비소세포폐암의방사선치료의역할 : I 병기의정위방사선치료를중심으로 http://dx.doi.org/10.7599/hmr.2014.34.1.45 pissn 1738-429X eissn 2234-4446 안용찬 성균관대학교삼성서울병원방사선종양학과 Role of Radiation Therapy for Non-small Cell Lung Cancer: Focused on Stereotactic Ablative Radiation Therapy in Stage I Yong Chan Ahn Department of Radiation Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Radiation therapy has played a key role, together with surgery and systemic chemotherapy, in treating in all stages of non-small cell lung cancer. We have witnessed remarkable improvements in radiation therapy techniques, with the innovations in hardware and software. Stereotactic ablative radiation therapy, which can deliver high radiation dose focused to small target volume, represents one of the state-of-the-art radiation therapy techniques. The technical development of radiation therapy and the role of stereotactic ablative radiation therapy in treating inoperable stage I non-small cell lung cancer are briefly reviewed. Key Words: Carcinoma, Non-Small-Cell Lung; Stereotaxic Techniques; Radiotherapy Correspondence to: Yong Chan Ahn 우 135-710, 서울시강남구일원로 81, 삼성서울병원방사선종양학과 Department of Radiation Oncology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: +82-2-3410-2602 Fax: +82-2-3410-2619 E-mail: ycahn.ahn@samsung.com Received 27 December 2013 Revised 13 January 2014 Accepted 20 January 2014 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 서론암치료의전통적인 3대요법은수술, 방사선치료, 그리고항암화학요법이다. 과거에는수술위주의치료가주축이었으나종양의병태생리에대한이해가깊어지고, 방사선생물학, 방사선물리학의지식과경험이축적되면서거의모든종류의암치료에있어 3가지치료법을병용하는경우가보편화되었다. 현재다학제협진은성공적인암치료를위한필수요건이며, 비소세포폐암의치료에있어방사선치료는모든병기에있어매우중요한역할을담당하고있다. 성공적인방사선치료를위해서는종양부위에는종양억제목적달성을위해충분한양의방사선을쪼여주면서동시에주변정상조직에미치는방사선량을견딜만할만큼적절하게제한함으로써급성부작용과만성합병증의위험을최소화하도록하여야한다. 본논문에서는 1) 방사선치료기술의발전과정을간략히소개하고, 2) I 병기이지만환자요인으로인해수술절제가여의치않은경우에널리적용되는정위방사선치료법 (stereotactic ablative radiation therapy, SABR) 에대해소개하고자한다. 본론 1. 방사선치료기술의발전 1) 3차원입체조형방사선치료법 (3-dimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT) 현대적인선형가속기를이용하는방사선치료가시작된것은 2차세계대전이후부터이며, 1980년대까지는전통적인 2차원적방사선치료법 (2-dimensional radiation therapy, 2D-RT) 이주로사용되었 http://www.e-hmr.org 2014 Hanyang University College of Medicine 45
Yong Chan Ahn Role of Radiation Therapy for Non-small Cell Lung Cancer 다. 초기에개발된방사선치료장비는대체로그크기가엄청나게컸는데, 치료장비의거대함으로인한제약으로대개표준화된입사각도에서환부를향해방사선을쪼여주는 2D-RT 방식이주류였고, 입체적인방사선량분포의평가가불가능하였기에종양주변정상조직의방사선조사와손상을피하기어려웠다. 1990년대무렵부터방사선치료장비와전산기술의발전과진보에힘입어 3차원입체조형방사선치료 (3-dimensional conformal radiation therapy, 3D- CRT) 의수행이가능해졌다. 3D-CRT는대상표적의모양과크기에부합하도록여러방향에서조사영역의입사각도와모양을적절히선택하여조준할수있는치료법으로현재의방사선치료는거의전적으로이치료방법에의한다 [1]. 