대한내과학회지 : 제 78 권제 6 호 2010 후천성면역결핍증환자에서발생한진행성다발성백질뇌병증 7예 국립중앙의료원내과 곽동명 정현일 박상민 차혁환 정자영 방지환 신형식 A report of seven cases of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with acquired immune deficiency syndrome Dong Myoung Kwak, M.D., Hyunil Jeong, M.D., Sang Min Park, M.D., Hyuck Hwan Cha, M.D., Ja Yong Jung, M.D., Ji Hwan Bang, M.D., and Hyoung Shik Shin, M.D. Department of Internal Medicine, National Medical Center, Seoul, Korea Secondary opportunistic central nervous system infections occur in approximately one-third of patients with acquired immune deficiency syndrome. With the introduction of highly active antiretroviral therapy, the number of opportunistic infection cases has significantly decreased. However, the number of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) cases caused by opportunistic human JC polyomavirus has not decreased at a noticeable rate. In this report, seven patients with PML were evaluated at the infectious disease unit of the National Medical Center. Six of the 7 patients were not on antiretroviral therapy at the time of diagnosis. The mean patient age of the 6 men and 1 woman was 39 years. The individual CD4 cell counts were 58, 6, 18, 73, 90, 252, and 94 cells/μl. The mean CD4 cell count was 84 cells/μ L. The most common clinical manifestation was focal weakness and the temporal lobe was mainly involved. Two of the patients died 52 days after the diagnosis was made. Three patients survived for more than 1 year without disease progression. We conclude that one must take a careful patient history, perform a neurological examination, and examine brain magnetic resonance images in patients with human immunodeficiency virus who show neurological symptoms. (Korean J Med 78:771-775, 2010) Key Words: AIDS; HIV; JC virus; Progressive multifocal leukoencephalopathy 서론진행성다발성백질뇌병증 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 은정상면역기능을가진사람에게 비병원성인 JC polyomavirus (JCV) 가면역이저하된사람에게서중추신경계에수초를형성하는세포와희돌기교세포를파괴하여뇌백질의변성을초래하는질환이다. 1958년만성림프구성백혈병과호지킨씨림프종의드문합병증으로처 Received: 2009. 9. 9 Accepted: 2010. 1. 4 Correspondence to Hyoung Shik Shin, M.D., Department of Internal Medicine, National Medical Center, Euljiro 6-ga, Jung-gu, Seoul 100-799, Korea E-mail: hsskdl@naver.com - 771 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 6, 2010 - 음진단되었고 1), 1971년 Padgett 등이이질환의원인균인 JCV를뇌에서분리하였다 2). AIDS 유행초기에는 AIDS 환자의 5% 에서나타나는것으로보고되었으며 3), CD4 림프구수가낮을수록발생률이높아진다. 고효능항바이러스치료 (highly active anti-retroviral therapy, HAART) 가널리사용된이후에다른기회감염이현저히감소하였으나 PML의발생빈도는줄어들지않고있다 4). Italian Registry neuroaids study 2000~2002 5) 에따르면 714명의신경학적이상이있는 AIDS 환자중 14.1% 가 PML로진단되었으며, 톡소포자충뇌염, HIV 뇌병증에이어 3번째로흔하였다. 국내 AIDS 환자에서 PML의유병률은낮으며몇개의증례가보고되었다 6,7). 저자들은국립중앙의료원에입원한 HIV 감염자중 Cinque 등 8) 의정의로진단된 PML 7예의임상상을조사하였다. 