[ 문서제목 ] ㅍ 미심쩍은신약, 여성비아그라 애디이 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 애디이 (Addyi) 는플리반세린 (Flibanserin) 의제품명으로, 폐경기전여성의성욕저하장애 (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) 를

[ 문서제목 ] ㅍ 미심쩍은신약, 여성비아그라 애디이 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 애디이 (Addyi) 는플리반세린 (Flibanserin) 의제품명으로, 폐경기전여성의성욕저하장애 (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) 를치료하는최초의약이다. 이약은도파민분비를촉진하고세로토닌수치를감소시키는기전으로여성의성적욕구를올리는비호르몬성다기능세로토닌작동길항제 (Multifunctional Serotonin Agonist Antagonist, MSAA) 이다. 이약은 여성비아그라 (Female viagra) 또는 핑크비아그라 (Pink viagra) 라고도부르는데, 과연남성의발기부전치료제비아그라 (Viagra) 와견줄수있는지의심이간다. 이약은미 FDA 의두차례의거부를포함한오랜승인과정과성차별과관련된숱한찬성과반대의견에부딪쳐많은논란거리가되었으나결국승인되었다. 하지만과연여성성기능향상에얼마나도움을줄지에대한임상적유용성부분은아직미지수로남아있다. 그림 1. Female Viagra (Pink Viagra) 애디이의논란거리는무엇이었는가? 애디이는그간미 FDA 에서 2009 년과 2013 년두차례나거절된바있는데, 초기임상시험에서위약대비별다른효과를

2/8 나타내지못했으며안전성확인을위해더많은임상연구가필요했기때문이었다. 이에대해 Even The Score( 차별철폐 ) 라는소비자연합단체는미 FDA 가성차별하고있다며주장하면서맞섰다. Even The Score 는비영리조직으로제약사들이후원하는단체로, 성차별해소캠페인을적극적으로벌여왔다. 이단체는남성의비아그라처럼여성의성적장애도치료제가필요하다고목소리를높였다. 슬로건중 여성의성문제를남성과똑같이치료해달라 그리고 현재남성의성문제를치료하는약물은 26 개나출시되어있는데, 여성의것은하나도없다 등을내세웠다. 그림 2. Even The Score 슬로건 반면, 이에맞서뉴욕대학심리학교수리어노르티퍼 (Leonore Tiefer) 가이끄는 New View Campaign( 새로운시각 운동 ) 은제약사가성욕저하를정서적인문제가아닌의료적인문제로접근하는것은무책임한처사라고주장하였다. 그림 3. New View Campaign 슬로건 애디이의미 FDA 승인후, 비평가들은이약의안전성과효능에관한데이터보다는여성을차별한다는비난을의식하여 승인했다고비난을퍼부었다.

3/8 애디이의개발동기는무엇인가? 애디이는원래 1995 년베링거인겔하임 (Boerhinger Ingelheim) 의한연구팀에의해우울증치료제로개발되었다. 그러나임상시험결과, 애디이는우울증에는효과가부족하고무드 (mood) 에어느정도영향을미치는것으로결론을내렸다. 당시연구팀은애디이가무드에영향을미치는세가지신경전달물질 ( 세로토닌, 도파민, 노르에피네프린 ) 을조절한다고추측하였다. 그후애디이를복용한여성에서얼마나자주성욕을느끼는지, 성욕이얼마나강렬한지등에관한만족감을표시하는애리조나성경험척도 (Arizona Sexual Experience Scale, ASEX) 에서높은점수를받으면서 HSDD 치료제로방향을바꾸게되었다고한다. 애디이의미 FDA 승인은언제어떻게받았나? 애디이는맨처음베링거인겔하임에의해신청되었다. 신청후 2010 년 6 월 18 일, 미 FDA 연방자문위원회는만장일치로애디이로인한성욕증가는통계적으로유의하지않다는점과가능한부작용 ( 어지럼증, 졸림, 구역질, 실신등 ) 등을문제삼아승인을거부하였다. 이에 2010 년 10 월 8 일, 베링거인겔하임은미 FDA 자문위원회의권고를받아들여신약개발을중단하게된다. 그후 2011 년, 신약개발및판매권을스프라우트로양도한다. 2013 년 6 월, 애디이를인수한스프라우트가애디이의 FDA 신약승인을위해다시제출하면서, 신약승인에대한찬성과반대의논쟁이뜨겁게달아올랐다. 2015 년 6 월, 미 FDA 자문위원회와약물안전및위험관리자문위원회에서애디이승인을권고하였다. 2015 년 8 월, 최종적으로여성의성욕저하장애에라벨경고를통한위험관리옵션을포함하여승인하였다. 이로서폐경기전여성의성욕저하장애 (Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD) 를치료하는최초의약이되었다. 이약은스프라우트 (Sprout Pharmaceuticals) 에서 애디이 (Addyi) 라는이름으로판매될예정이었으나, 최종승인이틀후캐나다최대제약사인밸리언트 (Valeant Pharmaceuticals International) 에게현금약 10 억달러의조건에인수합병되었다. 그림 4. Addyi TM (Flibanserin) tablets

