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대한진단검사의학회지제 28 권제 3 호 2008 Korean J Lab Med 2008;28:201-6 DOI 10.3343/kjlm.2008.28.3.201 원저 진단면역학 위축성위염의선별을위한혈청 Pepsinogen 검사의유용성 채효진 1 이제훈 1 임지향 1 김명신 1 김용구 1 한경자 1 강창석 2 심상인 2 김진일 3 박수헌 3 가톨릭대학교의과대학진단검사의학교실 1, 병원병리학교실 2, 내과학교실 3 Clinical Utility of Serum Pepsinogen Levels as a Screening Test of Atrophic Gastritis Hyojin Chae, M.D. 1, Je-Hoon Lee, M.D. 1, Jihyang Lim, M.D. 1, Myungshin Kim, M.D. 1, Yonggoo Kim, M.D. 1, Kyungja Han, M.D. 1, Chang-Suk Kang, M.D. 2, Sang-In Shim, M.D. 2, Jin-Il Kim, M.D. 3, and Soo-Heon Park, M.D. 3 Departments of Laboratory Medicine 1, Hospital Pathology 2 and Internal Medicine 3, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Background : Atrophic gastritis is a well known risk factor for gastric adenocarcinoma. Its confirmatory diagnosis requires histology via endoscopy, which is an invasive method; therefore, periodic follow up evaluation as a screening method is difficult to perform. We evaluated the clinical utility of serum pepsinogens (PG) as a biomarker for screening of atrophic gastritis. Methods : The study population consisted of 130 selected dyspeptic patients (M:F=52:78; age, 16-105 yrs; mean age, 50.8 yrs) who had undergone a diagnostic endoscopy. The serum pepsinogen test was performed by a latex turbidimetric immunoassay method (HBI, Korea) using Toshiba- 200FR automatic analyzer. The PGI, II level and PGI:PGII ratio of non-atrophic gastritis group were compared with those of atrophic gastritis group, and a correlation with Helicobacter pylori infection was examined. Cut-off points for screening of atrophic gastritis were determined. Results : The mean serum concentration of PGI showed a decline from normal (60.7 ng/ml), nonatrophic gastritis (54.2 ng/ml), and atrophic gastritis (51.8 ng/ml) to gastric adenocarcinoma (32.6 ng/ml). The mean ratio of PGI:PGII was lower in atrophic gastritis (3.2) compared to non-atrophic gastritis (4.7) (P=0.021). In patients with H. pylori infection, the mean serum PGII level was higher and the PGI:PGII ratio was lower than those in patients without H. pylori infection, and the differences were statistically significant. For screening of atrophic gastritis, the best cut-off point of PGI:PGII ratio was 4, with a sensitivity of 82.6% and specificity of 91.7%. Conclusions : The