저위도위점막연관림프종의 치료성적및치료반응예측인자연구 연세대학교대학원 의학과 송경호
저위도위점막연관림프종의 치료성적및치료반응예측인자연구 지도교수이용찬 이논문을석사학위논문으로제출함 2006 년 7 월일 연세대학교대학원 의학과 송경호
송경호의석사학위논문을인준함 심사위원 인 심사위원 인 심사위원 인 연세대학교대학원 2006 년 7 월일
감사의글 많이부족한저에게논문의주제를맡겨주신이용찬교수님께감사드립니다. 데이터를매듭짓지못하고진척이없던저에게수정해야할부분과의미있는결과을보게해주신것은선생님의수고로인함입니다. 관심을가져주시고논문심사및보완할부분을토의해주신 미생물학과이원영교수님과병리과양우익교수님께고개숙여 감사드립니다. 바쁘신일정가운데에서핵의학자료를정리해주시고지도해 주신윤미진선생님께감사드립니다. 저에게데이터를분석할수 있는눈을주셨습니다. 선배로서경험을일러주시고논문의주제를다듬어주신김지현 선생님께서제게큰힘이되어주셨습니다. 석사까지공부할수있는기반이되어주신부모님과장인어르신, 장모님께사랑의마음을전합니다. 기도로섬겨주는사랑하는나의 아내이종은그리고아들영찬, 영민과도기쁨을함께하고싶습니다. 그리고늘같이해주신하나님, 감사합니다. 송경호드림
차례 국문요약 1-2 I. 서론 3-6 II. 대상과방법 1. 대상 7 2. 방법 7-10 3. 통계적분석 10 III. 결과 1. 임상과내시경소견 11-12 2. 치료성적 13-16 3. CT scan 과 PET scan 16-18 4. 치료실패위험인자 18-23 IV. 고찰 24-30 V. 결론 30 참고문헌 31-35 영문요약 36 i
표차례 Table 1. Clinical features of the patients and H. pylori infection rate 11 Table 2. Initial endoscopic findings 12 Table 3. Outcome of the H. pylori eradication group 15 Table 4. Accuracy of CT scan and PET scan 18 Table 5. Outcomes of H. pylori eradication therapy according to initial endoscopic features 19 Table 6. Outcomes of H. pylori eradication therapy according to initial EUS features 20 Table 7. Outcomes of treatment according to SUV 23 Table 8. 8 Outcomes of H. pylori eradication therapy according to initial PET scan 21 ii
그림차례 Figure 1. Three main endoscopic features of low grade MALT lymphoma 12 Figure 2. Initial treatment modalities 13 Figure 3. A case of gastric MALT lymphoma on fundus 17 iii
국문요약 저위도위점막연관림프종의치료성적및치료반응예측인자연구 연세대학교세브란스병원에서상부위장관내시경검사를이용한조 직검사로저위도위점막연관 (MALT) 림프종으로진단된 71 명환 자들을대상으로치료성적을분석하였다. 진단및치료평가의목적 으로시행되는복부 CT scan, 전신 PET scan 의정확도를계산하였 고, 치료실패의위험인자를분석하였다. 초기치료로 H. pylori 제 균치료를시행받고중앙값 24 개월의경과관찰기간중완전관해 를유지한환자는 84.2% 였다. 치료뒤시행한 CT scan 의정확도는 50.0% 임에비해 PET scan 의정확도는 92.3% 였고민감도를제외 한특이도, 양성예측율, 음성예측율도 90% 를상회하였다. 치료실 패위험인자분석결과, 진단당시종괴형의내시경소견 (p=0.043), 치료전 PET scan 의높은 SUV(standardized uptake value) (p<0.001), 치료전후간낮은 SUV 감소 (p=0.009) 가치료실패의 1
위험인자로분석되었다. 따라서이러한소견을보이는환자를대상 으로한치료시에는초기치료방법으로제균치료이외의방법을 선택하거나완전관해유도실패시보다빠른치료방법의전향이 필요하겠다. PET scan 은저위도위점막연관림프종치료의초기 과정에서치료반응평가에유용하게사용될수있다. 핵심되는말 : 저위도위점막연관림프종, H. pylori, 제균치료, 치료실패 2
저위도위점막연관림프종의치료성적및치료반응예측인자연구 < 지도교수이용찬 > 연세대학교대학원의학과 송경호 I. 서론 원발성위림프종은위의악성종양의 1-5% 가량의발생빈도를나 타낸다. 1 또한위장관의림프종은림프절외림프종 (extranodal lym- phoma) 의 52% 를차지한다. 2 대부분의원발성위림프종은 B 세포 비호지킨림프종 (B cell non-hodgkin s lymphoma) 으로서저위도점 막연관 (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) 림프종이거 나고위도점막연관림프종, 즉미만성 B 대세포림프종 (diffuse large B cell lymphoma) 이다. 3
Isaacson 과 Wright 는 1983 년에기존의림프절기원의림프종분 류에서원발성위림프종을따로분리하여점막연관림프종 (MALT lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma) 이라는 분류를하였다. 3 이러한점막연관 (MALT) 림프종은위장관점막내의 림프조직에서기원하는것으로보고되었다. 위장관의저위도 MALT 림프종의발생기전은외부항원의자극이위장관점막내의림프소 절의분열을유발하게되고이러한림프소절의분열과정중에단일 클론의 B 세포증식이발생한다는추론이다. 4 그런데위 (stomach) 에서 발생하는저위도 MALT 림프종에있어서는 Helicobacter pylori 가 주요외부항원자극으로작용한다. 이는초기의위저위도 MALT 림프종환자들을대상으로 H. pylori 제균치료만시행하여도완전 관해가 80% 이상이라는치료성적들의보고 5,6,7,8,9 로입증된다. 이에 따라 H. pylori 제균치료는현재저위도위 MALT 림프종의표준치 료로정착되었다. H. pylori 제균치료뒤 MALT 림프종의완전관해 가대부분빠르게유도가되나일부환자에서는수개월이상이소요 4
