백서동종이식심장모델에서기계적경심근혈관재형성의심근혈류개선효과 : 급성기모델 Myocardial Perfusion after Transmyocardial Mechanical Revascularization in Rat Heart Transplant Model, cute Model ackground: Transmyocardial revascularization (TMR) in end stage ischemic heart disease results in variable clinical responses. We investigated the acute effect of early reperfusion and the angiogenesis after formation of the transmyocardial channel in a transplanted rat heart model with acute myocardial infarction. Material and Method: In the 30 transplanted hearts we induced acute myocardial infarction by ligating the proximal left coronary artery and inserted a porous 22G intravenous cannula into the left ventricle. fter ten minutes of reperfusion, we removed the cannula. t every stage, we recorded the heart rate, QRS size, and left coronary arterial blood flow using the electrocardiogram and Doppler. One week later the rats were sacrificed and evaluated for the patency of intramyocardial channels and the angiogenesis. Result: The heart rates after ligation and after cannula insertion were 239.1±61.7, 235.8±58.0 bpm respectively, and they were statistically significantly slower than that of before ligation, 277.6±40.3 bpm (p=0.017, p=0.007 respectively). QRS sizes before ligation, after ligation, and after cannula insertion were 3.6±3.3 mm, 2.8±3.3 mm, and 2.4±2.2 mm, respectively, and there was no significant difference in the three groups. Doppler findings after ligation showed that average peak and mean values of coronary perfusion were significantly decreased from 2.11±0.17 khz, 1.25±0.22 khz to 0.83±0.15 khz, 0.38± 0.11 khz (p 0.05 respectively). fter insertion of the porous cannula, the average peak and mean values of coronary perfusion were 0.61±0.05 khz and 0.33±0.05 khz respectively, but there was no statistically significant change compared to values after ligation. In all cases except one, pathologic findings showed no patent channels in the acute stage, however, one case showed the angiogenesis. Conclusion: We confirmed that TMR in a rat heart transplant model did not show blood flow through the channel in the acute stage. However, reperfusion effect in some cases had a potential for angiogenesis. (Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2005;38:468-475) Key words: 1. Ischemic heart disease 2. Myocardial revascularization 3. ngiogenesis
