강남세브란스병원 Vol. 13 No. 1 (2009 년 3 월발행 ) Special Topic A 형간염 (Hepatitis A) 질병관리본부에따르면, 2007 년 A 형간염환자수는 2,233 명이었으나, 지난해 7,895 명으로세배이상늘었다. 그리고올해들어선 5 월말

강남세브란스병원 Vol. 13 No. 1 (2009 년 3 월발행 ) Special Topic A 형간염 (Hepatitis A) 질병관리본부에따르면, 2007 년 A 형간염환자수는 2,233 명이었으나, 지난해 7,895 명으로세배이상늘었다. 그리고올해들어선 5 월말까지 5,202 명발생하여작년같은기간 (1,990 명 ) 보다 2.6 배나증가했다. 개인위생관리가좋지못한저개발국가에서많이발병한다는 A 형간염은 60-70 년대에는소아기감염으로자연면역이형성되어대부분의성인은 Hepatitis A virus(hav) 에대한면역력을가지고있어발생빈도가매우낮았다. 그러나사회경제적위생수준의향상으로소아기감염은현저하게줄어들었고, 오히려최근 10 년간 20-30 대성인층에서발병률이급증하는양상을보이고있다. 국내한보고에의하면연령별로 20 대와 30 대가깨끗한위생환경에서자란탓에 A 형간염항체를보유하지못하여면역력이현저히떨어진다는 부유 ( 富裕 ) 의역설 로설명하고있다. A 형간염 (Hepatitis A) 이란? 정의 - 오염된식수나음식을통해 fecal-oral route 로감염되는 Hepatitis A virus(hav) 에의한급성전염성질병 원인 - HAV 가일반인들에게잘알려져있지않고유ㆍ소아필수예방접종으로지정되지않았음 - 최근사회가점점깨끗해지면서바이러스에노출되는경우가적어어린이와청소년의 A 형간염항체보유율이 10% 이내로낮아졌기때문으로추정 전파 ( 감염경로 ) A 형간염은기존의 B 형, C 형간염과같이혈액을통해전파되지않고감염자의대변에오염된물이나음식등을섭취하면서 fecal-oral route 를통해전파된다. A 형간염바이러스는감염은주로인구가밀집해있거나공중위생이나쁜경우발생한다. 집단으로발병하는경우는오염된식수원이나급식, 오염된물에서자란조개류를섭취할경우가대부분이다. 특히개인위생관리가좋지못한저개발국가에서많이발병되지만, 최근에는위생적인환경에서자란 20~30 대에서도발병률이급증하는양상을보인다. A 형간염바이러스는전염성이매우높아주로감염자와접촉한경우에감염되며수혈, 감염자의출산을 통한태아감염등의비경구적인사례도있지만이는드문편이다. 매해전세계적으로약 10 만명의보균자가발생하며급성간염의약 40% 가 HAV 에의한것이다. 질병의발생 HAV 는 picornavirus 로막이없고단백질로싸인 singlestrand RNA 를가지고있다. 오직하나의항원형이있으나유전자형은다양하다. 음식물을섭취하면서 HAV 가내장이나인두의상피세포를통해혈류로침투한다. 혈액은 virus 를표적기관인간으로운반하고이는간세포와 Kupffer cells 에서증식한다. virus 자체의 cytotoxicity 는뚜렷하게없으나숙주의바이러스감염에대한면역반응의결과로간염이발생하게된다. HAV 는증상이나혈액에 anti-hav IgM 항체가나타나기 11 일전쯤대량으로방출되고 virions 가담즙으로분비되어대변으로배설된다. 감염이후세포성면역반응과체액성면역반응의결과로항체가형성되면서회복되고평생면역성을획득하게된다. 평균잠복기는 28 일정도로 15~50 일정도의편차를지니며사망률은 0.5% 미만이다. 증상 A 형간염의초기증상은 influenza 와혼동되기쉽고특히유소년의경우전혀증상이없을수도있다. 잠복기는초기감염으로부터주로 2~6 주사이이고증상은 - 1 -

