Korean Chem. Eng. Res., 56(3), 430-434 (2018) https://doi.org/10.9713/kcer.2018.56.3.430 PISSN 0304-128X, EISSN 2233-9558 단신 잔류메틸렌클로라이드제거를위한마이크로웨이브를이용한파클리탁셀건조에서확산계수및물질전달계수추정 김진현 공주대학교화학공학부 31080 충청남도천안시서북구천안대로 1223-24 (2018 년 3 월 6 일접수, 2018 년 4 월 6 일수정본접수, 2018 년 4 월 18 일채택 ) Estimation of Diffusion Coefficient and Mass Transfer Coefficient in Microwave-Assisted Drying of Paclitaxel for Removal of Residual Methylene Chloride Jin-Hyun Kim Department of Chemical Engineering, Kongju National University, 1223-24, Cheonan-daero, Seobuk-gu, Cheonan-si, Chungcheongnam-do, 31080, Korea (Received 6 March 2018; Received in revised form 6 April 2018; accepted 18 April 2018) 요 약 본연구에서는잔류메틸렌클로라이드제거를위한마이크로웨이브를이용한파클리탁셀건조에서유효확산계수및물질전달계수를조사하였다. 모든온도 (35, 45, 55 C) 에서건조초기에많은양의잔류메틸렌클로라이드가제거되었으며건조온도가증가할수록건조효율은증가하였다. 건조온도가증가할수록파클리탁셀의유효확산계수 (1.299 10-13 ~2.571 10-13 m 2 /s) 와물질전달계수 (1.625 10-11 ~4.857 10-11 m/s) 는증가하였다. 또한낮은 Biot 수 (0.0100~0.0151) 로부터건조의진행이주로파클리탁셀의외부확산에의해조절됨을알수있었다. Abstract In this study, an effective diffusion coefficient and mass transfer coefficient were investigated in microwaveassisted drying of paclitaxel for removal of residual methylene chloride. At all the temperatures (35, 45, and 55 C), a large amount of the residual methylene chloride was initially removed during the drying, and the drying efficiency increased when increasing the drying temperature. The effective diffusion coefficient (1.299 10-13 ~ 2.571 10-13 m 2 /s) and mass transfer coefficient (1.625 10-11 ~4.857 10-11 m/s) increased with increasing drying temperature. The small Biot number (0.0100~0.0151) indicated that the process of mass transfer was externally controlled. Key words: Paclitaxel, Microwave-assisted drying, Effective diffusivity, Mass transfer coefficient, Biot number 1. 서론 원료의약품 (active pharmaceutical ingredient, API) 의규격 (specification) 은매우다양하고엄격하다. 미국약전 (UPS 27-NF22) 에정의되어있는항암제파클리탁셀 (paclitaxel) (Fig. 1) 의품질요구조건에의하면정제된파클리탁셀의순도뿐만아니라제품에포함되어있는잔류용매및잔류수분함량, 불순물함량등이검토되어야한다 [1]. 특히잔류용매의경우국제적으로통용되고있는 ICH guidance [2] 에의해제시된규격을충족시켜야한다. 