되는경우가있다. 이러한사실로인해제균치료뒤지속적으로조 직검사상잔존병소를보이는환자에대하여언제까지완전관해를 기다릴것인지, 어느시점에서방사선치료나항암치료등의치료방 법의전환을고려해야할지에대하여는아직정해진표준이없다. 저 위도위 MALT 림프종환자의제균치료후대부분 12 개월이내에 서완전관해가유도됨을근거로 H. pylori 제균치료뒤치료실패의 결정은 12 개월까지완전관해가유도되지않을때로판단하는것이 권장되고있다. 10,11 그러나제균치료뒤 12 개월까지경과관찰중 병의진행의위험을감수해야한다는점이문제이다. 제균치료후 경과관찰중저위도병변이고위도병변으로진행할수있다. 실제로 저위도와고위도병변이혼재된환자가존재하며, 이러한환자의장 기간의경과관찰은고위도병소의진행을초래하게된다. 그러므로 저위도위 MALT 림프종환자의제균치료의실패와관련된인자를 규명하는것은임상적인의의가있다. 현재까지높은제균치료실패 율과관련이있는인자로는 H. pylori 감염와관련이없는병변, 깊 5
은침윤, t(11;18) 나 t(1;14) 의유전자변이, IgH 유전자단일클론의 잔존등이보고되었다. 9,12,13 이번연구에서는원발성위저위도 MALT 림프종환자에있어서 치료방법에따른임상경과와치료실패와관련된인자들을규명하고 자하였다. 특히치료전후로 18 F-FDG PET scan 을시행한환자들을 따로분석하여 PET scan 이치료반응예측에효용성이있는지알아 보고자하였다. 또한진단과치료후경과관찰에있어 CT scan 과 PET scan 의정확성에대한평가를하였다. 6
II. 대상과방법 1. 대상 1992 년 5 월부터 2005 년 10 월까지연세대학교세브란스병원 에서내시경검사및조직검사로저위도위 MALT 림프종으로진단 된 71 명환자들을후향분석을하였다. 이들의연령, 성별, 상부위 장관내시경, 내시경초음파, 치료방법의종류및결과와이에따른 재발유무를검토하였다. 2. 방법 방법 대상환자들의성별, 진단당시나이, 증상, 기저질환, 치료방법과 재발유무등의임상적정보는환자기록검토를통해정리하였다. 환 자기록상재발유무나추가치료의여부가불명확한환자는전화통 화로확인하였다. H. pylori 감염여부는 rapid urease test(clo test; Delta West, Bentley, Western Austria) 와생검조직에서 H&E 염색을통하여확인하였다. MALT 림프종의치료목적으로 H. 7
pylori 제균치료를받은환자들의제균성공여부는 CLO test, 생 검조직과 13 C-urea breath test 로판별하였다. 환자의진단당시와 치료뒤경과관찰목적으로시행한상부위장관내시경소견을검토 하였다. 병의진단당시시행한내시경소견은다음 4 가지의분류로 나누었다. 1. 위염형 (gastritis type; 점막의색조변화또는결절상 변화만보인경우 ), 2. 궤양형 (ulcerative type; 한개나그이상의 궤양이보인경우 ), 3. 종괴형 (protruding type; 용종이나종괴의형 성을보인경우 ), 4. 혼합형 (mixed type; 두가지이상의형태가혼 재된경우 ). 병의병기결정을위해서내시경초음파, CT scan, 골수 생검결과를확인하였다. 결과에따라병기는 Ann Arbor-Musshoff staging 14 에따라분류하였다. 저위도 MALT 림프종의초치료방법으로는 H. pylori 제균치료, 위절제술, 방사선치료, 항암제화학요법이시행되었다. 제균치료 후 3 개월이내에제균치료이외의치료방법을사용한환자는제 균치료이외의치료를초치료방법으로간주하였다. 림프종의치 8
료반응평가는치료종결후시행한상부위장관내시경검사를이 용하여원발병소의표적생검의결과로판정하였다. 생검조직의 Wotherspoon 점수 6 를기준으로완치, 잔존암의심, 잔존으로분류 하였다. 일부환자에대하여치료전, 또는치료종료 3 개월이내에복부 조영증강컴퓨터단층촬영 (contrast enhanced CT scan) 과 18 F- FDG 을이용한양전자단층촬영 (Positron Emission Tomography, PET scan) 시행받았다. 치료전시행한 CT scan 과 PET scan 의 민감도를산정하기위해서병의원발병소에 CT scan 소견상점막 비후가존재하는지, PET scan 소견상 18 F-FDG 섭취증강이있는지 확인하였다. 검사의정확도의기준치는치료종료후시행한내시경 조직검사결과와 10 개월이상의임상관찰결과로하여완전관해, 잔존암, 또는재발로분류하였다. 이에따라치료종료후 3 개월 이내에반응평가의목적으로시행한 CT 과 PET scan 의민감도, 특 이도, 양성예측율, 음성예측율, 정확도를산정하였다. 총 71 명의 9
환자중진단시 PET scan 을시행받은환자는총 18 명이었다. 이 환자들의치료전후로시행한 PET scan 의 18 F-FDG 섭취정도를 정량화하기위해한명의핵의학과전문의에게 SUV(standardized uptake value) 계산을의뢰하였다. 이 SUV 와치료반응과의연관관 계를분석하였다. 3. 통계분석 모든기술자료 (descriptive data) 는평균 ( 범위 ), 그리고백분율 (%) 로나타냈다. 상부위장관내시경소견, PET uptake 등과제균 치료의완전관해유도여부에대해서는 Chi-square 분석을실시하 였고 SUV 와치료실패와의관계에대해서는 Independent samples t-test 를실시하였다. 모든자료의통계처리는 SPSS(Windows version 13.0) package 를이용하여수행하였으며, p value 0.05 미 만인경우통계상유의성이있는것으로간주하였다. 10
III. 결과 1. 임상과내시경소견 대상환자는총 71 명이다. 환자의연령은 23-75 세의분포를보였 고중앙값은 48 세였다 (49.5 ± 11.8 세 ). 남녀성비는 1 대 1.29 로여 성우위를보였다. 진단당시호소하는증상은복통또는복부불편 감이 64.8% 로가장많았고, 소화불량감, 무증상, 전신무력감, 구 토의순이었다. H. pylori 감염양성율은총 57 명으로서 80.3% (57/71) 의양성율을보였다 (Table 1). Table 1. Clinical features of the patients and H. pylori infection rate (n=71) Age (years) 49.5 ± 11.8 (23-75) Gender ratio Male: female = 31:40 (1:1.29) Pres resenting enting symptoms abdominal pain 46 (64.8%) indigestion 16 (22.5%) none 5 (7.0%) general weakness 3 (4.2%) vomiting 1 (1.5%) Initial * LDH 355.2 ± 76.4 (241-515) Initial MG 2.07 ± 0.81 (1.38-3.71) H. pylori infection positivie 57 (80.3%) * LDH 225-455 (IU/L), β2-microglobulin 0-2.74(mg/L) 11