실제종양을의미하며, 정확한 GTV 설정을위해두가지이상의진단영상을융합 (fusion) 하는경우도있다. CTV는진단영상에의해확인이되지는않지만 GTV 주변에있을수있는임상적, 현미경적종양침윤까지를포함하며, 적절한 CTV 설정을위해서는개별종양의임상적특성에대한깊은이해와경험이필수적이다. 인체내의모든장기와조직은호흡운동, 심장 / 혈관의맥박, 주변장기의상태등에따라시시각각그위치와모양이조금씩변화하는데, ITV 는이런측면까지를반영한다. 정확한 ITV 결정을위해서는호흡주기에따르는내부장기의위치변화를모두평가하기위한 4차원적 CT 촬영이흔히활용된다. 정적인진단영상을기준으로 GTV, CTV, ITV를적절히결정한다하더라도매치료시마다환자의자세고정 2) 방사선치료계획 3D-CRT 치료계획의첫단계는환자를실제치료목적달성에적합한자세를취하도록하여매일매일반복되는치료과정동안쉽게재현이가능하도록고정한다음 (immobilization) 방사선치료계획용컴퓨터단층촬영 (computed tomography, CT) 을시행하는것이다. 이치료계획용 CT를근거로환자의체형윤곽과내부장기, 그리고종양의해부학적정보를입력한다음방사선조사영역의위치, 크기, 세기등을적절하게조절해가면서최적의방사선량분포계획을확정한다. 이때진단시환자로부터얻은영상자료와진찰및검사자료를모두참고하여야하며, 표적내부에미치는방사선량이모자라거나표적외부의정상조직에과도한방사선이쪼여지지않도록한다. 즉, 최대한균일한양의방사선이대상표적에정확하게전달되도록한다. 방사선치료계획의적절성판단과표준화를목적으로 1999년도에발표된 International Commission on Radiation Units and Measurement (ICRU) Report 62를사용한다 [2]. ICRU Report 62에는육안적종양용적 (gross tumor volume, GTV), 임상적표적용적 (clinical target volume, CTV), 내부표적용적 (internal target volume, ITV), 계획표적용적 (planning target volume, PTV), 위험장기 (organs at risk, OAR) 등이정의되었다 (Table 1, Fig. 1). GTV는 MRI, CT, 양전자방출단층촬영등최신영상진단법에의해확인된 GTV CTV Fig. 1. Schematic illustration of target volumes based on ICRT report 62. GTV, gross tumor volume; CTV, clinical target volume; ITV, internal target volume; PTV, planning target volume; OAR, organ at risk. ITV PTV OAR Table 1. Definitions of terms used in radiation therapy planning Volume Definition GTV CTV ITV PTV OAR GTV is defined by imaging the tumor using contemporary diagnostic imaging modalities such as MRI, CT, or PET. CTV extends beyond GTV and accounts for potential microscopic spread of the tumor. ITV accounts for displacement of tumors particularly during respiratory motion. PTV can extend beyond CTV, to ensure appropriate treatment of entire CTV considering variation in radiation delivery due to lack of reproducibility between treatment setup, between fractions and/or organ motion during therapy. OAR s are normal organs or tissues for which dose is constrained, so that the delivered dose is lower than tissue tolerance. GTV, gross tumor volume; MRI, magnetic resonance imaging; CT, computed tomography; PET, positron emission tomography; CTV, clinical target volume; ITV, internal target volume; PTV, planning target volume; OAR, organ at risk. 46 http://www.e-hmr.org