serum pepsinogen test is a useful biomarker for screening of atrophic gastritis, a well-known precancerous lesion of gastric adenocarcinoma. Measuring both pepsinogen I and II concentrations simultaneously to obtain pepsinogen I/II ratio provides a clinically useful information for the detection of atrophic gastritis. (Korean J Lab Med 2008;28:201-6) Key Words : Atrophic gastritis, Pepsinogen, Pepsinogen I/II ratio, Gastric cancer 접 수 : 2008년 1월 31일 접수번호 : KJLM2115 수정본접수 : 2008년 4월 22일 게재승인일 : 2008년 5월 7일 교신저자 : 임지향 우 150-713 서울시영등포구여의도동 62 가톨릭대학교성모병원진단검사의학과 전화 : 02-3779-2158, Fax: 02-3779-2285 E-mail: ljh117@catholic.ac.kr 서론위암은우리나라에서전체암발생중남자에서는 24.0%, 여자에서는 15.3% 를차지하여, 남자에서는발생률 1위, 여자에서는발생률 2위이며 [1], 위암의위험도는위축성위염의등급 (grade) 과범위에비례하여증가하기때문에 [2], 위축성위염을진단하 201

202 채효진 이제훈 임지향외 7 인 고추적하는것은위암의조기선별에매우중요하다 [3]. 펩시노겐은위액중단백분해효소인펩신의효소전구체로서 I형과 II형의두가지형태가존재하며, 위에서분비되는총펩시노겐의약 1% 정도가혈관으로배출되므로혈청펩시노겐검사로위세포의분비능을간접적으로평가할수있다 [4]. 펩시노겐 I은위기저부 (fundus) 점막의으뜸세포 (chief cell) 및 mucous neck cell에서분비되고 [5], 펩시노겐 II는으뜸세포뿐아니라유문샘 (pyloric gland) 이나근위부십이지장점막의 Brunner s gland에서도분비되므로 [6] 위축성위염에서는혈청펩시노겐 I 농도와펩시노겐 I/II비가감소하여 [7] 혈청펩시노겐 I 농도와펩시노겐 I/II비가위점막의위축의정도를반영하는유용한지표라는보고들이있다 [8]. 본연구에서는위암발생위험률을증가시키는전구병변으로잘알려져있는위축성위염선별을위한혈청표지자로서펩시노겐검사의유용성을평가해보고자하였다. 대상및방법 1. 대상소화불량, 상복부통증등의위장증상으로가톨릭의대성모병원소화기내과에내원하여위내시경을시행하였던환자중혈청펩시노겐 I, II 농도측정이가능했던 130명에서후향적으로의무기록지를조사하였다. 남자가 52명, 여자가 78명이었으며, 나이는 16-105세, 평균연령은 50.8세였다. 위내시경소견상장내화생 (intestinal metaplasia), 이형성 (dysplasia) 또는위암이의심되는병변이있을경우조직검사를시행하였으며, 조직학적분류는 updated Sydney system classification of gastritis를따랐다. 위내시경소견및조직학적결과를종합하여대상군을정상군 (n=16명), 비위축성위염군 (n=51명), 위축성위염군 (n=59명) 및위암군 (n=4명) 으로분류하였다. 비위축성위염군에는홍반성위염 (erythematous gastritis), 미란성위염 (erosive gastritis), 출혈성위염 (hemorrhagic gastritis) 등이포함되었으며, 진행된위축또는장내화생소견이없는위염이이에포함되었다. 2. 방법혈청펩시노겐검사는위내시경시행후일반화학검사가의뢰되었던환자의잔여혈청검체를사용하였으며, 검체는검사시행전까지 -70 C 이하에서냉동보관하였다. 혈청펩시노겐검사에는라텍스응집면역비탁법 (latex turbidometric immunoassay, LTIA) 을이용한 HiSens 펩시노겐시약 (HBI Co., Anyang, Korea) 을사용하였고 Toshiba-200FR (Toshiba Medical Systems Co., Tokyo, Japan) 자동화장비를이용하여펩시노겐 I, II 농도를측정하였으며펩시노겐 I/II비를산출하였다. 혈청펩시노겐 I, II 농도및펩시노겐 I/II비를정상군, 비위축성위염군, 위축성위염군그리고위암군으로나누어비교하였고, 또한이들대상자중에서요소호기검사 (urea carbon breath test) (n=8) 또는위내시경생검조직으로 Warthin-Starry silver stain을시행하였던 (n=25) 33명환자들에서혈청펩시노겐농도와 H. pylori 감염과의상관성을평가해보았다. 3. 