2006. 11. 24 출처 : 제 2 차천연물신약연구개발촉진계획 ( 한국보건산업진흥원, 2006)
1. 국외동향 1) 전반적동향 최근건강관리에대한관심이고조되고생활습관이변화됨에따라삶의질향상을위한소비자의노력이증가하고있으며, 의약품의안전성등에대한관심이고조되고있음 삶의질향상과의료서비스의개선으로수명이연장됨에따라심장질환, 암, 당뇨, 정신질환등만성또는난치성질환이증가하고있어서, 이런만성질환에대한예방적개념이도입되고있고따라서치료형에서예방형으로의변화에따른전통의약의역할또한증대됨 천연물신약연구개발은신약 1건개발시전세계적으로연간 1조원 2 조원의매출과매출의 20-50% 의순이익창출이가능한높은투자효율성을가진고부가가치산업임 - Bristol-Myers Squib 社에서는 Taxus 속식물 ( 주목 ) 로부터개발된항암제 Taxol 로연간 12억불 ( 약1조4 천억원 ) 이상매출액을실현 - 브라질산뱀독성분인 Teprotide 를기초로하여개발된고혈압치료제인 ACE억제제 (Captopril) 는연간 20억불 ( 약 2조 4천억원 ) 이상매출올림 - 일본의 Sankyo 제약사에서는미생물로부터혈중콜레스테롤저하제 Compactin (mevastatin) 을개발하여연간 1,000억엔 ( 약 1조원 ) 이상수출 - 독일에서는은행잎으로부터혈액순환장애치료제를개발하여연간 20억불 ( 약 2조 4 천억원 ) 이상매출액을실현 다양한생물종은신약개발의보고이므로기초자원으로서생물다양성의경제적가치는날이갈수록높아지고있으며, 오늘날사용하고있는약물의 50% 정도는천연물에서유래한것임 선진국에서는이미전세계에분포하는자원식물에대한경제적효용가치를평가하여보다다양한식물종의확보에주력하고있으며, 이들로부터신기능성의약품소재를분리생산하는체계적인개발정책을펼치고있음 고대로부터의술은약초와항상결부되어펼쳐져왔음. 약초라는의미로사용되는 허브 는푸른풀을의미하는라틴어 허바 (Herba) 에어원을두고있으며, 고대국가에서는향과약초라는뜻으로이말을썼던것이현대에와서는 잎이나줄기가식용과약용으로쓰이거나향과향미로이용되는식물 을 허브 로정의함 1
생약제품은전세계의산업화된국가들대부분에서자연적전통요법에대한믿음이부 활하면서더욱많이사용되고있음 이런예상치못한현상이발생하는까닭은현대의학치료시의지출비용및환자들이 간혹현대의학치료를받으면서약물간의상호작용을체험하게되는개인적당혹감에 대한반작용으로인해, 인터넷상에서이용가능한정보와제품들이폭발적으로늘어난 결과등에기인함 또많은사람들은전통적인생약요법이마음에더와닿으며편하다고여기기때문임 이외에도어떤사람들은비과학적인철학과신비스러운사고는역사적인생약전통에 있어서필수불가결한요소라고너그럽게받아들이며, 과학적인근거에의한현대적인 생약으로떠오르고있는치료법을더욱선호하기때문임 2) 각국동향가. 미국 1993 년까지미국에서는안전성과효능이입증된것만이새로운약물로인정되어왔고아직약물로규정되지않은생약과기타영양보조제들은엄정한판매규정을준수해야만했음 그러다가 1994년미국식약청은소비자들과보조제회사들의강력한항의로인해그절충안으로식이보조제보건교육법 (DSHEA; Dietary Supplement Health and Education Act) 이국회에서통과됨으로서생약을식품보조제로분류하게되어안전성만입증되면판매할수있게함으로써시장을급격히변화시켰고, 미국에서수조원의산업을만들어내는결과를초래하였음 아래 ( 표 2-16) 에나타난대로현재식품보조제의용도이외에약물로개발되어임상에들어간생약들도많이있음 2
표 2-16 천연식물의약품을개발중인제약기업 Source : Nature Biotechnology 2004 22(3) 263-5 가장대표적인것은중국항주에있는 Zhejiang Kanglaite Pharmaceutical 이라는회사에서임상2상 ( 미국에서 ) 중인 Kanglaite Injection 이라는약물임. 이것은의이인추출물로서중국에서는이미 96년에허가된주사제이고, 현재 25만명이상의폐암, 간암, 유방암환자들이치료를받고있고, 2003년에는러시아에서승인되었음 그리고인도회사인 Avestha Gengraine technologies 도 Ayurvedic medicine 에사용되는생약으로당뇨와비만에대해현재전임상시험중이고, 미국의몇몇회사들도생약을임상시험을통해약물로개발하고있음 최근생약제품 (herbal product) 은붐을이루고있는데, 이것은미국 USPTO (US Patent and Trademark Office) 에등록된관련제품의특허등록건수가기하급수적으로늘어가는것을보면알수있음 2001 년부터 2003년까지 1,359건의특허가등록되었는데, 이는 1976년에서 2003년까지 28년동안총 1,968건이등록된것에비하면최근몇년사이에어마어마하게늘어난숫자임 ( 그림 2-7) 3