증례 2007년 7월부터 2009년 6월까지 HIV로국립중앙의료원감염병센터에입원한 123명의환자들중 7예가 PML (5.7%) 로진단되었다. 중간연령은 39세였으며, 남자 6예, 여자 1예였다. 7예중 5예는다른대학병원에서진단된후치료를받 기위하여전원된환자였으며, 2예는신경학적증상으로본원에입원하여 PML로진단되었다. 6예에서신경학적증상과방사선소견으로 PML 진단을하였으며, 1예에서신경학적증상과방사선소견, JCV DNA PCR 로진단하였다. 6예는항바이러스약제로치료받은적이없던환자들로진단후즉시 HAART 치료를시작하였다. PML 의임상증상으로는편측마비, 보행장애, 안면신경마비, 시력저하, 기억장애, 현기증, 경련등다양하였으며 ( 표 1), 가장흔한증상은편측마비로 71% (5/7) 였다. 7예모두에게서뇌자기공명영상을시행하였으며, 뇌자기공명영상 T2 강조영상과 FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) 영상에서두정엽, 측두엽, 후두엽, 전두엽, 중간뇌, 소뇌, 속섬유막, 해마, 교뇌등다양한병변에서고신호강도를보이고, T1 강조영상에서저신호강도를보였다 ( 표1). 가장흔하게침범한뇌병변은측두엽이었으며 71% (5/7) 를차지하였다. 그외전두엽 29% (2/7), 두정엽 29% (2/7), 후두엽 29% (2/7) 였다. 7예의 CD4 + T 림프구개수는각각 58, 6, 18, 73, 90, 252, 94 cells/μl 이었다. 중간 CD4 + T 림프구개수는 84 cells/μl 이었으며, 사망자 2예의 CD4 + T 림프구개수는 25, 52 cells/μl 이었다. 6예에서 CD4 + T 림프구개수는 100 cells/μl 미만이었으며, 1예에서 200 cells/μl 이상이었다. 중간 HIV RNA Table 1. Clinical characteristics of the seven patients with PML at the time of diagnosis Case Age number (yr)/sex CD4 counts (cells/μl) at diagnosis last follow up HIV RNA (copies/ml) Neurological symptoms and signs 1 26/F 58 Died 362,000 Right side weakness, seizure 2 37/M 6 136 1,650 Left side weakness, visual impairment 3 38/M 18 40 44,700 Left side weakness, left facial palsy, memory loss 4 47/M 73 Died 2,570,510 Psychomotor retardation, right side weakness 5 30/M 90 90 1,587 Ataxia, memory loss, visual impairment 6 55/M 252 268 6,343 Dizziness, right central type facial palsy, ataxia - 772 - Brain MRI findings Left temporoparietal lobe Right parietooccipital lobe Right temporal lobe, midbrain, hippocampus Diffuse white matter left internal capsule, midbrain Cerebellum, thalamus, occipital lobe Both frontal and right temporal lobe, right pons 7 41/M 94 409 2,580,000 Left side weakness Right frontotemporal lobe Survival duration since diagnosis (day) Died PML diagnosis Possible 444 Laboratory confirmed 623 Possible Died Possible 67 Possible 175 Possible 795 Possible
- Dong Myoung Kwak, et al. A report of seven cases of progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS patients - PCR load 는 795 copies/ml 였으며, 3예에서 100,000 copies/ml 이상이었다. 2예에서진단후 HAART를시작한지 25일, 52 일에사망하였고, 사망원인은 1예에서패혈증, 다른 1예에서원인불명의호흡정지였다. 5예는현재까지생존하였고, 추적관찰중이다. 진단후현재까지생존자들의중간생존일은 421일이었다. 고찰 HAART가본격적으로사용된 1996년도이후부터 HIV와관련된신경학적질환의발생률을조사한 Johns Hopkins HIV clinic study 4) 에따르면, HIV 뇌병증의경우 HAART 사용이전보다 50% 의감소된발생률을보였다. 이외크립토코쿠스수막뇌염, 톡소포자충뇌염, 거대세포바이러스뇌염, 일차성중추신경계림프종모두 HAART 사용이전발생률보다감소된소견이었다. 그러나 PML의경우이러한감소경향이매우적었다. 또한 Italian Registry neuroaids study 2000~2002 5) 에따르면 714명의신경학적증상을가지고있는환자중 101명 (14%) 이 PML로확인되었고, 톡소포자충뇌염, HIV 뇌병증에이어 3번째순이었다. 본원에입원한 HIV 환자 123 명중 7명 (5.7%) 으로높은유병률을보이지않았다. 이는보험수가적용어려움으로인하여진단에필수적인뇌자기공명영상법이적극적으로시행되지않는것으로설명될수있다. 