통계분석혈청펩시노겐 I, II 농도와펩시노겐 I/II비의위질환별비교에는 Kruskall-Wallis test와사후검정으로 Mann-Whitney U test를사용하였으며 H. pylori 감염과의상관성여부는 Mann-Whitney test를사용하여평가하였다. 위질환별연령비교는 Kruskall-Wallis test와사후검정으로 Mann-Whitney U test를사용하였다. 각각의질환에서연령과펩시노겐 I, II 농도및펩시노겐 I/II비와의상관성검증에는 Pearson correlation을사용하였다. 위축성위염선별을위한펩시노겐 I/II 비의경계치 (cut-off) 는 receiver operating characteristic (ROC) curve를이용하여계산하였다. 통계분석에는 MedCalc software (MedCalc, Mariakerke, Belgium) 를사용하였다. 결과위내시경소견및조직검사소견상 59명이위축성위염 ( 나이 22-71세, 평균연령 54.1세, M:F 23:36), 51명이비위축성위염 ( 나이 14-105세, 평균연령 49.4세, M:F 20:31), 16명이정상 ( 나이 16-75세, 평균연령 39.8세, M:F 4:12) 그리고 4명이위암 ( 나이 56-74세, 평균연령 64.5세, M:F 4:0) 으로진단을받았다 (Table 1). 질환간연령비교결과위축성위염군과정상군간그리고위암군과정상군간에유의한차이를보였으나 (P= 0.006, P=0.016) 각각의질환군에서연령과펩시노겐 I, II 농도및펩시노겐 I/II비와의상관성은통계적인유의성이없었다. 혈청펩시노겐 I의평균농도는정상군에서 60.7 ng/ml, 비위축성위염군에서 54.2 ng/ml, 위축성위염군에서 51.8 ng/ml, 위암군에서 32.6 ng/ml로 (Table 2) 정상군, 비위축성위염군, 위축성위염, 위암군으로갈수록낮아지는경향을보였다. 펩시

Pepsinogen for Screening of Atrophic Gastritis 203 Table 1. Characteristics of the study population N Age mean±sd Age distribution, N (%) <49 50-59 60-69 >70 Male, N (%) NM 16 39.8±17.7 11 (68.8) 3 (18.8) 1 (6.3) 1 (6.3) 4 (25.0) AG 59 54.1±10.7 18 (30.5) 20 (33.9) 20 (33.9) 1 (1.7) 23 (39.0) NAG 51 49.4±18.0 27 (52.9) 12 (23.5) 6 (11.8) 6 (11.8) 20 (39.2) CA 4 64.5±9.3 0 (0.0) 2 (50.0) 0 (0.0) 2 (50.0) 4 (100) Abbreviations: NM, normal gastric mucosa; AG, atrophic gastritis; NAG, non-atrophic gastritis; CA, gastric adenocarcinoma. Table 2. Serum concentrations of pepsinogen I, II and pepsinogen I/II ratios in subjects with normal gastric mucosa (NM), nonatrophic gastritis (NAG), atrophic gastritis (AG) and gastric adenocarcinoma (CA) (mean±sd) NM (n=16) NAG (n=51) AG (n=59) CA (n=4) PGI (ng/ml) 60.7±41.3 54.2±33.2 51.8±33.2 32.6±40.0 PGII (ng/ml) 9.3±6.2 13.5±7.9 16.2±7.9 14.8±10.0 PGI:PGII 6.5±2.5 4.7±1.5 3.2±1.5 2.2±2.0 Table 3. Mean serum concentrations of pepsinogen I, II and pepsinogen I/II ratios in subjects with non-atrophic gastritis (NAG) and atrophic gastritis (AG) NAG (n=51) AG (n=59) P-value PGI (ng/ml) 54.2 51.8 0.578 PGII (ng/ml) 11.5 16.2 0.074 PGI:PGII 4.7 3.2 0.021 Abbreviations: See Table 2. Abbreviations: PG, pepsinogen; See Table 1. Table 4. Mean serum concentrations of pepsinogen I, II and the pepsinogen I/II ratios in subjects with non-atrophic gastritis (NAG) and atrophic gastritis (AG) according to Helicobacter pylori infection status Total (n=33) NAG (n=12) AG (n=21) HP+ (n=21) HP- (n=12) P-value HP+ (n=6) HP- (n=6) P-value HP+ (n=13) HP- (n=13) P-value PGI (ng/ml) 64.8 65.6 0.425 75.3 81.2 0.848 55.1 53.8 1.3 PGII (ng/ml) 19 14.2 0.029 17.8 14.7 0.604 19.7 11.3 0.008 PGI:PGII 3.8 5 0.028 4.6 5.3 0.257 3 5.3 0.037 Abbreviations: HP+, confirmed H. pylori positive cases by urea carbon breath test or Warthin-Starry silver stain in histology, HP-, H. pylori negative cases; See Table 2. 노겐 I/II비또한평균값이정상군에서 6.5, 비위축성위염군에서 4.7, 위축성위염군에서 3.2, 위암군에서 2.2의값을보여정상군, 비위축성위염군에비해위축성위염군, 위암군에서낮은경향을보였다. 특히, 비위축성위염군에비해위축성위염군에서펩시노겐 I/II비가낮은것은통계적으로유의하였다 (P= 0.021) (Table 1-3). H. pylori 감염과펩시노겐의상관성평가를위해 H. pylori 감염여부를확인하였던 33명중 21명이 H. pylori 감염으로판명되었으며이중 13 명이위축성위염군 ( 평균연령 53.9세, M:F 5:8), 6명이비위축성위염군 ( 평균연령 41.5세, M:F 2:4), 2명이정상군 ( 평균연령 62.5세, M:F 1:1) 에속해있었다. H. pylori 감염여부를확인하였던 33명을대상으로하였을때 H. pylori 양성인군에서펩시노겐 II 농도가 H. pylori 음성인군에비해통계적으로유의하게높았으며 (P=0.029) 펩시노겐 I/II비는통계적으로유의하게낮았다 (P=0.028). 질환별로살펴보면비위 축성위염군내에서는 H. pylori 양성인군과 H. pylori 음성인군사이에펩시노겐 I, II 농도와펩시노겐 I/II비는유의한차이를보이지않았으나, 위축성위염군내에서는 H. pylori 양성인군에서 H. pylori 음성인군보다펩시노겐 II 농도가통계적으로유의하게높아 (P=0.008), 펩시노겐 I/II비가 H. pylori 음성인군보다낮게 (P=0.037) 측정되었다 (Table 4). 위축성위염군 59명과정상군과비위축성위염군을합친 57 명의대조군을대상으로 ROC 곡선을이용하여위축성위염선별을위한가장적절한기준치를구한결과, 펩시노겐 I/II비 4 미만을기준으로설정하였을때, 민감도 82.6%, 특이도 91.7% 의결과를보였다 (Fig. 1). 고찰위축성위염은염증반응에의해위선 (gland) 의수가감소하

204 채효진 이제훈 임지향외 7 인 Sensitivity 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 1-Specificity Fig. 1. Receiver operating curve (ROC) for pepsinogen I/II ratio for screening of atrophic gastritis (cut-off value: pepsinogen I/II ratio <4, sensitivity: 82.6%, specificity: 91.7%). 므로으뜸세포의수도감소하게되고이는유문샘이나장내화생으로대체된다. 따라서위기저부점막의으뜸세포및 mucous neck cell에의해분비되는혈청펩시노겐 I의농도는낮아지고 [4], 으뜸세포뿐만아니라유문샘이나근위부십이지장점막의 Brunner s gland에서도분비되는 [5] 펩시노겐 II의수치는변화가없거나소량감소, 또는증가할수있다. 그러므로혈청펩시노겐 I 농도나펩시노겐 I/II비는위기저부점막의세포와선의수를반영하므로, 위점막의위축정도와관련이있다고볼수있다. 본연구결과에서도위축성위염군에서혈청펩시노겐 I 농도와펩시노겐 I/II비가정상군이나비위축성위염군에비해낮은경향을보였다. 특히위축성위염군에서비위축성위염군에비해펩시노겐 I/II비가낮은것은통계적으로유의하였다 (P=0.021). 위암의위험인자중하나인 H. pylori 감염은펩시노겐 II의증가를가져오는것으로알려져있고이것은염증반응과 cytokine 분비에의한것으로생각되고있으며 [9, 10], 그결과로 H. pylori 감염이있는군은감염이없는군에비해펩시노겐 I/II 비가감소하게된다 [11]. 본연구에서도 H. pylori 감염이있는군은 H. pylori 감염이없는군에비해펩시노겐 II 농도가유의하게높았으며, 이로인해펩시노겐 I/II비가통계적으로유의하게감소하였다. 질환별로살펴보면비위축성위염군에서는유의한차이를보이지않았으나, 위축성위염군내에서 H. pylori 감염이있는군은 H. pylori 감염이없는군에비해펩시노겐 II 농도가유의하게높았으며, 펩시노겐 I/II비가통계적으로유의하게감소하였다. 