Fig. 1. () Ligation of the left coronary artery (arrow) in a transplanted donor heart, () Transmyocardial revascularization in an infarcted left ventricle of transplanted heart. Table 1. Doppler ultrasonography readings Fig. 2. porous 22 gauge intravenous cannula was constructed for transmyocardial revascularization. Two holes were punctured at the sides of the cannula 3 mm from the tip of the cannula and the silicon ring was fixed at a site 6 mm from the tip of the cannula.
전양빈 외 기계적 경심근 혈관재형성 I II III I II III I II III C 결 Fig. 3. EKG readings in preligation (), after ligation () and after transmyocardial porous cannula insertion (C). Table 2. Heart rates and QRS sizes 과 모두 30마리의 백서에서 이소성 심장이식을 시행하였 다. 이식 직후 처음에 심실세동을 보이는 경우가 있었으 나 곧 회복되었다. 마취 후 이식 전 자가심장 박동수는 320.9±48.0으로 측정되었다. 전체 심전도 유도에서 심전 ꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚꠚ Heart rate (PM) QRS size (mm) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Pre-ligation 277.6±40.3 3.6±3.3 Ligation 239.1±61.7 2.8±3.3 Cannula perfusion 235.8±58.0 2.4±2.2 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 도가 잘 측정되지는 않았고 심전도유도 III에서만 유독 전 례가 관찰되었다. 또한 자가심장의 심근경색시 발생하는 인한 방해 때문에 전체 심전도 유도에서 잘 측정되지는 심실부정맥은 이소성 이식 심장에서 관찰되지 않았다. 않았다(Fig. 3). 그러나 제III유도에서만 판독이 가능하였기 1) 혈류도플러 초음파 검사(Koven Technology, Inc, St. Louis, MO) 평가 때문에 제III유도를 분석하여 심박동수와 QRS의 크기를 비교하였다(Table 2). 좌관상동맥 결찰 전 심박동수는 평 균 277.6±40.3회/분이었고, 결찰 후 239.1±61.7회/분으로 좌관상동맥 결찰 전 혈류도플러 판독은 최고값(peak 의미있게 감소하였다(p=0.017). 그러나 경심근 다공 삽입 value)이 평균 2.11±0.17 khz, 중간값(mean value)이 평균 관 삽입 후 심박동수는 235.8±58.0회/분으로 결찰전의 값 1.25±0.22 khz였다. 좌관상동맥 결찰 후 측정한 혈류도플 보다는 감소했지만(p=0.007) 결찰 후 값과는 큰 차이가 없 러 판독은 최고값과 중간값의 평균값이 0.83±0.15 khz와 었다(p 0.05). 0.38±0.11 khz로 현저하게 감소하여 심장이 허혈 상태임 QRS의 크기는 결찰 전 3.6±3.3 mm, 결찰 후 2.8±3.3 을 확인할 수 있었다(p 0.05). 경심근 다공 캐뉼라 삽입 mm, 다공 삽입관 삽입 후 2.4±2.2 mm로 세 군간에 큰 차 후 혈류도플러 검사 최고값은 0.61±0.05 khz, 중간값은 이가 없었다(p 0.05). 이상의 결과로 볼 때 경심근 다공 0.33±0.05로 결찰 전에 비해 감소되었다(p 0.05)(Table 캐뉼라 삽입으로 인한 급성기 혈류 개선의 효과는 없었다 1). 그러나 캐뉼라 삽입 후 혈류 도플러 검사 결과는 결찰 고 보여진다. 후 검사 결과와 비교할 때 통계학적으로 유의하지 않았다 3) 병리학적 검사 (p 0.05). 혈관재형성 주위의 섬유화는 정도에 따라 경도(Grade 2) 심전도 평가 I), 중등도(Grade II), 중증도(Grade III)로 나누었으며 혈관 전례에서 심전도를 측정했지만 골격근의 수축 등으로 재형성과 혈류 여부를 검사하였다. 병리 조직 검사에서 - 471 -
대흉외지 2005;38:468-475 Fig. 4. Histologic examination shows massive fibrosis and calcification in the endocardium. () Masson-Trichrome stain clarifies the ischemic area in the endocardium as a blue color stain and in the myocardium as a red color stain. 40 () Hematoxylin and Eosin (H&E) stain shows massive fibrosis and calcification in the endocardium. 200. Fig. 5. Some rats show ossification combined with fibrosis. () Masson-Trichrome stain, 40. () H&E stain, 200. 