예를들면, 메틸렌클로라이드, 메탄올, 헥산, 클로로포름의경우각각 ICH To whom correspondence should be addressed. E-mail: jinhyun@kongju.ac.kr This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/bync/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 규정치 600, 3000, 290, 60 ppm를충족해야한다. 이러한잔류용매에대한규정을충족시키기위해서는건조방법이매우중요하다. 일반적으로파클리탁셀의잔류용매제거를위하여, 회전증발, 진공건조, 초임계건조, 분무건조, 마이크로웨이브건조등이보고되었다 [3-5]. 이중에서마이크로웨이브를이용한건조 (microwaveassisted drying) 는장치의규모를최소화할수있으며피가열물이발열체가되어내부전체에서의열이동으로인해가열속도가빠르고균일한건조가가능하여건조제품의품질을향상시킬수있는장점이있다. 또한피가열물에만흡수되므로열효율이높고전력제어가쉬워마이크로웨이브를이용한건조는파클리탁셀의잔류용매제거에매우효과적이다 [6-8]. 기존연구결과에따르면초기용매농도가낮을수록, 마이크로웨이브파워가높을수록마이크로웨이브를이용한건조에의한파클리탁셀의잔류용매제거에효과적이었다 [5]. 하지만기존문헌들 [5,9] 은주로공정변수들의영향및최적화에대한정성적연구에집중되어있어마이크로웨이브를이 430
잔류메틸렌클로라이드제거를위한마이크로웨이브를이용한파클리탁셀건조에서확산계수및물질전달계수추정 431 팝으로부터제공받았다. 2-2. 파클리탁셀분석파클리탁셀함량분석을위해 HPLC 시스템 (SCL-10AVP, Shimadzu, Japan) 과 Capcell Pak C 18 컬럼 (250 mm 4.6 mm; Shiseido, Japan) 을사용하였다. 이동상은아세토나이트릴과증류수혼합용액 (65/ 35~35/65, v/v, gradient mode) 을유속 1.0 ml/min으로흘려주었다. 시료주입양은 20 μl이며 227 nm에서 UV 검출기에의해검출하였다 [13]. HPLC 분석은표준정량곡선을이용하였으며표준시료는 삼양바이오팝제품 ( 순도 : 98.7%) 을사용하였다. Fig. 1. The chemical structure of paclitaxel based on space-filling model [15]. 2-3. 잔류용매분석잔류메틸렌클로라이드함량은가스크로마토그래피 (YL 6500 GC, Yong-rin, Korea) 를이용하여분석하였다. 분석조건은 HP-5 컬럼 (25 m, 0.33 um film, 0.20 mm ID) 및 FID (flame ionization detector) 를통해분석하였으며, 컬럼내에서의분리온도는 40 o C ~100 o C까지 10 o C/min의속도로프로그래밍하여사용하였다. 사용가스는헬륨이며 1 ml/min 유속으로분석하였다 [14]. 용한건조에서동역학적해석을포함한정량적인연구는매우미미한실정이다. 동역학적특성은건조경로, 건조속도, 건조정도등을파악하거나예측할수있기때문에공정설계, 최적화, 검정등에매우유용하게활용될수있다 [10,11]. 건조공정의설계는종종기존의다른사례에기반하여경험적으로이루어진다. 신뢰할수있는공정모델링은건조메커니즘을설명하는동역학뿐만아니라건조과정에서의물리적및화학적거동에대한지식을습득하는데매우중요하다. 또한엔지니어링관점에서볼때복잡한건조공정을이해하는것이매우중요한데, 이는주로모델링을통해이루어진다. 일반적으로확산법칙을기반으로한많은수학적모델들이건조과정을설명하는데사용되고있다. 건조과정에서많은변화가건조대상물질내부에서일어나고, 이는물질확산및물질전달계수와같은제품의물질전달특성에많은영향을미친다. 본연구에서는파클리탁셀의잔류용매 ( 메틸렌클로라이드 ) 제거를위한마이크로웨이브를이용한건조에대한물질전달특성을결정하고건조특성을상세히파악하여건조공정에대한유용한자료를제공하고자하였다. 2. 재료및방법 2-1. 건조시료본실험에사용된파클리탁셀은식물세포 Taxus chinensis의잎으로부터유도된세포주 (cell line) 를현탁배양 (24 o C, 150 rpm, 암조건 ) 하여얻었다. 식물세포배양후배양액으로부터 decanter (Westfalia, CA150 Claritying Decanter) 와고속원심분리기 (α-laval, BTPX205GD-35CDEEP) 를이용하여바이오매스 ( 식물세포 ) 를회수하였다. 