국내에서 529명의상부위장관질환환자를대상으로한백등 [12] 의보고에서도본연구결과와마찬가지로 H. pylori 양성군에서펩시노겐 II 농도가높았으며, 펩시노겐 I/II비가낮았다. 다만위축성위염군의평균펩시노겐 II 농도는 20.0 ng/ ml로본연구결과와유사하나평균펩시노겐 I 농도가 69.6 ng/ml로본연구결과보다높았으며펩시노겐 I/II비도 4.2로본연구결과보다높은수치를나타내었다. 이와같은차이는백등의보고에서는위축성위염의진단을내시경소견단독으로판단하였으며, 본연구에서는내시경소견과조직학적소견을종합하여진단하였기때문에진단방법에의한차이를보이는것으로여겨진다. 그러나백등의보고에서도, H. pylori 양성인위축성위염군에서펩시노겐 I/II 비가위궤양, 십이지장궤양, 역류식도염중가장낮은수치를보여, 위축성위염과 H. pylori 감염의 2가지요인이모두동반되었을경우펩시노겐 I/II비가낮은수치를보이는점은동일하였다. 위축성위염의선별을위한적절한기준치는, 전세계적으로각나라의위암발생률에따른차이를보이는데, 대규모의유럽다기관전향연구에서는펩시노겐 I/II비 5.6을 65% 의민감도와 77.9% 의특이도를보이는적정치로보고한바있다 [13]. 위암의발생률이국내와비슷한일본에서는위암의선별기준으로혈청펩시노겐 I 농도 75 ng/ml 미만 [14] 또는펩시노겐 I/II비 3 미만을기준으로채택하고있다 [15, 16]. 본연구결과에서는위축성위염의선별기준으로 ROC curve 상펩시노겐 I/II비로 4 미만을설정하였을때가장좋은민감도 (82.6%) 와특이도 (91.7%) 를보였다. 펩시노겐 I 농도는 52 ng/ml 미만을기준으로설정하였을경우 57.1% 의민감도와 56.9% 의특이도를보여펩시노겐 I 농도단독으로위축성위염의선별검사지표로사용하는것보다는펩시노겐 I/II비와함께보조적인지표로이용하는것이좀더효과적인위축성위염의선별검사가될것으로생각한다. 연령과펩시노겐의상관성여부에관한일부보고에서는연령이증가함에따라위점막의위축성변화가동반되지만펩시노겐 I은연령이증가할수록증가하는반면펩시노겐 I/II비는감소하는것으로보고되고있으나 [16], 본연구결과에서는각각의질환별로분석하였을때연령과펩시노겐 I, II 농도및 I/II 비와의상관성은없었다. 이는본연구의대상군의수가적기때문일수있으므로연령에따른기준치가필요한지에대한연구는더많은대조군을대상으로하는추후연구가필요하다. 그리고위축성위염뿐만아니라위암의선별을위한혈청펩시노겐측정의임상적인유용성에대한검토와적정치산출에대한연구도필요할것이라고생각된다. 또한위축성위염의보다정확한선별을위해서는사용하는시약및장비에따른변이가

Pepsinogen for Screening of Atrophic Gastritis 205 고려된합리적인기준치를각검사실에서자체확립하여야할것으로생각한다. 이상으로혈청펩시노겐검사는위암발병률이높은국내현실에서위암의전구병변인위축성위염의선별에도움이되는, 비침습적이고자동화검사가가능한혈청표지자이며, 특히펩시노겐 I, II를동시에측정하여 I/II비의감소정도를판정하는것이위축성위염을선별하는데유용한것으로사료된다. 요약배경 : 위축성위염은위암의잘알려진위험인자로확진은내시경검사를통한조직학적진단이지만침습적인방법으로주기적인추적검사가어려운경우도있다. 따라서저자들은위축성위염의선별을위한혈청표지자로서펩시노겐검사의임상적유용성을평가해보았다. 방법 : 소화불량증상으로위내시경을시행받은 130명의환자를대상으로하였다. 혈청펩시노겐검사에는 HBI사의라텍스응집면역비탁법시약으로 Toshiba-200FR 자동화장비를이용하여측정하였다. 위축성위염군과비위축성위염군간의펩시노겐 I, II 농도와펩시노겐 I/II비를평가하였으며 Helicobacter pylori 감염과의연관성도분석하였다. 또한위축성위염의선별을위한기준치를산출하였다. 결과 : 펩시노겐 I의평균혈청농도는정상군 (60.7 ng/ml), 비위축성위염군 (54.2 ng/ml), 위축성위염군 (51.8 ng/ml), 위암군 (32.6 ng/ml) 순으로낮았으며, 펩시노겐 I/II비는비위축성위염군에 (4.7) 비해위축성위염환자군에서 (3.2) 통계적으로유의하게낮았다 (P=0.021). H. pylori 감염이동반된경우에는감염이없는군에비해펩시노겐 II 농도가높고펩시노겐 I/II 비는낮았으며이는모두통계적으로유의하였다. 위축성위염의선별에는펩시노겐 I/II비 4 미만을기준으로설정하였을때가장좋은민감도 (82.6%) 와특이도 (91.7%) 를보였다. 결론 : 혈청펩시노겐검사는위암의전구병변인위축성위염의선별에유용한혈청표지자이며, 펩시노겐 I, II를동시에측정하여 I/II비의감소정도를판정하는것이위축성위염을검출하는데있어임상적으로유용한것으로생각된다. 참고문헌 1. Shin HR, Jung KW, Won YJ, Park JG. 2002 annual report of Korea central cancer resistry: based on registered data from 139 hospitals. Cancer Res Treat 2004;36:103-14. 