환자의진단당시및치료뒤경과관찰목적으로시행한상부위 장관내시경소견을검토하였다 (Fig.1). 궤양형이전체의 46.5% 로서 반수가까이를차지하였고위염형, 혼합형, 종괴형의순서로빈도를 나타내었다. 1 2 3 Figure 1. Three main endoscopic features of low grade MALT lymphoma 1) ulcerative type, 2) gastritis type, 3) protruding type 71 명환자의진단당시내시경으로관찰된병변의위치와소견은 Table 2와같다. Table 2. Initial endoscopic e findings (n=71) Location No. of cases Feature No. of cases Body only 32 (45.0%) Ulcerative 33 (46.5%) Antrum only 11 (15.5%) Gastritis 18 (25.5%) Antrum & body 23 (32.5%) Protruding 6 (8.5%) Fundus, Cardia 5 (7.0%) Mixed 14 (19.5%) 12
2. 치료성적 저위도위 MALT 림프종의초치료방법으로는 H. pylori 제균치 료, 위절제술, 방사선치료, 항암제화학요법이시행되었다. 초치 료로제균치료를받은환자는 38 명 (54%), 위절제술 17 명 (24%), 방사선치료 7 명 (10%), 항암제화학요법 7 명 (4%), 치료를거부한 환자가 6 명이었다 (Figure 2). Chemotherapy 4% None 8% Radiation 10% HP eradication 54% Surgery 24% Figure 2. Initial treatment modalities (n=71) H. pylori eradication (n=38), Surgery (n=17), Radiation therapy (n=7), Chemotherapy (n=7), none (n=6) 13
H. pylori 제균은 proton pump inhibitor(omeprazole 또는 rabeprazole) 와 2 가지항생제 (amoxicillin 과 clarithromycin 또는 metronidazole) 의 3 제요법을사용하였고 1 주내지 2 주간처방되었 다. 제균치료의반응평가의목적으로제균치료종료약 2 개월후 추적상부위장관내시경를이용한조직검사와 CLO 검사를시행하 였다. 완전관해여부는조직검사결과로판정하였다. 조직검사결 과잔존병소가의심되거나확인된환자는완전관해가이루어지기 까지 2,3 개월의간격으로상부위장관내시경을다시시행받았다. 초치료로제균치료를받은 38 명의환자중 37 명에서제균성공을 하여제균성공률은 97.3%(37/38) 였다. 제균에실패한 1 명은완전 관해를이루는데에도실패하여위절제술을시행받았다. 제균치 료뒤완전관해를이룬환자는 32 명 (84.2%, 32/38) 이다. 제균치료 뒤완전관해를이루는데소요된시간의중앙기간은 4 개월 (2-33 개 월 ) 이었고, 완전관해를이룬 32 명중 90 percentile 의환자 29 명이 완전관해를이루는데소요된시간의중앙기간은 12 개월 (2-24 개월 ) 14
이었다. 제균치료뒤경과관찰의중앙기간은 24 개월 (2-74 개월 ) 로 서, 경과관찰기간중완전관해를유지한환자는 31 명 (81.6%, 31/38) 이었고완전관해후재발한환자는 1 명 (3.1%, 1/32) 이었다 (Table 3). Table 3. Outcome of the H.. pylori eradication group (n=38) Complete remission 32 (84.2%, 32/28) Failure 6 (15.8%, 6/38) Recurrence after complete remission 1 (3.1%, 1/32) Median follow-up time 24 (2-74) months Time to get CR in 90 percentile patients 12 (2-24) months CR, Complete remission 제균치료군중총 6 명 (15.8%) 의치료실패환자가있었다. 이중 3 명의환자는경과관찰 6 내지 9 개월째치료실패로판단하여방 사선치료를받았고 1 명의환자는위절제술을시행받았다. 나머지 2 명의환자는치료를권고받았으나이후경과관찰되지못했다. 초치료로수술을받은 17 명의환자들은중앙기간 56 개월 (16-120) 의경과관찰기간중 1 명 (5.9%, 1/17) 이재발되었다. 재발된 15
환자는방사선치료로완전관해를이루었다. 초치료로방사선치 료또는항암제치료를시행받은환자는각각 7 명, 3 명으로서중앙 기간 29 개월 (9-86) 및 21 개월 (13-46) 의관찰동안재발없이완전 관해를유지하였다. 3.. CT scan 과 PET scan 저위도 MALT 림프종진단당시복부 CT scan 을시행받은환자 가 19 명, PET scan 을시행받은환자가 19 명이었다. 진단당시시 행한복부 CT scan 상병변의위치에점막비후가관찰되거나 PET scan 상병변의위치에 FDG 섭취가관찰되면진양성, 그렇지않은 경우위음성으로분류하여 scan 의민감도를조사한결과, 저위도 MALT 림프종의진단당시 CT can 의민감도는 42.1%(8/19), PET scan 의민감도는 61.0%(11/18) 이다. 치료종료후치료반응평가목적으로시행한방사선검사의정확 도를계산하였다. 정확도계산의기준치는 scan 을시행한시점의 3 16