바이오매스추출, 액-액추출, 헥산및분별침전후 ODS (C 18 )-HPLC ( 이동상 : 메탄올 / 증류수 =65:35, v/v) 및 silica-hplc ( 이동상 : 메틸렌클로라이드 / 메탄올 =98:2, v/v) 를거쳐파클리탁셀 ( 순도 : 98.7%) 를얻었다 [12]. 정제된파클리탁셀를이용하여잔류메틸렌클로라이드제거를위한마이크로웨이브를이용한건조에사용하였다. 본실험에사용된정제된파클리탁셀은 삼양바이오 2-4. 마이크로웨이브를이용한건조실험마이크로웨이브를이용한건조실험을위하여, 파클리탁셀의생산공정에서최종정제공정인 Silica-HPLC ( 이동상 : 메틸렌클로라이드 / 메탄올 =98:2, v/v) 로부터얻은시료를이용하였다. 용리용액인메틸렌클로라이드 / 메탄올 (98:2, v/v) 20 ml에 1 g 파클리탁셀 ( 순도 : 98.7%) 이녹아있는시료를회전증발기 (CCA-1100, EYELA, Japan) 를이용하여 35 o C, 감압조건에서농축하였다 [14]. 농축된시료는마이크로웨이브장치 (2450 MHz Model 1501, Korea Microwave Instrument Co, Korea) 을이용하여건조하였다. 마이크로웨이브파워 400 W 이상에서는시료가분해되기때문에파워는 100 W (35 o C), 200 W (45 o C), 300 W (55 o C) 로변화시켜실험을수행하였다 [5]. 건조시간 (~13 시간 ) 경과에따라건조된시료는디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide) 에용해시킨후 GC로분석하여잔류메틸렌클로라이드농도를확인하였다. 2-5. 메틸렌클로라이드함량비메틸렌클로라이드함량비는제품건조를위한시스템설계및운영에기초가되는매우중요한인자중의하나이며식 (1) 와같이나타낼수있다 [14]. MR M t M = ----------------- e M i M e 여기서 MR은메틸렌클로라이드함량비이며 M t 는건조시간에따른메틸렌클로라이드함량, M e 는평형메틸렌클로라이드함량, M i 는초기메틸렌클로라이드함량이다. 2-6. 유효확산계수및물질전달계수계산비정상상태에서한방향으로의물질전달을위해, 파클리탁셀에존재하는잔류메틸렌클로라이드의확산은 space-filling model [15] 에기반한파클리탁셀 ( 크기 : 1.0 1.5 2.0 nm, 밀도 : 1390 kg/m 3 ) 의구조를고려하여슬래브 (slab) 로가정하고 Fick s second 법칙에의해표현될수있다 [16]. (1)
432 김진현 M ------- 2 M = D t eff --------- x 2 (2) 적절한초기및경계조건을사용하여 Crank [17] 는다양한기하학적구조에대한해석적인해를제공하였으며, 일정한확산계수를갖는슬래브의경우다음과같이주어진다. 8 MR ---- 1 -------------------- exp ( 2n + 1) 2 π 2 D = -------- eff t π 2 n = 0( 2n+ 1) 2 L 2 (3) 여기서, D eff 는유효확산계수 (m 2 /s) 이고, L은시료의두께 (m) 이고, n 은양의정수이다. 식 (3) 은첫번째항을취함으로써식 (4) 와같이단순화될수있다. 8 MR ----exp π2 D eff t = ---------------- π 2 L 2 (4) Fig. 2. The variation of the residual methylene chloride ratio with drying time at different temperatures. Page 모델은간단한지수모델을경험적으로수정하여건조시간효과를완화시킴으로써수분손실의예측에보다효과적이며, 다양한생물학적물질의건조특성을설명하는데성공적으로사용되고있다. 따라서반경험적인 Page 모델식 ( 식 (5)) 을마이크로웨이브를이용한파클리탁셀건조동역학을기술하는데사용하였다 [14]. MR = exp( kt n ) 여기서 k는건조속도상수 (h -1 ), t는건조시간 (h), n은무차원상수를나타낸다. 