4/8 애디이의기전은무엇인가? 2011 년, UCSD(University of California, San Diego) 의심리학자스티븐스탈 (Steven Stahl) 과베링거잉겔하임의연구진이공동으로 The Journal of Sexual Medicine 에발표한논문에서 세로토닌은성에관한관심을억제하고, 도파민과노르에피네프린은성에관한관심을증가시키는역할을한다 고하였으며, 뇌에는두가지세로토닌수용체가존재하는데, 5-HT1A 는세로토닌생성에제동을걸고, 5-HT2A 는세로토인생성에가속페달을밟는것과같다 고하였다. 여기에서필반세린 ( 애디이 ) 는 5-HT1A 를촉진시키고 (putting on the brakes) 5-HT2A 를저해 (stopping acceleration) 시켜세로토닌의생성량을줄이고, 도파민과노르에피네프린의분비를조절하는뉴런의발화를감소시키는작용을한다고하였다. 따라서비호르몬성다기능세로토닌작동길항제 (Multifunctionsl Serotonin Agonist Antagonist, MSAA) 라고한다. 다시말하면, 성적욕구을증가시키기위해서는전전두피질 (prefrontal cortex) 의동기부여및보상경로에대한제어권이회복되어야하고또한성욕에영향을미치는신경전달물질들간의균형이회복되어야하는데신경전달물질로서의도파민과 2 종류의세로토닌 (5-HT2A 와 5-HT1B) 에있어서, 애디이는도파민분비를촉진하고세로토닌수치를감소시킴으로써성적욕구를증가시키는기전을가지고있다. 반대로세로토닌를증가시켜우울증을치료하는일반적인항우울제들은성적욕구가저하되는부작용이나타날수있다. 그림 5. Filbanserin mechanism( 출처 : http//www.prnewswire.com) 애디이와다폭세틴 (Dapoxetin) 과의어떤기전이다른가? 다폭세틴은경구용조루증치료제의성분이다. 조루증은사정중추 (npgi) 내의세로토닌이성행위도중에빠르게 고갈되어나타난다. 다폭세틴의작용기전은뉴런에서세로토닌의재흡수를억제하여세로토닌의농도를높여서조루증을

