요한정보를준다. 본종설에서는류마티스혈액검사의적용과해석에대해살펴보았다. 임상의들은임상적인특징을먼저살피고난뒤, 검사결과를선별하여적용하고, 결과를해석하는등류마티스혈액검사를보조적인진단및예후판단도구로사용할수있어야한다. 중심단어 : 자가항체 ; 류마티스질환 ; 검사 RERERENCES 1. Birtane M, Yavuz S, Taştekin N. Laboratory evaluation in rheumatic diseases. World J Methodol 2017;7:1-8. 2. Nilsson BO, Skogh T, Ernerudh J, et al. Antinuclear antibodies in the oldest-old women and men. J Autoimmun 2006;27:281-288. 3. American collegy of rheumatology. Patient history form [Internet]. Atlanta (USA): American collegy of rheumatology, c2018 [cited 2018 Apr 3]. Available from: https://www. rheumatology.org/portals/0/files/new%20patient% 20History%20Form.pdf. 4. Lagrand WK, Visser CA, Hermens WT, et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor : more than an epiphenomenon? Circulation 1999;100:96-102. 5. Bochen K, Krasowska A, Milaniuk S, Kulczynska M, Prystupa A, Dzida G. Erythrocyte sedimentation rate-an old marker with new applications. J Pre-Clin Clin Res 2011; 5:50-55. 6. Emery P, Gabay C, Kraan M, Gomez-Reino J. Evidencebased review of biologic markers as indicators of disease progression and remission in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2007;27:793-806. 7. Van der Heijde D, van 't Hof MA, van Riel PL, et al. Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis: first step in the development of a disease activity score. Ann Rheum Dis 1990;49:916-920. 8. Ozgocmen S, Godekmerdan A, Ozkurt-Zengin F. Acute-phase response, clinical measures and disease activity in ankylosing spondylitis. Joint Bone Spine 2007;74:249-253. 9. van der Heijde D, Lie E, Kvien TK, et al. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1811-1818. 10. Go DJ, Lee EY, Lee EB, Song YW, Konig MF, Park JK. Elevated erythrocyte sedimentation rate is predictive of interstitial lung disease and mortality in dermatomyositis: a Korean retrospective cohort study. J Korean Med Sci 2016;31:389-396. 11. Mok C, Birmingham DJ, Ho LY, Hebert LA, Rovin BH. High sensitivity C-reactive protein, disease activity and cardiovascular risk factors in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013;65:441-447. 12. Walport MJ. Complement and systemic lupus erythematosus. Arthritis Research 2002;4 Suppl 3:S279-S293. 13. Visser H. Early diagnosis of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005;19:55-72. 14. López-Longo FJ, Sánchez-Ramón S, Carreño L. The value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis: do they imply new risk factors? Drug News Perspect 2009;22:543-548. 15. Satoh M, Vázquez-Del Mercado M, Chan EK. Clinical interpretation of antinuclear antibody tests in systemic rheumatic diseases. Mod Rheumatol 2009;19:219-228. 16. Bossuyt X, Cohen Tervaert JW, Arimura Y, et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nat Rev Rheumatol 2017;13:683-692. - 276 -