대류질량전달계수 (h m, m/s) 및유효확산계수 (D eff, m 2 /s) 는물질전달을위한무차원 Biot 수에의해서로관련된다 [18]. L h m -- 2 Bi = -------------- 여기서 L/2은슬래브의절반두께 (m) 이다. Dincer와 Hussain [19] 은 Biot 수와무차원 Dincer 수를연관시키는방정식을보고하였다 : Bi D eff 24.848 = --------------- Di 0.375 u Di = ----------- k L -- 2 여기서 u는건조공기의유속 (m/s), k는건조속도상수 (s -1 ), L/2은슬래브의절반두께 (m) 이다. 3. 결과및고찰 3-1. 건조온도에따른메틸렌클로라이드함량변화최종정제된원료의약품파클리탁셀로부터잔류용매를제거하는것은매우중요하다. 일반적으로바이오매스유래파클리탁셀의생산공정에서최종정제는 Silica-HPLC ( 이동상 : 메틸렌클로라이드 / 메탄올 =98:2, v/v) 를이용한다 [5,14]. 최종정제된파클리탁셀 1 g을메틸렌클로라이드 / 메탄올 (98:2, v/v) 20 ml에녹인후회전증발기를이용하여농축 (35 o C, 감압조건 ) 한결과, 잔류메탄올은쉽게제거되어 ICH 규정치 (<3,000 ppm) 를충족시킨반면잔류메틸렌 (5) (6) (7) (8) 클로라이드는 ICH 규정치 (<600 ppm) 를충족시키기어려웠다 [14]. 따라서본연구에서는마이크로웨이브를이용한건조에의한잔류메틸렌클로라이드제거에촛점을맞추었다. 잔류메틸렌클로라이드제거를위하여, 건조온도 35, 45, 55 o C에서각각마이크로웨이브를이용한건조실험을수행하였다. 건조시간에따른잔류메틸렌클로라이드의함량변화를 Fig. 2에나타내었다. 모든건조온도에서건조초기에메틸렌클로라이드함량이급격히감소하다이후완만하게감소하였으며건조 12 시간경에평형에도달하였다. 건조초기에는시료의메틸렌클로라이드함량이상대적으로높아마이크로웨이브흡수효율을향상시킴으로써용매확산이빠르게일어나고이로인해건조효율이향상되는것으로판단된다 [20,21]. 또한건조온도가증가할수록파클리탁셀의잔류용매제거효율도증가하였다. 건조온도가높을수록복사에너지가증가되어잔류용매증발에이용되는잠열량이많아건조속도가빨라지는것이라판단된다 [22]. 3-2. 유효확산계수및물질전달계수결정식 (4) 를선형화하여 ln(mr) 대 t를도식화한후기울기와절편을구하여결정계수 r 2 와함께 Table 1에나타내었다. 선형화된식 (4) 의기울기 (π 2 D eff t/l 2 ) 로부터 D eff 를계산하였다 (Table 2). 슬래브두께 (L) 는 중량 /( 면적x밀도 ) 로부터계산한결과 1.598 10-4 m를얻었다 ( 중량 : 1 10-3 kg, 밀도 : 1390 kg/m 3, 면적 : 4.5 10-9 m 2 ). 건조온도 35, 45, 55 o C에서유효확산계수 (D eff ) 는각각 1.299 10-13, 2.226 10-13, 2.571 10-13 m 2 /s이었으며건조온도가증가할수록유효확산계수는증가하였다. 이는온도증가로파클리탁셀이빠르게가열되고파클리탁셀내부의증기압이상승하며이로인해파클리탁셀내부에기공이형성되어잔류용매의확산을촉진하기때문으로판단된다 [23]. 유효확산계수값은식품재료 (food material) 의수분건조과정에서의 Table 1. Parameters for linearization of the function ln(mr)=f(t) at different temperatures Temperature ( o C) Slope Intercept Coefficient of determination, r 2 35-4.08 10-5 -0.00178 0.9979 45-7.08 10-5 -0.01844 0.9979 55-8.88 10-5 -0.09716 0.9894
잔류메틸렌클로라이드제거를위한마이크로웨이브를이용한파클리탁셀건조에서확산계수및물질전달계수추정 433 Table 2. Mass transfer properties of paclitaxel calculated for the three temperatures studied (35, 45, and 55 o C) Temperature ( o C) k (s -1 ) D eff (m 2 /s) Di Bi h m (m/s) 35 4.211 10-5 1.299 10-13 1.129 10 9 0.0100 1.625 10-11 45 7.833 10-5 2.226 10-13 6.071 10 8 0.0126 3.510 10-11 55 1.264 10-4 2.571 10-13 3.762 10 8 0.0151 4.859 10-11 일반적인 D eff 값의범위 (10-11 -10-9 m 2 /s) 보다매우낮았다 [24]. 