이후 6~9 개월동안재발할수있다. 잠복기이후피로, 오심, 구토, 식욕부진, 설사, 발열, 우측상복부의날카로운통증등일차적인전신증상이나타난다. 하지만감기몸살과는달리콧물과기침이없고아주심하게피로감을느끼게되며그이후에황달징후가나타나는데가려움증, 담즙이뇨로배설되어소변색이짙어지거나담즙 / 빌리루빈의부족으로인해변색이옅어지는변화도동반된다. 보통황달이발생하면일차적전신증상은소멸되며황달증상은 2 주정도지속된다. 간염이심할경우합병증이발생하는경우도있으며, 더욱이전격성간염으로발전하면생명을잃을수도있으므로예방에각별히신경을써야한다. 약 6~10% 의환자가감염 40 주이후에재발증상을경험했다는보고가있다. 진단전신증상이나타난후일주일이내에황달이나타나는특징적인임상양상을통해 A 형간염을의심할수있고, A 형간염항체검사를통해확진할수있다. 1) HAV 항체검사 : 보통 HAV 는잠복기이후변으로배설되지만감염후유일하게혈액내에존재하는 IgM 항체를통한진단이가능하다. 즉, IgM 형 anti-hav 항체양성으로진단하며증상발현시에나타나서보통 4 개월이지나면소실되나, 6 개월이상지속되기도한다. 초기감염이후 1~2 주사이에서 14 주까지혈액에남아양성반응을나타낸다. 이는급성기가지났고환자가감염에대한면역력을획득하고있다는것을의미한다. IgG 형 anti-hav 만양성이면과거감염을의미하며, 면역이있음을나타내고수십년간지속된다. IgG 검사는 IgG 와 IgM 을모두측정하는검사로 IgG 양성인경우극히일부에서는환자도있을수있다. HAV 에대한 IgG 항체는간염의회복기부터수십년간양성으로유지되며예방접종이나바이러스면역성검사이후에도나타날수있다. 경우도있다. 또한 ALT, GPT 수치가 AST,GOT 수치보다훨씬증가하게된다. 황달을진단하는혈청빌리루빈수치는대개 10 이상증가하고기타염증인자수치도증가한다. 예방공중위생수준의향상과예방접종으로예방가능하다. 미질병통제관리본부에따르면 1 세이상의모든어린이, 만성적인간질환자, 발병국가거주자, 혈우병환자, 바이러스노출이높은직업종사자, 위생수준이낮은국가방문여행자등은예방접종이필수적이다. A 형간염예방접종은 1996 년고위험군지역의유소년을대상으로처음시행되었고 1999 년부터감염률상승지역을중심으로확산되었다. 지난 10 년간 95% 이상의예방효과를보여왔고소아뿐만아니라바이러스에노출되지않은성인에게도효과가있다. 백신초기접종 2~4 주부터면역성이생기며이는 10 년간지속된다. 초기접종 6~12 달후에 2 차접종을하며이후면역성은 20 년간지속된다. 부작용은발열, 두통, 발적등국소적이다. 국내 A 형간염예방백신으로는 Vaqta(MSD Merck), Havrix(GSK GlaxoSmithKlein), Avaxim(Aventis Pasteur), Epaxal Berna(Swiss Serum and Vaccine Institute) 등 4 종류가있다. 국내에서는 GSK 사의 Havirix 가가장많이시판되고있는데이는 1991 년유럽에서가장먼저사용되었고미국에서는 1995 년에 FDA 공인을받았다. 2) ALT/GPT 검사 : 감염급성기에 virus 에의해간세포가파괴되므로 ALT 가증가하며황달이생기기전 1000 이상증가하는 원내의약품 약품명 Epaxal Berna prefilled syringe Havrix inj Avaxim inj 용량소아용 : 0.25ml/syringe 성인용 : 0.5ml/syringe 소아용 : 0.5ml/syringe 성인용 : 1ml/syringe 소아용 : 0.5ml/syringe - 2 -