개월이내의조직검사결과및 10 개월이상의임상적관찰결과에 따라완전관해또는잔존암으로분류하여 scan 검사의진양성, 진 음성, 위양성, 위음성으로구분하였고이에따라민감도 (sensitivity), 특이도 (specificity), 양성예측율 (PPV, positive predictive value), 음성예측율 (NPV, nega tive predictive value) 과정확도 (accuracy) A B C a b c Figure 3. A case of gastric low grade MALT lymophoma on fundus(a). Corresponding lesion was noted on CT scan as wall thickening(b) and as hot uptake on PET scan(c) (C). 4 months later after H.. Pylori eradication, endocopy(a) and CT (b) revealed similar feature, but PET uptake was vanished(c) (c). On that time, pathologic diagnosis was complete remission. 17
를계산하였다. 치료반응평가로시행한 CT scan 의민감도는 50.0%(1/2), 특이도 50.0%(3/6), 양성예측율 25.0%(1/4), 음성예 측율 75.0%(3/4), 정확도 50.0%(4/8) 이다. PET scan 의민감도는 66.6%(2/3), 특이도 90.9%(10/11), 양성예측율 100%(2/2), 음성 예측율 90.9%(10/11), 정확도 92.3%(12/13) 이다 (Table 4). Table 4.. Accuracy of f CT scan and PET scan Sensitivity Specificity PPV NPV Accuracy CT 50.0%(1/2) 50.0%(3/6) 25.0%(1/4) 75.0%(3/4) 50.0%(4/8) PET 66.6%(2/3) 90.9%(10/11) 100%(2/2) 90.9%(10/11) 92.3%(12/13) 4. 치료실패위험인자 제균치료군 38 명중완전관해유도에실패한환자는 6 명이었다. 제균치료의실패와상부위장관내시경, 내시경초음파, CT scan, PET scan 결과와의상관관계를 Chi-square 검정을통해분석하 였다. 진단당시상부위장관내시경소견을궤양형, 위염형, 종괴형, 혼합형으로분류하여제균치료실패율을조사하였다 (Table 5). 18
Chi-square 분석결과진단당시보여지는내시경소견과제균치료 실패와의유의한상관관계가있었다 (p =0.043). 위염형을보이는 환자의제균치료실패율이 0.0% 임에반해종괴형의치료실패율은 66.7% 였다. Table 5. 5. Outcomes of H. pylori eradication therapy according to initial endoscopic features (n=38) * Endoscopic feature Treatment cases Failure cases (%) Ulcerative Gastritis Mixed Protruding 15 10 10 3 3(20.0) 0(0.0) 1(10.0) 2(66.7) Total 38 6(15.8) * p= 0.043 by Chi-square test 제균치료군 38 명모두가내시경초음파 (EUS, endoscopic ultra- sonography) 를시행받았다. 병변의침윤깊이는점막층 (mucosal layer), 점막하층 (submucosal layer), 점막하층이상침윤 (beyond submucosal layer) 로구분하였고주변림프절비대여부에따라음 성과양성으로구분하였다. 침윤의깊이와주변림프절비대에따른 19
치료성적은 Table 6와같다. Table 6. 6 Outcomes of H. pylori eradication therapy according to initial EUS features (n=38) EUS Treatment cases failure cases(%) T M 8 0(0.0) SM 13 4(30.8) beyond SM 1 0(0.0) N negative 18 3(16.7) positive 4 1(25.0) M, mucosal, SM, submucosal 총 71 명의환자중치료전 PET scan 을시행받은환자는총 18 명이었고이중치료후에도 PET scan 을시행받은환자는 11 명이 었다. 이환자들의치료전과후시행한 PET scan 상 18 F-FDG 섭 취정도를정량화하여 Standardized uptake value(suv) 를계산하 였다 (Table 7). 18 명환자의치료전시행한 PET scan SUV 는 4.19 ±3.62 ( 중앙값 3.0, 1.2-13.4) 이다. 연속변수인치료전 SUV 와치 료결과와의상관관계를분석하기위해 Independent samples t- test 를시행하였다. 분석결과치료전 SUV(pretreatment SUV) 와 20
치료결과간에통계적으로의미있는연관관계가있음을알수있 었다 (p<0.001). 즉, 치료후완전관해를이룬환자 16 명의치료전 SUV 는 3.05±1.21 ( 중앙값 2.9, 1.2-7.4) 임에비하여치료실패환 자 2 명의치료전 SUV 는 13.35±0.07 ( 중앙값 13.35, 13.3-13.4) 로월등한차이를보였다. 치료전과후의 SUV 간의변화에따라서 치료결과와통계적연관관계를분석하였다. 치료전후의 SUV 변 화는 1)SUV 감소의절대값, 2)SUV 감소가치료전 SUV 에비해 20% 의차이를보이는지유무 15,16,17, 3)SUV 감소가치료전후로 0.9 이상차이를보이는지유무 16 에따라 Independent samples t-test 및 Chi-square test 를시행하였다. 분석결과 1) p=0.009, 2) p=1.925, 3) p=0.251 였다. 이상을종합하면, 치료전의 SUV 절대 값, 치료후의 SUV 감소정도가치료반응과연관관계가있었고, 치료에성공한환자들의치료전 SUV 절대값은 3.05±1.21 ( 중앙값 2.9, 1.2-7.4) 이고, 치료에성공한환자들의치료전후간의 SUV 감 소는 -0.78±0.79 ( 중앙값 -1.0, -1.7-+0.8) 이다. 21