현미경적으로나 육안적으로 심외막과 심내막에 다양한 고 찰 정도의 심근의 섬유화를 관찰할 수 있었으며(Fig. 4, 5), 1 예(Fig. 6)에서 혈관신생과 혈류의 존재를 관찰할 수 있었 Sen 등[10]이 파충류 및 일부 양서류의 심장구조에서 굴 다. 기계적 혈관 재형성술에서 수술 초기에 혈류가 유지 모양혈관(sinusoids)을 통한 관류가 심근 혈액 공급의 대부 되는 것은 증명할 수 없었고, 통로 주위에 육아조직과 섬 분을 차지한다[10,11]는 사실에 근거하여 바늘을 이용한 유조직, 염증변화 등이 대치되는 것을 확인할 수 있었으 경심근 혈관재형성술을 시작하였다. 며, 1예에서 섬유화 정도가 심해짐에 따라 혈관재형성이 발생하는 것을 관찰할 수 있었다. 경심근 혈관재형성(transmyocardial revascularization)은 심근을 관통하는 통로를 생성하여 심장내 굴모양혈관에 좌심실로부터 직접 연결을 시도하는 것으로서, 동물실험 을 통해 경심근 혈관재형성이 심근경색의 크기를 감소시 키고, 수축 능력을 보존하며[4], 혈관 재생을 유발하고 - 472 -
전양빈 외 기계적 경심근 혈관재형성 Fig. 6. One rat shows neovascularization. New blood vessels are scattered in the ischemic endocardium. () Masson-Trichrome stain, 40. () H&E stain, 200. [5,12,13], 심근의 탈신경화를 유발할 수 있다[6]고 보고되 (myocardial denervation) 가설은 심외막에 표면적으로 분포 었는바, 특히 Horvath는 경심근 혈관재형성을 시행 받은 하는 통각 수용기와 구심 교감 신경을 파괴하여 조기에 3,000명 이상의 환자 중 80%의 환자가 협심증 정도(angina 협심증의 개선을 유도할 수 있다는 이론[27]으로 동물 실 class)가 향상되고, 30%의 환자에서 1년 추적 기간 동안 험에서 다양한 결과를 보이고 있다. 협심증의 재발이 없었다고 보고하였다[14]. 곁가지혈관이 거의 없는 쥐나 이식 쥐를 이용한 심근 그 기전으로 첫 번째 심근과 좌심실 사이에 형성된 통 경색 연구는 드문데, 지금까지 쥐와 생쥐를 이용한 혈관 로를 통해 산화 혈액이 공급되어 협심증을 개선한다는 열 재형성 실험은 자가 심장을 대상으로 하였고, 경심근 혈 린 통로 가설(open channel hypothesis)은 통로의 개통과 혈 관재형성을 심근 경색 전에 먼저 시행하거나[13] 좌관상 류의 존재 여부가 중요하며 통로의 개통여부는 현재까지 동맥 결찰과 동시에 시행하거나[5] 심근 경색 없이 전기 도 논란의 대상이다[4,8,15-18]. 두 번째 혈관신생 가설 소작으로 경심근 혈관재형성을 시도하였다[12]. 영구적인 (neovascularization hypothesis)은 경심근 통로 주변에 반흔 관상동맥 폐쇄 후 97%의 쥐가 심실 빈맥을 보이고, 76% 조직이 채워지면서 그 안에 다양한 크기의 혈관이 고밀도 의 쥐가 한 번 이상의 심실 세동을 보이는데, 대부분의 경 로 생성되어 허혈 심근에 혈류를 공급한다는 가설로서 우 심근 경색 후 9시간 이내에 발생하므로[28] 쥐나 생쥐 [5,12,13,19,20], von Willebrand factor 염색[21,22]이나 기저 를 이용한 심근 경색 연구는 첫 24시간 이내 사망률이 4 막(basement membrane) 염색[13]을 이용한 혈관밀도 조사 0 50%로 높은 편이다. 저자는 동종 이식 심장을 이용함 와 조직학적 연구에 의해 지지를 받고 있다. 또한 흥미로 으로써 심근 경색과 관련된 치명적인 부정맥 발생률과 사 운 것은 첫째, 바늘이나 레이저에 상관없이 모든 도구가 망률을 줄일 수 있었으며, 쥐의 심근경색 실험의 새로운 어떤 형태로든 혈관신생을 유도하며[8,23,24], 둘째, 혈관 모델을 제시할 수 있었다. 신생이 퍼져 나가는 정도가 극단적으로 차이가 있으며 또한 저자는 수술 직후 관류를 유지하고자 다공 캐뉼라 [21,25], 셋째, 혈관이 치밀하게 생성되는 시기가 종에 따 를 삽입하여 일정시간 유지함으로써 심실 내 혈액이 심근 라 차이가 나고 지속 시간도 차이가 있다는 사실이다. 새 내로 제공되도록 하였으나 경심근 통로의 초기 개통성이 로운 혈관이 생성되는 시기는 대개 1주일에서 6개월까지 나 혈류 유지에 전혀 영향을 주지 않았으며, 도플러나 심 걸리는데[5,12,22,23], 조기에는 혈관 밀도가 증가하고 이 전도에서도 변화가 관찰되지 않았다. 병리조직학적 검사 후 서서히 감소된다고 알려져 있다[5,8,12]. 그러나 혈관 에서도 초기에 경심근 통로가 빨리 폐쇄되고 섬유화가 진 밀도 증가에 의한 국소 관류의 증가는 조기에는 없었고 4 행되는 것을 확인할 수 있었다. 하지만 일부 통로에서 통 주 이후 증가 양상을 보였다[26]. 세 번째 심근 탈신경화 로의 개통성과 혈관신생을 보여 혈관재형성의 잠재능을 - 473 -
= 국문초록 = 배경 : 대상및방법 : 결과 : 결론 : 중심단어