이러한차이는건조방법, 시료형태, 조성, 조직특성, 계산에사용된모델종류등의영향에의해설명할수있다 [16]. 식 (8) 로부터무차원 Dincer 수 (Di) 를계산하였다 (Table 2). 마이크로웨이브장치에서건조공기의속도 (u) 는 3.8 m/s이었으며, 건조속도상수 (k) 는 Page 모델식 ( 식 (5)) 으로부터구하였으며건조온도 35, 45, 55 o C에서각각 4.211 10-5, 7.833 10-5, 1.264 10-4 s -1 이었으며, 건조온도가증가할수록 k 값이증가하여더빠르게건조됨을알수있었다. 건조온도 35, 45, 55 o C에서 Di는각각 1.129 10 9, 6.071 10 8, 3.762 10 8 이었다. 식 (7) 으로부터 Bi를계산한결과, 건조온도 35, 45, 55 o C에서각각 0.0100, 0.0126, 0.0151로매우작은값을나타내었다. 식품재료의수분건조과정에서의일반적인 Bi 값의범위 (0.1020-0.3528) 보다매우낮았으나 [25], clay roof tile의건조과정에서의 Bi 값 (0.0212-0.00342) 과는비슷하거나조금높았다 [26]. 파클리탁셀표면과중심에서의온도와잔류용매함량은거의차이가없으므로파클리탁셀전반의온도와용매분포가균일하다. 용매제거속도는고체 / 공기계면에서의물질전달의강도에만의존하므로물질전달과정이외부요인에의해제어된다. 즉, 외부저항이내부저항보다훨씬큼을의미한다. 식 (6) 으로부터물질전달계수 (h m ) 를계산하였으며건조온도 35, 45, 55 o C에서각각 1.625 10-11, 3.510 10-11, 4.859 10-11 m/s이었다. 식품재료의수분건조과정에서의일반적인 h m 값의범위 (10-5 -10-9 m/s) 보다매우낮았다 [18,25]. 또한물질전달계수는유효확산계수보다더큰폭으로증가하여확산계수보다는물질전달계수가건조온도에더크게영향을받았다. 본연구결과는원료의약품의잔류용매제거를위한건조공정에서의확산계수및물질전달계수의결정방법을제공함으로써건조공정설계및특성분석에서유용한정보로활용될수있다. 4. 결론본연구에서는잔류용매인메틸렌클로라이드제거를위한마이크로웨이브를이용한파클리탁셀건조에서유효확산계수및물질전달계수를결정하였다. 건조온도에따른잔류용매제거양상을조사한결과, 모든온도 (35, 45, 55 o C) 에서건조초기에많은양의잔류용매가제거되었으며건조온도가증가할수록건조효율은증가하였다. Space-filling model에의한파클리탁셀구조와 Fick s second 법칙에기반하여유효확산계수를계산한결과, 건조온도 35, 45, 55 o C에서각각 1.299 10-13, 2.226 10-13, 2.571 10-13 m 2 /s를나타내었으며, 건조온도가증가할수록유효확산계수는증가하였다. Page model, Biot 수와 Dincer 수, Biot 수와물질전달계수와의관계식을기반으로물질전달계수를계산한결과, 건조온도 35, 45, 55 o C에서각각 1.625 10-11, 3.510 10-11, 4.857 10-11 m/s를나타내었으며, 건조온도가증가할수록물질전달계수도증가하였다. 낮은 Biot 수 (0.0100~0.0151) 를고려할때건조의진행이주로파클리탁셀의외부확산에의해조절됨을알수있었다. 감 이논문은 2015년도정부 ( 교육부 ) 의재원으로한국연구재단의지원을받아수행된기초연구사업의결과물입니다 ( 과제번호 : 2015016271). 사 References 1. Kim, J. H., Paclitaxel: Recovery and Purification in Commercialization Step, Korean J. Biotechnol. Bioeng., 21(1), 1-10(2006). 2. International Conference on Harmonisation, Guidance on Impurities: Residual Solvents, Fed. Regist., 62, 67377-67388(1997). 3. Kim, J. H., Park, H. B., Gi, U. S., Kang, I. S., Choi, H. K. and Hong, S. S., Removal of Residual Solvents in Paclitaxel by Supercritical Carbon Dioxide, Korean J. Biotechnol. Bioeng., 16(3), 233-236(2001). 