Table 7. 7 Outcomes of treatment according to * SUV (n=18) No sex age 1 Pre SUV 2 Post SUV Change of SUV after treatment ent 3 4 5 val 20% -0.9 6 HP 7 EUS T LN 8 Tx 9 Result 1 F 34 2.7 2.8 +0.1 belo belo + M - era CR 2 F 58 1.8.... + M + era CR 3 F 70 3.0.... + era CR 4 M 74 3.0.... + era CR 5 M 48 4.0 3.0-1.0 over over + SM - era CR 6 M 48 1.8 1.6-0.2 belo belo - M - era CR 7 F 46 2.4 1.4-1.0 over over + SM - era CR 8 M 40 2.0 1.2-0.8 over belo + SM - era CR 9 F 52 13.3 15.3 +2.0 belo belo + SM + era fail 10 F 72 13.4.... + B - CTx fail 11 F 48 1.4.... + M - CTx CR 12 F 50 3.3 1.8-1.5 over over - CTx CR 13 F 34 1.2.... - SM - RT CR 14 M 50 7.4 8.2 +0.8 belo belo + SM + RT CR 15 M 36 3.3 2.3-1.0 over over - B - RT CR 16 F 47 4.2.... - B + RT CR 17 M 69 4.5 3.0-1.5 over over - B + RT CR 18 M 53 2.8 1.1-1.7 over over - M - op CR * Standardized uptake value Pre re-treatment SUV, 2 Post st-treatment treatment SUV, 3 Change of SUV= postsuv-presuv, 4 Amount of change of SUV after treatment (belo =changed below 20%, over =changed over 20%), 5 Amo mount of change of SUV after treatment (belo =changed below 0.9, over =changed over -0.9), 6 H. pylori infection, 7 Endoscopic ultrasonography (M =mucosal, SM =submucosal, B =beyond SM), 8 Treatment modality (era =HP eradication therapy, CTx =chemotherapy, RT =radiation therapy, op =operation), 9 Result of initial treatment (CR=complete remission) 22
제균치료군중진단시 PET scan 을시행받은환자는 9 명이었 다 (Table 7). 9 명의환자중해당병소에 PET 섭취양성인환자는 6 명으로서, 이중 4 명은경과관찰기간중완전관해를유지하였고 2 명의환자는제균치료로관해유도를실패하였다. 반면진단시 해당병소에 PET 섭취음성인환자는 3 명으로서, 3 명모두경과관 찰기간중완전관해를유지하였다 (Table 8). 초기 PET scan 의섭 취여부와치료반응간에는통계상유의한상관관계는없었다 (p=0.257). Table 8. 8. Outcomes of H. pylori eradication therapy according to initial PET scan (n=9) CR Failure * PET scan positive 6 negative 3 * p= 0.257, by Chi- square test, CR, Complete remission 4 3 2 0 23
IV. 고찰 이번연구를통해저자는총 71 명의저위도위 MALT 림프종의 치료방법별치료성적을분석하였다. 저위도위 MALT 림프종환 자의진단및치료평가의목적으로시행되는복부 CT scan, 18 F- FDG PET scan 의정확도를계산하였고, 상부위장관내시경및방서 선 scan 의결과에따라치료실패의위험인자를조사하였다. 환자군의남녀성비는 1:1.29 로약간의여성우위를보이며이는 일반적인림프종과상반됨을알수있다. 대부분의환자들은복통 등의증상을호소하였고특이증상이없는환자는 7.0% 였다. 환자 군의 H. pylori 감염양성율은 80.3% 였다. 초치료로 H. pylori 제 균치료후중앙값 24 개월의경과관찰기간중완전관해를유지 한환자는 84.2% 로서다른보고에준하는성적을보였다. 제균치 료뒤완전관해를이루는데소요된시간의중앙값은 4 개월이었음 을볼때대부분의환자가빠른관해를보임을알수있다. 제균치 료군환자의 90 pecentile 의환자가완전관해를이루는데소요된 24
시간의중앙값은 12 개월 (2-24 개월 ) 로서거의모든환자가 12 개월 내에완전관해를이루었고이는 German MALT Lymphoma Study Group 10 에서 12 개월을기점으로치료실패를정의했던것과일치하 는결과이다. 초치료로방사선치료를시행받았던 7 명과수술뒤 재발하여방사선치료를받은환자는경과관찰기간중에재발없 이완전관해를유지하였다. 제균치료실패나재발한환자의경우 방사선치료가좋은이차적인치료가될수있음을시사한다. 저위도 MALT 림프종의치료뒤시행하는복부 CT scan 의정확 도는 50.0%(4/8) 이다. 반면에 PET scan 의정확도는 92.3%(12/13) 이고민감도를제외한특이도, 양성예측율, 음성예측율도 90% 를 상회하였다. 이결과를기초로하면치료뒤경과관찰목적으로 CT scan 을맹목적으로시행할것이아니라진단당시진행된병기, 상 부위장관내시경소견상병의재발의심등재발이나병의진행이 의심되는상황에서만시행하는것이바람직할것이다. 또한 CT scan 의양성예측율은 25%(1/4) 로서병이완전관해에이르러서도 25
치료후위벽의부종이나섬유화로인해위벽비후가 CT scan 상 위양성병변으로남아있을확률이큼을시사한다. 위양성병변은불 필요한추가검사를유도할수있다. 대부분이미만성 B 대세포림프 종 (Diffuse large B-cell) 로이루어진 19 명의위장관림프종환자를 대상으로한후향연구결과 18 CT scan 의정확도가 79%, PET scan 의정확도는 95% 였다. 저위도환자만을대상으로한이번연구결과 PET scan 의정확도가 92.3% 임을비교할때비교적진행이느린 저위도 MALT 림프종에서도 PET scan 은우수한정확도를보였다. 그러므로저위도 MALT 림프종환자의경과관찰목적으로 PET scan 은유용하게사용될수있다. 치료실패위험인자분석결과, 치료실패와연관된인자는 1) 진단 당시종괴형의위내시경소견 (p=0.043), 2) 치료전의높은 SUV(p<0.001), 3) 치료전후간의낮은 SUV 차이 (p=0.009) 가치료 실패위험인자로분석되었다. 종괴는신생물의양과도관련되고또한 고위도병변과혼재되었을가능성을시사한다. 치료전의 SUV 가높 26