향후자기공명영상법의보험수가적용이확대된다면더많은환자들이진단될가능성이높다. PML을일으키는 JCV의감염경로는명확하지않지만, 편도와구인두의 B세포림프구와기질세포에 JCV DNA가존재하는것으로써호흡기적인경로를통하여전파되는것으로생각되고있으며성인의경우 50~80% JCV 항체를가지고있는것으로알려져있다 9). JCV의원발감염은무증상에서경미한호흡기증상을초래하고이후주로신장외피세포를감염시켜지속적인감염을일으킨다 10). 또한말초림프구에 JCV DNA가존재한다는많은연구결과들을통하여말초림프구가혈액학적경로를통해감염의지속성을유지하고뇌감염을일으키는운반체역할을하는것으로생각되고있다 11). AIDS 환자에게서 JCV가 PML을일으키는것에대하여몇몇가설들이있다. 첫째, HIV에의하여면역기능의저하를초래하고, 특히 JCV에특이적인 CD4 + T 림프구의수를감소시켜 JCV 복제를억제하지못하는것이며, 둘째, HIV 감염이혈액뇌장벽 (blood brain barrier) 을붕괴시켜 JCV의운 반역할을하는말초림프구가뇌로이동할수있게된다는것이며, 섯째, HIV 감염으로사이토카인이분비되어 JCV 촉진제를활성화시키는것이다. 넷째, HIV Tat 단백질이 JCV 촉진제로작용하며유전자발현을촉진시킨다는것이다 12). 2003년스페인에서시행한 118명의 PML 환자를대상으로한 GESIDA 11/99 study에따르면가장흔한증상은편측마비로 69.5% 를차지하였다. 그밖에보행장애 64.4%, 구음장애 46.6% 였다 13). 본원에서조사한결과편측마비가주된증상이었으며, 그밖에보행장애, 안면신경마비, 시력저하, 기억장애, 현기증, 경련등이있었다. PML 은뇌백질의어느부분이든지침범할수있기에침범부위에따라각기다른증상을초래한다. 한연구에따르면뇌백질의경계부위의회백질도 PML 환자군의 56% 에서관여하는것으로보고되었다 14). PML 진단은다음으로분류된다. 첫째, 임상양상과방사선소견 ( 뇌자기공명영상혹은뇌컴퓨터단층촬영술 ), 조직소견으로진단된 조직학적으로확인된 (histology-confirmed) PML 이다. 둘째, 임상양상과방사선소견, 뇌척수액내 JCV DNA PCR로진단된 실험실검사로확인된 (laboratory-confirmed) PML 이며, 셋째, 신경학적인증상과방사선소견이있고, 신경학적인증상을일으킬수있는다른질환이배제된경우 가능한 (possible) PML 로진단하는것이다 8). 현재까지진단의절대표준은뇌조직생검이지만, 수술에따른사망률 2.9%, 이환율 8.4% 에달하며, 환자의전신상태가좋지않아수술시전신마취의위험성, 수술시적절한자세유지의어려움, 해부학적인구조상접근이난해함등으로임상의는진단을위한수술에대하여고심할수밖에없다. 임상적증상, 방사선학적인소견을통하여 PML이의심되는경우에는 CSF에서 JCV PCR 을통하여진단에이른다. 그러나 HAART 가널리치료법으로사용되기이전에는 JCV PCR 의민감도가 72~92%, 특이도가 92~100% 에달하였으나 15), HAART가본격적으로사용된이후에는면역기능회복으로인하여 JCV 복제가억제되고, 뇌척수액에서 JCV DNA가제거됨으로민감도가 58% 로낮아지게되었다 16). 이에따라임상적증상과방사선영상을통하여 PML이의심되고, 크립토코쿠스수막뇌염, 톡소포자충뇌염, 거대세포바이러스뇌염, 일차성중추신경계림프종, 신경매독, HIV 뇌병증등이배제된경우에는 가능한 PML 이라하여이에준하여치료하는것으로현재는전문가들의의견이모아지게되었다 8). 따라서진단을위해서는임상증상과뇌컴퓨터단층촬영술이나뇌자기공명영상, 뇌척수액검사 ( 세포수, 크립토코쿠스항원, 먹물 - 773 -
- 대한내과학회지 : 제 78 권제 6 호통권제 598 호 2010 - 겸경법, CMV PCR, VDRL) 가필요하다. 타병원에서전원된 5예와본원에서진단된 1예에서다른뇌감염을시사하는검사소견은보이지않았다. 나머지본원에서진단된 1예는다른감염을시사하는임상증상을보이지않았으며, 뇌자기공명영상에서전형적인소견이보여임상의의판단에따라뇌척수액검사는시행하지않았다. 본원에서 PML로진단한경우일차성중추신경계림프종이나톡소포자충뇌염과같이조영증강되는병변은없었고, 7예모두에게서혈청톡소포자충항체음성이었다. 또한임상에서좀더흔하게접할수있는 HIV 뇌병증과의감별점이중요하다. HIV 뇌병증의경우기억, 인지, 추상적사고, 집중력, 수면등의장애를호소한다. 운동장애도있을수있으나, 국소신경학적증상보다는진전, 근육긴장도증가, 심부건반사의항진등의증상을보인다. HIV 뇌병증의진단, 치료, 추적관찰에는치매의선별검사로사용되는간이정신상태검사 (Mini-mental state examination, MMSE) 가사용된다. 본 7예모두에서치매유사증상보다는국소신경학적증상을호소하였으며, HIV 뇌병증에서흔히관찰되는뇌실질위축소견도보이지않았다. HAART 를시작하는 AIDS 환자에게서새롭게 PML이생기는경우와이전의 PML이악화되는임상경과를보이는경우가있다. 이것을면역재건염증증후군 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 이라고명명한다. 일반적인 PML과달리뇌자기공명영상에서조영증강되는소견을보인다. 일시적인증상의악화에도불구하고, 예후는좋은것으로보고되었다 17). PML/IRIS인경우스테로이드사용을고려할수있으나, 여러가지부작용으로인하여뇌부종, 임박한뇌헤르니아가있는경우에만제한적으로사용하는것을추천한다. HAART 사용이전에는 AIDS 환자에게서 PML이발병한경우 10% 정도만이 1년생존율을보였으나, HAART가본격적으로사용된이후에는 1년생존율이 50% 에달하는것으로보고되었다 5). 본원에서진단된 7예중 3예 (43%) 에서 1년이상생존하였다. HAART를시행한 118명의 AIDS 와관련된 PML 환자군을대상으로한 GESIDA 11/99 연구에따르면 CD4 + T 림프구개수가생존율에통계적으로유의한결과를보였다 13). 