4. Gi, U. S., Min, B. C., Lee, J. H. and Kim, J. H., Preparation and Characterization of Paclitaxel from Plant Cell Culture, Korean J. Chem. Eng., 21(4), 816-820(2004). 5. Lee, J. Y. and Kim, J. H., Microwave-Assisted Drying of Paclitaxel for Removal of Residual Solvents, Process Biochem., 48(3), 545-550(2013). 6. Li, Y., Lei, Y., Zhang, L. B., Peng, J. H. and Li, C. L., Microwave Drying Characteristics and Kinetics of Ilmenite, Trans. Nonferrous Met. Soc. China, 21(1), 202-207(2011). 7. Kim, H. S., Chae, Y. B., Jung, S. B. and Jang, Y. N., Drying of By-Product Gypsum by Microwave Heating, J. Miner. Soc. Korea, 21, 193-200(2008). 8. Kassem, A. S., Shokr, A. Z., EI-Mahdy, A. R., Aboukarima, A. M. and Hamed, E. Y., Comparison of Drying Characteristics of Thompson Seedless Grapes Using Combined Microwave Oven and Hot Air Drying, J. Saudi Soc. Agr. Sci., 10, 33-40(2011). 9. Tomas, F. and Thomas, O., Microwave-Assisted Air Dehydration of Apple and Mushroom, J. Food Eng., 38(3), 353-367(1998). 10. Cheung, Y. C. and Wu, J. Y., Kinetic Models and Process Parameters for Ultrasound-Assisted Extraction of Water-Soluble Components and Polysaccharides from a Medicinal Fungus, Biochem. Eng. J., 79, 214-220(2013). 11. Cheung, Y. C., Siu, K. C. and Wu, J. Y., Kinetic Models for Ultrasound-Assisted Extraction of Water-Soluble Components and Polysaccharides from Medicinal Fungi, Food Bioprocess Technol., 6(10), 2659-2665(2013). 12. Pyo, S. H., Park, H. B., Song, B. K., Han, B. H. and Kim, J. H., A Large-Scale Purification of Paclitaxel from Cell Cultures of Taxus chinensis, Process Biochem., 39(12), 1985-1991(2004). 13. Ha, G. S. and Kim, J. H., Ultrasound-Assisted Liquid-Liquid Extraction for Recovery of Paclitaxel from Plant Cell Cultures, Korean Chem. Eng. Res., 54(2), 229-233(2016). 14. Kim, H. S. and Kim, J. H., Kinetics and Thermodynamics of Microwave-Assisted Drying of Paclitaxel for Removal of Resid-
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