5/8 치료하게된다. 높아진세로토닌의농도는남성의사정조절능력을높이고, 사정시간을연장한다. 즉애디이와마찬가지로 뇌의세로토닌과관련되는약이다. 애디이의부작용은무엇인가? 에디이의부작용은기전과비슷하게나타날수있다. 즉, 즉 5-HT1A 에작용하여어지럼증과구역질을유발할수있고, 5-HT2A 에작용하여졸음을유발할수있다는것이다. 또한임상시험에서는, 알코올과병용할경우부작용이증가하는것으로밝혀졌다. 따라서이약이발매이후에실시될시판후조사 (Post Market Surveillance, PMS) 에서는에디이가알코올과실제로어떤상호작용 ( 저혈압등 ) 을하는지를면밀히검토해야한다. 미 FDA 는블랙박스 (Black Box) 경고문을통해사용자들에게신중한사용을권고하고있다. 임상시험에서애디이를복용한여성의 8 분의 1 은어지럼증을겪었고, 부작용으로임상시험도중포기한여성도 13%( 위약 6%) 였다. 애디이의허가임상연구는어떻게진행되었나? 미 FDA 에서발표한임상연구자료에의하면, 무작위배정, 이중맹검으로폐경기전 HSDD 약 2400 명의여성 ( 평균연령은 36 년, 약 5 년의 HSDD 의평균기간 ) 에서임상을진행하였다. 임상시험에참가한여성들은 24 주동안세번에걸쳐애디이 100mg 하루한알복용한후측정한결과, 만족스럽던성경험횟수 (number of satisfying sexual events) 는위약대비매달 0.5-1 회증가되었고, 성욕구척도 (sex desire score) 는위약대비 0.3-0.4 증가되었으며, 성욕구관련고통척도 (distress score related to sexual desire) 는 0.3-0.4 감소되었다. 그결과, 전체적으로볼때애디이를복용한여성들은지난한달간한번이상긍정적성경험을했고, 그중 10% 이상이위약투여군에비해 3 가지평가항목에서유의한개선효과를경험했다고응답했다. 그러나애디이는성적성능 (sexual performance) 의증가는보여주지못했다고발표하였다. 애디이의승인과관련하여무엇이문제였는가? -과연 HSDD 가질병일까? 성욕장애 (Sexual desire disorder) 는크게두가지로구분되는데, 저활동성장애 (Hypoactive sexual desire disorder, HSDD) 는성적인판타지와성적활동에대한욕구가결핍되는것이특징이며, 성적혐오장애 (Sexual aversion disorder) 는지속적이고반복적으로성적파트너와성기를사용하는모든 ( 혹은거의모든 ) 성적인접촉을피하거나극심하게혐오하는것이특징이다.

6/8 미국정신의학회는 HSDD 를 파트너사이의갈등이나의학적인원인이없는상황에서불안감이나개인적문제를초래하는급작스럽고지속적인성적욕구의상실 로정의했다. HSDD 는국제질병분류에공식진단명으로명시됐다. 그런데도 HSDD 의존재자체에의문을표하는전문가도있다. 사실 HSDD 는생물학적원인이확실치않으며문진외에는다른진단법이없다. 또한아직과학자들은왜, 어떻게세로토닌과도파민의불균형이성적욕구의갑작스런감퇴를촉발하는지모른다. 그럼에도 FDA 는 HSDD 를포함한여성성기능장애를아울러의학적대처가필요한분야로인정했다. 그러나 HSDD 는 2013 년미국정신과학회의정신장애진단및통계매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) 에서삭제되고, 여성성적관심 / 흥분장애 (FSIAD: female sexual interest/arousal disorder) 라는새로운진단명으로대체되었다. 새로운진단명을제정한의도는, 두가지성욕 ( 자발적성욕과반응적성욕 ) 의결핍으로고통받는여성들을포괄하기위한것이다. 연구자들에의하면, 이런여성들에게는비약물요법이효과적이라고한다. 대부분성욕이저하된이유는, 무슨병이있어서가아니라, `파트너에게서느끼는자극이기대치에미달하기때문`이라는것이다. FDA 에따르면 HSDD 는심각한고민또는인간관계의어려움이원인으로기인된저하된성욕으로특징지어질수있고, 환자가현재가지고있는의학적또는전신적상태, 약물이나다른마약간의관계또는효과에기인되지않는다. HSDD 는이전성욕문제가없던환자에서나타나는경우이며, 성적활동, 상황또는성적파트너의유형에관계없이발생했을때를말한다고했다. -어떤평가방법을채택할것인가? 애디이의임상시험을지휘한생식생물학및심리학연구자, 유니버시티호스피탈케이스메디컬센터 (reproductive biology and psychology researcher at University Hospitals Case Medical Center ) 의셰릴킹스버그 (Sheryl Kingsberg) 에의하면, 뇌에서성욕을평가하는방법은정확하지않다고한다. 그는약 8 년에걸쳐 3 번의임상시험이진행되는동안성욕평가기법이진보했다고한다. 그리하여 2014 년에완료된최근임상시험에서는 3 가지종말점 (endpoint), 즉첫째, 성기능지수 (sexual function index: 28 일간의성욕을 1-5 점척도로평가 ), 둘째, 만족스럽던성경험 (satisfied sexual event), 셋째, 성욕저하로인한고통 (distress felt from a low libido) 에초점을맞췄다는것이다. 이같은측정항목의설정이임상근거를토대로승인되었다고판단된다. - 미 FDA 자문위원단이내린승인권고결정은무엇인가? 임상시험에서일부참가자들이졸도, 메스꺼움, 저혈압등부작용을호소했기때문에경고내용을돌출경고문 (Boxed Warning) 에삽입하여야한다고발표했다.