본원에서조사한사망한 2명환자군의중간 CD4 + T 림프구개수는 66 cells/μl 로생존자의중간 CD4 + T 림프구개수는 92 cells/μl 보다낮게측정되었다. PML이높은사망률을보이기에여러가지약제들이시도되고있으나 JCV를치료할수있는방법은현재까지알려진바가없다. AIDS 환자에게서 PML이발병한경우 HAART을 통하여면역기능을강화하는것이현재까지입증된유일한치료법이다. 이외에도시험관내연구에서 JCV 복제를감소시키는것으로알려진 cytarabine이시도되고있다. 1년간경과를관찰한후향적연구에따르면골수독성의부작용을보였으며, HIV 음성인환자 17명중 7명 (41%) 에서치료반응을보였다 18). JCV와같은속 (genus) 인 simian polyomavirus에활성도를가진 cidofovir을이용한임의선택연구결과 HAART를단독으로사용한경우에비해합병하여사용한경우추가적인이득은없었다 19). 최근에 JCV의세포수용체로 5-hydroxytryptamine-2a serotonin receptor 20) 가지목되고있는데이에세로토닌수용체길항제인 mirtazapine 이경험적으로사용되고있으나추가적인연구결과가필요하다. 국내에서 HIV 감염자가증가할수록 PML의발생률또한증가할것이다. PML 을초기에정확하게진단하고적절한치료를하기위해서는 HIV 감염자에게서신경학적증상에대한적극적인병력청취와신경학적검사, 뇌자기공명영상촬영이필요하다. 요약 AIDS 환자에서 2차적인중추신경계기회감염은전체기회감염의 1/3 정도를차지한다. 고효능항바이러스치료 (highly active antiretroviral therapy, HAART) 가본격적으로사용된이후에이러한기회감염은현저히줄어들고있으나, JC 바이러스 (JCV) 에의한진행성다발성백질뇌병증 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 의발생률은줄어들지않고있다. 저자들은국립의료원감염병센터에서경험하였던 7예의진행성다발성백질뇌병증의임상상을조사하였다. HAART 후 PML 진단된 1예를제외하고는 6예에서 PML 진단당시 HAART를시행하지않은상태였다. 조사대상자의중간연령은 39세였다. 남자 6예, 여자 1예였다. 7예의 CD4 림프구개수는각각 58, 6, 18, 73, 90, 252, 94 cells/μl 이었고, 중간 CD4 림프구개수는 84 cells/μl 이었다. 가장흔한임상증상은편측마비였으며, 호발부위는측두엽이었다. 2예에서진단후 25일, 52일에사망하였다. 3예에서질환의진행없이 1년이상생존하였다. HIV 감염자에게서신경학적증상이있는경우이에대한적극적인병력청취와신경학적검사, 뇌자기공명영상촬영이필요하다. - 774 -
- 곽동명외 6 인. 후천성면역결핍증환자의진행성다발성백질뇌병증 - 중심단어 : 진행성다발성백질뇌병증 ; 후천성면역결핍증 ; 사람면역결핍바이러스 ; JC 바이러스 REFERENCES 1) Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP Jr. Progressive multifocal encephalopathy: a hitherto unrecognized complication of chronic lymphocytic leukemia and Hodgkin's disease. Brain 81:93-111, 1958 2) Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1:1257-1260, 1971 3) Berger JR, Kaszovitz B, Post MJ, Dickinson G. Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with human immunodeficiency virus infection: a review of the literature with a report of sixteen cases. Ann Intern Med 107:78-87, 1987 4) Sacktor N. The epidemiology of human immunodeficiency virus-associated neurological disease in the era of highly active antiretroviral therapy. J Neurovirol 8 (Suppl 2):115-121, 2002 5) Antinori A, Cingolani A, Lorenzini P, Giancola ML, Uccella I, Bossolasco S, Grisetti S, Moretti F, Vigo B, Bongiovanni M, Del Grosso B, Arcidiacono MI, Fibbia GC, Mena M, Finazzi MG, Guaraldi G, Ammassari A, d'arminio Monforte A, Cinque P, De Luca A. Clinical epidemiology and survival of progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy: data from the Italian Registry Investigative Neuro AIDS (IRINA). J Neurovirol 9(Suppl 1):47-53, 2003 6) 김준명, 조군제, 홍성관, 정주섭, 장경희, 김창오, 박윤수, 조정호, 김효열, 최영화, 소영구. 국내 HIV/AIDS 의역학적및임상적양상. 대한내과학회지 61:355-364, 2001 7) 이중민, 박윤선, 최석훈, 한상훈, 진범식, 신소연, 최준용, 이꽃실, 박윤수, 조정호, 송영구, 김준명. 