음은또한조직검사상으로는저위도병변만확인되었으나, 실제로 는고위도병변이혼재되어있을가능성을시사한다고해석할수 있다. 치료후완전관해를이룬환자 16 명의치료전 SUV 는 3.05 ±1.21 ( 중앙값 2.9, 1.2-7.4) 임에비하여치료실패환자 2 명의치 료전 SUV 는 13.35±0.07 ( 중앙값 13.35, 13.3-13.4) 로높아서큰 차이를보였다. 이러한종괴형의소견이나 PET scan 소견을보이는 환자은고위도병변과의혼재가능성을고려하여제균치료이외의 방법을선택하거나제균치료후빠른완전관해가이루어지지않 는다면 12 개월까지의장기간의경과관찰은지양하고치료방법의 전향이필요할것이다. 폐암등비교적대사가활발하고진행이빠 른암을대상으로한 PET 연구결과 20% 이상의 SUV 변화나절대 값 0.9 이상의 SUV 변화가의미있는변화로분석되었다 15,16,17. 진 행이비교적느린저위도 MALT 림프종을대상으로한이번연구 결과는치료에성공한환자들의치료전후간의 SUV 차이는 -0.78 ±0.79 ( 중앙값 -1.0, -1.7-+0.8) 으로작은값이었다. 20% 이상의 27
SUV 변화나절대값 0.9 이상의 SUV 변화는저위도 MALT 림프종 치료반응평가에적합하지않은것으로판단된다. H. pylori 의제균치료만으로초기병기의저위도 MALT 림프종의 완전관해가 80% 에이른다는여러보고들 5,6,7,8,9 에의해 H. pylori 제균치료가현재저위도위 MALT 림프종의표준치료로정착되 었다. 뿐만아니라일부증례보고및전향연구들에의하면초기병 기의고위도 MALT 림프종 (Diffuse large B-cell lymphoma with features of MALT lymphoma) 을대상으로제균치료를하여도저 위도 MALT 림프종에준하는성적을보여준다 19,20,21. 그런데 MALT 림프종환자를대상으로제균치료를초치료로시행할때 염두해야하는것은제균치료종료뒤얼마동안이나완전관해를 기다릴것이냐는문제이다. German MALT Lymphoma Study Group 10 에서는 120 명의환자를대상으로평균 48 개월의경과관찰 한결과제균치료뒤 12 개월후에도완전관해를이루지못한다면 치료실패로간주하고다른방법의치료를고려해야할것으로판 28
단하였다. 즉치료의실패여부가 12 개월까지지연될수있다는것 이고치료성공여부를가늠하는경과관찰기간동안병의진행의 위험성이존재하는것이다. 암치료과정에서치료반응을기다리는 동안효과적이지못한치료를지속할수있다는측면을고려하면 암치료의초기과정에서치료의반응을예측하는것은매우의미있 는일이다. 18 F-FDG PET scan 은구강암, 식도암, 폐암, 자궁경부암 등여러고형암및림프절림프종에서그유용성이보고되었다 22-28. 그러나저위도 MALT 림프종을대상으로한 PET scan 보고는극 소수이고그분포장기도혼재되어있다 29. 이번연구에서는저위도 위 MALT 림프종환자만을대상으로하여, 치료전의높은 SUV, 치 료전후간낮은 SUV 감소가치료의실패위험인자로분석되었다. 이러한 PET scan 소견을보이는환자들의치료시에는제균치료 이외의방법을선택하거나제균치료후빠른완전관해가이루어 지지않는다면 12 개월까지의장기간의경과관찰은지양하고치료 방법의전향이필요할것이다. 이는 PET scan 이치료의초기과정에 29
서치료방법의결정과반응평가에유용하게사용될수있음을보 여준다. V. 결론 저위도 MALT 림프종환자를대상으로 H. pylori 제균치료는 높은관해유도율및지속적인관해유지를보인다. 그러나진단 당시상부위장관내시경상종괴형, 치료전높은 SUV, 치료전후 간의낮은 SUV 감소는치료실패의위험인자이다. 18 FDG-PET scan 은저위도위 MALT 림프종환자의치료의초기과정및경 과관찰에유용하게사용될수있다. 30
VI. 참고문헌 1. Hermann R, Panahon AM, Barcos MP. Gastrointestinal involvement in non Hodgkin s lymphoma. Cancer 1980;46:215 222. 2. Lewin KJ, Ranchod M, Dorfman RF. Lymphomas of the gastrointestinal tract : A study of 117 cases presenting with gastrointestinal disease. Cancer 1978;42:693 707. 3. Isaacson PG, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52:141 146. 4. Isaacson PG, Spencer J. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Histopathology 1987;11:445 462. 5. Neubauer A, Thiede C, Morgner A, Alpen B, Ritter M, Neubauer B, et al. Cure of Helicobacter pylori infection and duration of remission of low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J Natl Cancer Inst 1997;89:1350-1355. 6. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, Pan L, Moschini A, de Boni Met, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342:575-577. 7. Roggero E, Zucca E, Pinotti G, Pascarella A, Capella C, Savio A, et al. Eradication of Helicobacter pylori infection in primary lowgrade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1995; 122:767-769. 31