안용찬 비소세포폐암의방사선치료의역할 의재현성에편차가없을수없겠고, 방사선치료의도중에미리예측하기어려운내부장기의움직임이있을수있다. 이러한변화들로인해 CTV에미리계획한방사선량보다적게조사되어종양억제가불충분하게되거나, 주변정상장기에방사선이과도하게조사되어방사선부작용으로연결될수도있는데, PTV는이러한오차까지를감안하여설정한다. 인체의모든장기들은심각한방사선손상의위험을피할수있는허용선량이널리연구, 조사되어있어방사선치료계획수립시에는각 OAR의허용선량을넘기지않도록주의하여야한다. 3) 영상유도방사선치료법 (image-guided radiation therapy, IGRT) 호흡주기에따라수축과팽창을계속하는폐암의방사선치료시에는 4차원적 CT 촬영을통한종양과정상장기의생리적움직임파악이특히중요시된다. 실제방사선치료를시작하기직전에환자치료자세의재현과표적정렬 (target alignment) 의정확성여부를확인하는영상유도방사선치료 (image-guided radiation therapy, IGRT) 가중요한요소이다 [3]. IGRT의원형은필름을이용하여선형가속기의높은에너지 (mega-voltage, MV) X-선으로직교하는두방향에서조사면촬영을하여이를원래의치료계획과부합하는지를확인하는방식이다. 근래에는필름현상의필요가없는전기적조사면검교정 (electronic portal imaging) 이보편화되었다. 더발전된방식으로는선형가속기에낮은에너지 (kilo-voltage, KV) 의 X-선발생장치를부착하여투시촬영은물론 cone beam CT 촬영을하여이를치료계획수립때얻은 CT 영상과비교하는방식과, 치료실내부에선형가속기와는별도로낮은에너지의 X-선발생장치를설치하여실시간으로투시촬영을하는방식도있다. 추가적인 X-선조사를하지않은방식으로는방사선치료의도중에나타나는환자의호흡주기그래프나비디오카메라를이용해서환자의체형윤곽변화를실시간으로감시하는방식도있다. 이상의각 IGRT 방식들은어느것하나완벽하다고할수는없겠으며, 나름의장점과단점이있다. 4) 정위방사선수술 (stereotactic radiosurgery, SRS) 과정위방사선삭마치료법 (stereotactic ablative radiation therapy, SABR) 역사적으로정위방사선수술법 (stereotactic radiosurgery, SRS) 은정위방사선삭마치료법 (stereotactic ablative radiation therapy, SABR) 의모태로서주로두개강내와두개기저부의악성또는양성종양과혈관기형등의치료에이용된다. 전통적인 SRS 치료를위해서는두개골에나사못으로좌표계 (stereotactic coordinate system) 를고정하고, 이좌표계를장착한상태에서방사선치료계획과방사선치료를수행한다 [4]. SRS는좌표계를통한정밀조준을최대장점으로하여병변부위에만방사선분포를국한하면서주변뇌신경조직의방사선손상을최소화할수있다. 이처럼 SRS의준비단계부 터완료까지좌표계를장착하고있어야하는환자의불편을최소화하기위해 SRS는통상의분할방식 (conventional fractionation) 을포기하고대신한번에고방사선량을주는극단적인소분할방식 (hypofractionation) 을채택한다. SRS의시작은낮은에너지의 X- 선치료기로부터시작하였으나이후코발트동위원소를배열한감마나이프 (gammaknife) 방식은물론선형가속기를이용하는방식으로다양하게진화발달해왔다. 현재정밀성을보장하는적절한보조장치만있으면, 다소간의장점과단점이있겠으나, 어떠한방사선치료장비로도동등한치료결과를얻을수있다. 정밀조준과극단적소분할방식으로대표되는 SRS는대체로양호한치료결과로이어졌고, 이러한치료방식은 3D-CRT 기술의꾸준한개선과발전과더불어두개강이아닌체부종양의방사선치료에까지확대적용되어왔다 [5]. 정위방사선삭마치료법 (stereotactic ablative radiation therapy, SABR) 은현재까지가장진보한방사선치료기술중하나로 3D-CRT와 IGRT 방법을동원하여방사선치료의대상종양표적을정밀조준하여매우높은방사선량을단기간에집중함으로써주변정상조직의방사선손상을최소화하면서높은국소종양치유를얻도록하는방법이다. SRS와 SABR은방사선치료의대상병변내에무차별적인세포사멸 (ablation) 이초래된다는점에서공통점이있지만, SABR은치료의대상병변이두개강내에국한하지않고체부어디든가능하다는점과, 1회가아닌여러번에걸치는소분할방식 (oligofractionation) 을채택한다는점에서 SRS와는차별화된다. 이러한기술적진보를가능하게한요소로는영상진단법의향상, 3D-CRT 법의향상, 환자고정장치와 IGRT법의꾸준한개발과발전등을꼽을수있다. SABR의횟수에대하여아직국제적으로통일된의견은없으나, 외국에서는최대 8-10회까지를 SABR의범주로받아들이고있다. 그러나아직까지우리나라의건강보험급여기준에는최대 4회까지로정의되어있다. 2. 초기비소세포폐암의정위방사선치료 1) I-II 병기비소세포폐암의수술과통상분할방사선치료임상적검사등으로종격동림프절전이가없는 I-II 병기의비소세포폐암에대한가장적합한치료방침은수술절제이다. 이는아직까지 I-II 병기의폐암에서수술절제와비수술적치료법을비교하는 3상임상연구의결과는없지만수술이외의치료법후에수술보다높은장기생존율을보고한결과가거의없는점을근거로한다 [6]. 수술의최대장점은높은생존율이외에도종양의완전절제가가능하다는점과, 폐문과종격동림프절전이여부를정확하게확인할수있다는점이다. 또한제한적절제를가능케하는여러가지기술의발전에의해수술로인한사망률과유병률도과거에비해현저하게낮다. 그러나아직심-폐기능이나기타동반되는내과적질환에의해환자의전신상태가제한적절제수준의수술절제에도적합하지않 http://www.e-hmr.org 47