후천성면역결핍증환자에서조직생검으로확진된진행성다발성백질뇌병증 1 예. 감염과화학요법 36:50-53, 2004 8) Cinque P, Koralnik IJ, Clifford DB. The evolving face of human immunodeficiency virus-related progressive multifocal leukoencephalopathy: defining a consensus terminology. J Neurovirol 9(Suppl 1):88-92, 2003 9) Knowles WA. Discovery and epidemiology of the human polyomavirus BK virus (BKV) and JC virus (JCV). Adv Exp Med Biol 577:19-45, 2006 10) Chesters PM, Heritage J, McCance DJ. Persistence of DNA sequences of BK virus and JC virus in normal human tissues and in diseased tissues. J Infect Dis 147:676-684, 1983 11) Doerries K. Human polyomavirus JC and BK persistent infection. Adv Exp Med Biol 577:102-116, 2006 12) Jiang M, Abend JR, Johnson SF, Imperiale MJ. The role of polyomaviruses in human disease. Virology 384:266-273, 2009 13) Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, Ribera E, Dronda F, Baraia-Etxaburu J, Domingo P, Márquez M, Rodriguez-Arrondo FJ, Laguna F, Rubio R, Lacruz Rodrigo J, Mallolas J, de Miguel V. Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 36:1047-1052, 2003 14) Post MJ, Yiannoutsos C, Simpson D, Booss J, Clifford DB, Cohen B, McArthur JC, Hall CD. Progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS: are there any MR findings useful to patient management and predictive of patient survival? AIDS Clinical Trials Group, 243 Team. AJNR Am J Neuroradiol 20:1896-1906, 1999 15) Cinque P, Scarpellini P, Vago L, Linde A, Lazzarin A. Diagnosis of central nervous system complications in HIV-infected patients: cerebrospinal fluid analysis by the polymerase chain reaction. AIDS 11:1-17, 1997 16) Marzocchetti A, Di Giambenedetto S, Cingolani A, Ammassari A, Cauda R, De Luca A. Reduced rate of diagnostic positive detection of JC virus DNA in cerebrospinal fluid in cases of suspected progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of potent antiretroviral therapy. J Clin Microbiol 43:4175-4177, 2005 17) Du Pasquier RA, Koralnik IJ. Inflammatory reaction in progressive multifocal leukoencephalopathy: harmful or beneficial? J Neurovirol 9(Suppl 1):25-31, 2003 18) Aksamit AJ. Treatment of non-aids progressive multifocal leukoencephalopathy with cytosine arabinoside. J Neurovirol 7:386-390, 2001 19) Marra CM, Rajicic N, Barker DE, Cohen BA, Clifford D, Donovan Post MJ, Ruiz A, Bowen BC, Huang ML, Queen-Baker J, Andersen J, Kelly S, Shriver S. A pilot study of cidofovir for progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. AIDS 16:1791-1797, 2002 20) Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, Gee GV, Eash S, Manley K, Dugan A, Stanifer M, Bhatnagar A, Kroeze WK, Roth BL, Atwood WJ. The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells. Science 306:1380-1383, 2004-775 -