8. Bayerdörffer E, Neubauer A, Rudolph B. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection. MALT Lymphoma Study Group. Lancet 1995;345:1591-1594. 9. Steinbach G, Ford R, Glober G, Sample D, Hagemeister F, P Lynch, et al. Antibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue. An uncontrolled trial. Ann Intern Med 1999; 131:88-95. 10. Stolte M, Bayerdorffer E, Morgner A, Alpen B, Wundisch T, Thiede C, et al. Helicobacter and gastric MALT lymphoma. Gut 2002;50:19 24. 11. Lee SK, Lee YC, Chung JB, Chon CY, Moon YM, Kang JK, et al. Low grade gastric mucosa associated lymphoid tissuelymphoma : Treatment strategies based on 10 year follow-up. World J Gastroenterol 2004;10(2)223-226. 12. Ruskoné-Fourmestraux A, Lavergne A, Aegerter PH, Megraud F, Palazzo L, Mascarel A, et al. Predictive factors for regression of gastric MALT lymphoma after anti-helicobacter pylori treatment. Gut 2001; 48:297-303. 13. Alpen B, Neubaue A, Dierlamm J, Marynen P, Thiede C, Bayerdörffer E, et al. Translocation t(11;18) absent in early gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type responding to eradication of Helicobacter pylori infection. Blood 2000; 95:4014-4015. 32
14. Ahmad A, Govil Y, Frank BB. Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma. American J Gastroent 2003;98:979. 15. Minn H, Zasadny KR, Quint LE, Wahl RL. Lung cancer: reproducibility of quantitative measurements for evaluating 2- [F-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose uptake at PET. Radiology 1995;196:167 173. 16. Weber WA, Ziegler SI, Thodtmann R, Hanauske AR, Schwaiger M. Reproducibility of metabolic measurements in malignant tumors using FDG PET. J Nucl Med 1999;40:1771 1777. 17. Nakamoto Y, Zasadny KR, Minn H, Wahl RL. Reproducibility of common semi-quantitative parameters for evaluating lung cancer glucose metabolism with positron emission tomography using 2- deoxy-2-[18f]fluoro-d-glucose. Mol Imaging Biol 2002;4:171 178. 18. Kumar R, Xiu Y, Potenta S, Mavi A, Zhuang H, Yu JQ,et al. 18 F- FDG PET for evaluation of the treatment response in patients with gastrointestinal tract lymphomas. J Nucl Med 2004; 45:1796 1803. 19. Chen LT, Lin JT, Shyu RY, Jan CM, Chen CL, Chiang IP, et al. Prospective study of Helicobacter pylori eradication therapy in stage IE high-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 4245 4251. 20. Nakamura S, Matumoto T, Suekane H, Takeshita M, Hizawa K, 33
Kawasaki M, et al.predictive value of endoscopic ultrasonography for regression of gastric low-grade and high-grade MALT lymphomas after eradication of Helicobacter pylori. Gut 2001 ; 48 : 454 460 21. Chen LT, Lin JT, Tai JJ, Chen GH, Yeh HZ, Yang SS, et al Long- Term Results of Anti Helicobacter pylori Therapy in Early- Stage Gastric High-Grade Transformed MALT Lymphoma J Natl Cancer Inst 2005;97:1345-1349. 22. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Steenweghen SV, Thomas J, Vandenberghe P, et al. Prognostic value of positron emission tomography (PET) with fluorine-18 fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) after firstline chemotherapy in non-hodgkin s lymphoma: is [18F]FDG-PET a valid alternative to conventional diagnostic methods? J Clin Oncol 2001;19:414 419. 23. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Vandenberghe P, Maertens J, Bormans G, et al. Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine 18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Blood 2003;102:53 59. 24. Flamen P, Cutsem EV, Lerut A, Cambier JP, Haustermans K, Bormans G, et al. Positron emission tomography for assessment of the response to induction chemotherapy in locally advanced esophageal cancer. Ann Oncol 2002;13:361 368. 25. Swisher SG, Erasmus J, Maish M, Correa AM, Macapinlac H, Ajani 34