Yong Chan Ahn Role of Radiation Therapy for Non-small Cell Lung Cancer 거나, 환자가 수술절제를 거부하는 경우에는 대체방안으로 통상분 예외 없이 나빴다[7,8]. 이러한 차이를 설명할 수 있는 이유로는 수 할 방식의 고선량 방사선치료가 흔히 적용되었다. 당연히 전통적인 술을 시행한 경우에는 당연히 양호한 전신상태의 환자들을 선택 방사선치료에 의한 생존율은 수술을 시행하였던 경우에 비해 거의 할 수 있었다는 점, 방사선치료 후에 폐암에 의한 사망이 아닌 환자 A B Before SABR 6 months 18 months Fig. 2. An example case of SABR: 75 year old male patient with solitary nodule at right lower lobe, diagnosed as squamous cell carcinoma. (A) Five beams are focused to the cancer nodule delivering 60 Gy over 4 consecutive days at 15 Gy per fraction. (B) CT images before and after SABR showing complete disappearance of the cancer nodule with minimal radiation lung changes. 48 http://www.e-hmr.org
안용찬 비소세포폐암의방사선치료의역할 의동반질환으로인한사망률이 10-40% 정도로높았다는점, 그리고방사선치료만시행한경우에는수술적림프절전이여부확인이생략되었기에수술을한환자들에비해더높은병기의환자들이다소포함되어있었을것이라는점등을들수있다. 2) I 병기 (ct1-2n0) 비소세포폐암의정위방사선삭마치료법 (stereotactic ablative radiation therapy, SABR) 수술절제에의한많은자료들을잘살펴보면화질이좋은 CT 촬영과양전자방출단층촬영 (positron emission tomography, PET) 등으로임상적병기가폐문림프절전이가없는 I 병기 (ct1-2n0) 로추정되는초기폐암환자들중수술후림프절전이가추가로확인되는비율은비교적낮은수준이다. 다시말해비수술적인영상진단의정확도가매우높아졌다는말이기도하다. 따라서임상적으로림프절전이의확률이매우낮은 I 병기에해당하지만수술절제가여의치않은환자들은전통적인통상분할방식의고선량방사선치료가아닌 SABR 적용의좋은대상이된다. I 병기비소세포폐암에대한 SABR 방식의임상적용은 1998년도에일본에서보고된이후현재까지수많은논문이발표되었다 [9]. 2009년과 2010년에북유럽과미국에서전향적임상연구의형태로탁월한종양치유와안전성이보고되었다 [10,11]. 또 2010년도에는네덜란드에서수술을감당하지못하는 I 병기비소세포폐암환자들의생존율이 SABR 치료법의도입에의해계속향상되었다는연구결과도보고되었다 [12]. 절제가능 I 병기비소세포폐암환자에서수술절제와 SABR을직접비교하기위한 3상임상연구도세차례추진되었으나모두연구참여의부진으로중도에포기되었다. 반면여러가지요인으로쐐기절제술의대상이되는환자들에서수술과 SABR을시행한치료결과를간접적으로비교하는연구에서는두가지치료법모두비슷한것으로나타났다 [13]. 그리고일본과미국에서는절제가능 I 병기비소세포폐암환자들에게 SABR을적용한전향적임상연구의결과가진행중이고초기임상결과가미국방사선종양학회와미국임상암학회등에서발표되었는데역시수술에의한치료성적과비슷한수준으로확인되었다. I 병기비소세포폐암에서 SABR의적용기준에관해서는아직국가간, 병원간편차가비교적큰편이기는하지만, 대체로폐실질내에위치하는종양이면서종양의크기가작을수록높은국소종양치유확률과생존율을기대할수있다. SABR의방사선량계획도아직한가지의정답이없는실정으로다양한방식이연구중이다. 우리나라의경우건강보험에서최대 4회까지의분할방식을인정하기때문에저자의경우는 15 Gy의 1회선량을연속 4일간 4회를조사하는방식을주로채택한다 (Fig. 2)[14]. 그러나 SABR은고선량의방사선이집중되는부위에비교적심한염증반응이초래되기때문에일반적으로종양의전부또는일부가중앙기도 (central airway, 엽기관지로부터 2 cm 이내 ) 에위치한경우와흉벽 (chest wall) 에인 접한경우에는 SABR 이후에기관지염, 기관지폐쇄로인한무기폐, 흉벽피부의궤양, 늑간신경통, 늑골골절등의위험이증가할수있 으므로방사선분할방식의변형을고려하여야한다. SABR 의임상 적응증은수술절제가여의치않은원발성비소세포폐암은물론다 른장기로부터유래한소수의폐전이암 (oligometastases) 의치료에 도적용가능하다 [15]. 결론 방사선치료는장비 (hardware) 와운영 (software) 측면의기술발 달에힘입어안전하면서도높은국소종양치유를얻을수있게되 어현재다양한암의치료에매우중요한역할을감당하고있다. I 병기비소세포폐암의치료에있어수술은아직까지는가장중요한 치료법이며, 수술이여의치않은경우에는정위방사선삭마치료 (SABR) 를적용함으로써수술에버금가는양호한치료성적을기대 할수있다. 앞으로 SABR 의적합한임상적용기준과최적의방사선 량분할계획을연구개발함으로써폐암완치율의향상을기대해 본다. REFERENCES 1. Purdy JA. Advances in three-dimensional treatment planning and conformal dose delivery. Semin Oncol 1997;24:655-71. 2. Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy (Supplement to ICRU Report 50). Bethesda: International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU); 1999. ICRU Report 62. 3. Dawson LA, Sharpe MB. Image-guided radiotherapy: rationale, benefits, and limitations. Lancet Oncol 2006;7:848-58. 4. Leksell L. The stereotaxic method and radiosurgery of the brain. Acta Chir Scand 1951;102:316-9. 5. De Salles AA, Gorgulho AA, Selch M, De Marco J, Agazaryan N. Radiosurgery from the brain to the spine: 20 years experience. Acta Neurochir Suppl 2008;101:163-8. 6. Raz DJ, Zell JA, Ou SH, Gandara DR, Anton-Culver H, Jablons DM. Natural history of stage I non-small cell lung cancer: implications for early detection. Chest 2007;132:193-9. 7. Cai XW, Xu LY, Wang L, Hayman JA, Chang AC, Pickens A, et al. Comparative survival in patients with postresection recurrent versus newly diagnosed non-small-cell lung cancer treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:1100-5. 8. Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable). Cochrane Database Syst Rev 2001: Cd002935. 9. Uematsu M, Shioda A, Tahara K, Fukui T, Yamamoto F, Tsumatori G, et al. Focal, high dose, and fractionated modified stereotactic radiation therapy for lung carcinoma patients: a preliminary experience. Cancer 1998; 82:1062-70. 10. Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Wennberg B, Gagliardi G, Lax I, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol 2009;27:3290-6. http://www.e-hmr.org 49
Yong Chan Ahn Role of Radiation Therapy for Non-small Cell Lung Cancer 11. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, Michalski J, Straube W, Bradley J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. Jama 2010;303:1070-6. 12. Palma D, Visser O, Lagerwaard FJ, Belderbos J, Slotman BJ, Senan S. Impact of introducing stereotactic lung radiotherapy for elderly patients with stage I non-small-cell lung cancer: a population-based time-trend analysis. J Clin Oncol 2010;28:5153-9. 13. Grills IS, Mangona VS, Welsh R, Chmielewski G, McInerney E, Martin S, et al. Outcomes after stereotactic lung radiotherapy or wedge resection for stage I non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:928-35. 14. Kim H, Ahn YC, Park HC, Lim do H, Nam H. Results and prognostic factors of hypofractionated stereotactic radiation therapy for primary or metastatic lung cancer. J Thorac Oncol 2010;5:526-32. 15. Oh D, Ahn YC, Seo JM, Shin EH, Park HC, Lim do H, et al. Potentially curative stereotactic body radiation therapy (SBRT) for single or oligometastasis to the lung. Acta Oncol 2012;51:596-602. 50 http://www.e-hmr.org