Journal Review HIV 감염환자의 memory B cell 로부터얻어진중화항체의폭넓은다양성 (Review) Nature 458, 636-640 (2 April 2009) Introduction 혈청학적기억 (serologic memory) 은장기적인백신의효능에있어서중요한요소이지만, HIV 와같이중요한인간병원체에감염된환자의 memory B cell 에의해서생성되는항체에대해서는거의밝혀진바가없었다. 그러나비영장류의 memory B cell 에서생성되는항체는 HIV 의표면단백질중하나인 gp140 의 epitope 에결합하여바이러스를무력화시킨다. 또한 HIV 에감염된환자에게서는혈청학적항체인 IgG 의농도가높게나타난다. 이러한사실에주목하여혈청학적기억을이용한백신개발가능성을알아보고자한다. HIV 에특이적인 memory B cell 분리중화항체의혈청역가가높은 6 명의 HIV 환자들로부터 HIV 의표면단백질인 gp140 에특이적인 memory B cell 과그렇지않은 memory B cell 을분리해얻어내었다. (Flow cytometry plot) 이중 gp140 에특이적인 memory B cell 을분리하여 500 종류의항체를클론화하였다. (ELISA) 그결과 gp140 에특이적인 memory B cell 로부터생산된항체들의 86% 는 gp140 의 epitope 와결합하였다. 또한 gp140 에비특이적인 memory B cell 로부터생산된항체들과비교해봤을때, 그종류 (Igκ, Igλ 발현양상 ) 와성질 ( 흡광도 ) 이특이적이었다. 분리된항체들의결합장소증폭된항체들이 gp140 과결합하는부위는크게 gp41, gp120, gp120 core 세가지로나눌수있었다. gp41 부위에결합하는항체 (IgG) 들은단백질구조특이적으로반응했다. gp120 에결합하는 IgG 는주로 CD4 binding site (CD4bs), CD4-induced co-receptor binding site (CD4i), variable loops (VLs) 에반응했다. 이들항체의 affinity 는높았고, dominant 한 epitope 은없었다. gp120 core 에결합하는 IgG 는 CD4bs, CD4i 부근의 epitope 에반응하였으며 affinity 는낮았다. 분리된항체들의중화능력항체들의항원중화능력을알아보기위해 HIV 로부터파생된바이러스균주인 Envpseudo virus 를 TZMbl 세포에감염시켰다. 이세포에분리된혈청 IgG 를주입한결과, 대부분의 strain 을무력화시켰으며, 특히 tier-1 HIV variant 를쉽게중화했다. 항체종류별로실험을진행했을때, anti-cd4bs gp120 core 에결합하는항체들의중화능이가장높았다. 각기다른항체그룹은다양한 epitope 을인식할수있었고, 여러바이러스에다양한정도의중화능력을보였다. 또한이들항체그룹각각은동일한농도의 anti-gp140 항체들을포함하고있었다. 백신으로의개발가능성여태까지진행된연구중, HIV 의 envelope protein 에서얻어진 monoclonal antibody 를얻은사례는많이있다. 그러나넓은범위로중화시킬수있는것들이거의없고, 있어도환자혈청에서추출하거나동물에서유도하는것이불가능하다. 즉, 여태까지의연구는혈청에서한종류의가장효과적인항체를얻어백신화하는것에초점을맞추고있었다. 한편본연구에서얻어진 anti-gp140 항체들은다양한클론을만들수있으며, 제한적이지만다양한중화능을가진항체를생산할수있다. 그러나문제는이들항체들을조합해얻을수있는긍정적인면과, 이들항체들이서로자리경쟁함으로써발생하는부정적면이공존하고있다는것이다. 결론혈청학적기억의광범위한중화능이하나의매우효과적인항체를만들어낼수있다는것을의미하는것은아니다. 그러나본연구에서는, 실험에서얻어진데이터를기반으로환자의혈청학적기억능이나여러항체들의조합들이여러 HIV strains 에효과적일수있음을보여주고있다. - 3 -

약사위원회소식 2008-4 (2009.2) 약사위원회신약및사용변경약품안내 1. 원내사용약품 No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 효능 1 Combivir tab Lamivudine + 150mg/T + 한국 GSK HIV 감염치료제 Zidovudine 300mg/T 2 Connettivina gel Hyaluronate Na 60mg/30g/tube 후상사 상처의조직재생 Connettivina gauze 2mg/4g/EA 촉진제 3 Faslodex inj Fulvestrant 250mg/5mL/ syringe 한국아스트라제네카 유방암치료제 4 Hepamerz INFUSION inj L-Ornithine-Laspartate 5g/10mL/amp 한화제약 중증간질환 해독제 5 Lyrinel oros ERtab Oxybutynin Chloride 5mg/T 한국얀센 과활동성 10mg/T 방광치료제 6 Metoject inj Methotrexate 10mg/1mL/syr 킴스제약 류마티스성관절염 15mg/1.5mL/syr 치료제 7 Penid tab 10mg Methylphenidate HCl 10mg/T 환인제약 Mild CNS Stimulants 8 Pola night gel 10% Carbamide peroxide 1.3g/kit 씨유덴탈 치아미백제 9 Xolair inj Omalizumab 202.5mg/V 한국노바티스 알레르기성천식조절을위한추가요법제 10 Ziagen tab Abacavir sulfate 300mg/T 한국 GSK HIV 감염치료제 2. 대체사용약품 No 약품명성분명함량 / 단위제약회사적응증 11 12 13 Hepatitis A Avaxim inj 80 IU ( 소아용 ) 80IU/0.5mL/syringe vaccine Vaqta inj (Hepatitis A vaccine; 한국 MSD) 대체 한국백신 First Hib prefilled inj Lafutidine 10mg/T 보령제약 Liquid ped hib inj (H. Influenzae type B; SK 케미칼 ) 대체 Ethanol + Softa-man sol Propanol Sterilium sol (Sterilium; 고려메디칼 ) 대체 3. 원외코드로사용되는약품 소아의 A 형간염예방 소화성궤양치료 1L/btl* 다림양행손소독제 No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 적응증 14 Ibustrin tab Indobufen 200mg/T 일동제약 항혈소판제제 - 4 -

4. 사용중지약품 No 약품명 성분명 함량 / 단위 제약회사 적응증 1 Lodeco tab Probucol 250mg/C 다림양행 고지혈증치료제 2 Mikelan tab Garteolol HCl 5mg/T 한국오츠카 β-adrenergic receptor antagonist 3 Livostin nasal spray Levocabastine HCl 10ml/EA 한국얀센 알레르기성비염치료제 4 IVF-C inj 1000 Human chorionic gonadotropin 1000 Unit/V LG 생명과학 성선자극호르몬제 5 Megestrol tab Megestrol acetate 40mg/T LG 생명과학 합성 progestin 제 발행인 : 안보숙편집인 : 채상희, 이보담, 성영은, 현황민, 김나나 - 5 -