JA, et al. 2-Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography imaging is predictive of pathologic response and survival after preoperative chemoradiation in patients with esophageal carcinoma. Cancer 2004;101:1776 1785. 26. Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, McKenzie A, Rischin D, Salminen EK, et al. Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:1285 1292. 27. Kunkel M, Förster GJ, Reichert TE, Kutzner J, Benz P, Bartenstein P, et al. Radiation response non-invasively imaged by [18F]FDG-PET predicts local tumor control and survival in advanced oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol 2003;39:170 177. 28. Grigsby PW, Siegel BA, Dehdashti F, Rader J, Zoberi I. Posttherapy [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in carcinoma of the cervix: response and outcome. J Clin Oncol 2004;22:2167 2171. 29. Beal KP, Yeung HW, Yahalom J. FDG-PET scanning for detection and staging of extranodal marginal zone lymphomas of the MALT type: a report of 42 cases Annals of Oncology 2005;16: 473 480. 35
Abstract Therapeutic Outcomes in Patients with Primary Gastric Low grade MALT lymphoma ; prediction of Helicobacter pylori eradication treatment failure Kyung Ho Song Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by Professor Yong Chan Lee) This study is a single center retrospective analysis of therapeutic outcomes of 71 patients who were diagnosed to have gastric low grade MALT lymphoma based on endoscopic pathology. The accuracy of CT scan and 18 F-FDG PET scan, the monitoring tool of this disease, is assessed. And we analyzed what the risk factors of H. pylori eradication treatment failure are. During the median follow-up of 24 months, 84.2% patients maintained complete remission after H. pylori eradication therapy. Having endoscopic pathology and clinical assessment as the reference, accuracy of post-treatment imaging studies were calculated. Comparing low accuracy of CT scan(50.0%), the PET scan showed excellent accuracy(92.3%) and it s specificity, positive predictive value and negative predictive value are above 90% as well. Three risk factors of H. pylori eradication treatment failure are; protruding feature on initial endoscopy(p=0.043), high pre-treatment SUV on PET scan(p<0.001), and small change of SUV after the therapy against low grade MALT lymphoma(p=0.009). A physician should give more attention during monitoring patients who have these features. 18 FDG-PET scan can tell us whether the treatment is effective or not during the early course of treatment, preventing low grade MALT lymphoma from progression and giving a good chance to switch treatment modality. Key Words : low grade MALT lymphoma, H. pylori, eradication treatment, treatment failure 36