2. Sipponen P, Kekki M, Haapakoski J, Ihamaki T, Siurala M. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data. Int J Cancer 1985;35:173-7. 3. Di Gregorio C, Morandi P, Fante R, De Gaetani C. Gastric dysplasia. A follow-up study. Am J Gastroenterol 1993;88:1714-9. 4. Samloff IM. Cellular localization of group I pepsinogens in human gastric mucosa by immunofluorescence. Gastroenterology 1971; 61:185-8. 5. Samloff IM and Liebman WM. Cellular localization of the group II pepsinogens in human stomach and duodenum by immunofluorescence. Gastroenterology 1973;65:36-42. 6. Korstanje A, den Hartog G, Biemond I, Lamers CB. The serological gastric biopsy: a non-endoscopical diagnostic approach in management of the dyspeptic patient: significance for primary care based on a survey of the literature. Scand J Gastroenterol Suppl 2002;236(S): S22-6. 7. Mukoubayashi C, Yanaoka K, Ohata H, Arii K, Tamai H, Oka M, et al. Serum pepsinogen and gastric cancer screening. Intern Med 2007; 46:261-6..... 8. Sipponen P, Harkonen M, Alanko A, Suovaniemi O. Diagnosis of atrophic gastritis from a serum sample. Clin Lab 2002;28:505-15. 9. Lorente S, Doiz O, Trinidad Serrano M, Castillo J, Lanas A. Helicobacter pylori stimulates pepsinogen secretion from isolated human peptic cells. Gut 2002;50:13-8. 10. Fukuda H, Saito D, Hayashi S, Hisai H, Ono H, Yoshida S, et al. Helicobacter pylori infection, serum pepsinogen level and gastric cancer: a case-control study in Japan. Jpn J Caner Res 1995;86:64-71. 11. Miki K and Urita Y. Using serum pepsinogens wisely in a clinical practice. J Dig Dis 2007;8:8-14. 12. Paik CN, Chung IS, Nam KW, Kwon JH, Chang JH, Suh JP, et al. Relationship between pepsinogen I/II ratio and age or upper gastrointestinal diseases in Helicobacter pylori-positive and negative subjects. Korean J Gastroenterol 2007;50:84-91. ( 백창렬, 정인식, 남관우, 권정현, 장재혁, 서정필등. Helicobacter pylori 양성, 음성환자에서각종상부위장관질환과나이에따른펩시노겐 I/II 비. 대한소화기학회지 2007;50:84-91.) 13. Broutet N, Plebani M, Sakarovitch C, Sipponen P, Megraud F; Eurohepygast Study Group. Pepsinogen A, pepsinogen C, and gastrin as markers of atrophic chronic gastritis in European dyspeptics. Br J Cancer 2003;88:1239-47. 14. Miki K, Ichinose M, Shimizu A, Huang SC, Oka H, Furihata G, et al...

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