7/8 애디이는설명서에심각한문제점에대한내용인 이약은혈압저하와실신을일으킬수있는위험에대해의사와환자에게경고하고특히술을마실때더욱위험할수있다. 이와유사한부작용은항진균제와병용시에도발생할수있다 를기술한다. 또한 환자와의사는치료를고려하기전에애디이사용과관련된위험을충분히이해해야한다 고발표했다. 따라서 FDA 는위험을관리하는특별프로그램을마련하고, 의사는애디이의위험성에대해환자상담에서요구되는온라인인증과정을이수한후처방하도록하고, 약사도또한인증과정이요구되고이약을복용하면서술을마시지않도록복약지도해야한다. 그림 6. Addyi s warning 결론 첫째, 애디이와비아그라는전혀다르다는점이다. 비아그라는남성성기의혈류를증가시켜발기를유도하지만, 애디이는 HSDD 를치료함으로써성적욕구를증가시킨다. 따라서여성의성적반응 (sexual response) 은단순한메커니즘을 통해일어나지않는다는사실을알수있고이로써비아그라와는임상적으로다른관점에서보아야한다.

8/8 그림 7. Viagra vs. Filbanserin 둘째, 애디이가성적욕구가낮은여성전부에게효과가있는약은아니라는점이다. HSDD 진단을받은폐경이전의여성을위한치료제이며임상시험결과에따르면그중에서도일부에게만효과가있기때문이다. 또한폐경기후여성을위한적응증은승인받지못했으며, 성기능을향상시키는효과는발휘할수없을것이라는지적이있다. 셋째, 임상연구에서 3 가지측정항목에문제가있다는점이다. 일부전문가는성적욕구를의학적문제로다루면이문제를지나치게단순화하는것이라고지적했다. 그들은성적흥분의자발성과반응성을구분한다. 성적욕구를느끼지않는여성의다수도전희로성적인흥분을경험할수있고일단파트너와관계를시작하면완전히만족할수도있기때문이다. 넷째, 임상연구결과에대한해석이편파적이라는점이다. 애디이복용한환자군이위약대비지난한달간한번이상긍정적성경험을했고, 그중 10% 이상이증가되었다는주관적인판단이단지설문지를통해결정된부분은이해가안간다. 애디이의미 FDA 승인은 캠페인을통한압력의승리 로간주되며, 임상연구에서안전성과유용성에관한과학적데이터에기반한승인에소홀한것이아닌지의심해본다. 따라서국내에는아직소개되지않았지만만약소개된다면어떠한반응이나올지궁금하다. 참고자료 1. The New York Times, Nothing Is Wrong With Your Sex Drive Feb. 27, 2015 http://www.nytimes.com/2015/02/27/opinion/nothing-is-wrong-with-your-sex-drive.html 2. International Business Times, 'I Want To Want To Have Sex' Aug. 17, 2015 http://www.ibtimes.com/i-want-want-have-sex-2054936 3. Science Daily News, How does the new female Viagra work? Aug. 24, 2015 http://news.sciencemag.org/health/2015/08/how-does-new-female-viagra-work 4. Yahoo Health, Pink Viagra Approved by FDA: 5 Things You Need to Know, Sept. 19, 2015 https://www.yahoo.com/health/pink-viagra-approved-by-fda-5-things-you-need- 127007822593.html 5. 기타인터넷자료