그림 2-7 1976 년부터 2003 년까지의천연물의약품관련미국특허등록건수 미국에서의천연물신약연구동향은역사적으로볼때다음과같이세단계로나누어볼수있음 - 첫째, 1960년이전시기 - 둘째, 미국 National Cancer Institute(NCI) 가주축이되어육상식물로부터의항암제개발을주도한시기 - 셋째, 1982년이후 NCI에서열대및아열대지역의국가들로부터의천연물신약개발을시도한시기 1 1960년이전 1937 년암치료에대한선두적인역할을수행할 NCI를설립하였으며 1955년 NCI 산하에 Cancer Chemotherapy National Service Center (CCNSC) 를설립하여항암제후보물질발굴, 전임상및임상시험등을담당하도록하였으며현재의 Developmental Therapeutics Program (DTP) 로성장하게되었음 1960 년이전은주로대학, 국립및민간연구소, 제약회사등독자적인형태의연구를진행하였으며주로발효물질로부터의항암제개발이주된목표물질이었으며이당시까지의의약품들은대부분 (>90%) 이천연물유래물질이었음 2 1960년 1982 년 1960년부터 1982년까지는 NCI( 국립암연구소 ) 를주축으로육상식물로부터항암제개발을위한연구개발사업을본격추진하였으며총 1,550속, 3,390종의식물로부터 114,000 개의엑스를제조하여 Cartharanthus roseus 로부터 camptothecin, topotecan, irinotecan, 4
taxol, doctaxel, vinblastine, vincristine, podophyllotoxin, etoposide, teniposide, elliptinium, homoharringtonine,leurosine, leurosidine 등다수의항암제를개발하여현 재임상에사용중임 이때는주로 L1210 및 P388 생쥐백혈병모델을이용하여초기후보물질동정을시도 하였음 특히 1962 년서양주목 (Taxus brevifolia) 으로부터추출되었다가 1970 년대재발견되어 개발된항암제 Taxol 은연간약 12 억달러 ( 약 1 조 4 천억원 ) 이상매출을올릴수있는대 표적인천연물항암신약이되었음 이기간동안항암제외에개발된주요천연물신약으로는 AIDS 바이러스에대한치료 가능성화합물을찾아내었음 백합과식물에서 Vinca 알칼로이드합성등에성공하여임상에서사용중임 1980 년대초브라질산뱀독의성분을기초하여 ACE 억제제개발로품목당연간약 20 억 달러 ( 약 2 조 4 천억원 ) 이상매출을올리고있는실정임 3 1982년이후 1982 년이후 NCI에서는그간획득한시료들을종합정리하고분석하는기간을가진후새롭게개발된추출법을이용하여 1986년부터 2단계천연물신약개발을개시하였음 1986 년에시작된 2단계에서는열대및아열대지역의 25개국이상의국가들로부터천연물신약개발을시도하는 5년간의과제 3개가시작되었는데이기간동안에 5만종이상의천연물이얻어졌고, 1만종이상의해양천연물이해양무척추및해면으로부터추출되어졌음 현재이들은 dichlormethane 과 methanol 1:1 혼합액으로추출되어 NCI내천연물저장소 (Natural Products Repository) 에 -20 상태로보관중임 이기간동안에새로운천연물신약 (Natural product) 으로등록된물질 (New Chemical Entities, NCEs) 은총신약물질 868종이며이중 40종 (4.6%) 이천연물신약임 종류별로살펴보면알츠하이머치료용 1종, 항알러지용 1종, 항부정맥용 1종, 항균용 9종 (carumonam, fosfomycin trometamol, isepamicin, micronomicin sulfate, miokamycin, mupirocin, netilimicin sulfate, RV-11, teicoplanin), 항암제 9종 (aclarubicin, angiotensin II, arglabin, BEC, masoprocol, paclitaxel, pentostatin, peplomycin, solamargine), 당뇨병치료용 1종, 기생충치료용 2종, 혈전치료용 1종, 항궤양용 1종, 양성전립선비대증치료용 1종, 콜레스테롤저하제 3종, 항지질제 1종, 면역증강제 3종, 면역억제제 5종, 호흡곤란 5
증후군치료용 1종등임 현재임상시험중인육상식물유래항암제후보물질로는 roscovitine (CYC202), combretastain A4, flavopiridol 등 3 종이있고, 육상식물유래항암제후보물질중전임상 연구중인물질로는 bruceantin, pervilleine A, betulinic acid, β-lapachone, 2-cyano-3,12-dioxoolean-1,9-dien-28-oic acid (CDDO), thapsigargin, olomucine, maytansine, bromoindirubin, oxime of bromoindirubin 등이있음 현재까지신약으로개발된물질중천연물유래반합성물질로는신약총 868 종중 209 종 (24.1%) 으로보고되고있음 천연물유래신약중가장대표적인약물은항암제로서 1940 년대부터 2002 년현재까지 대표적인천연물신약항암제로는 20 종을들수있으며 aclarubicin, actinomycin D, angiotensin II, arglabin, asparaginase, BEC, bleomycin, daunomycin, doxorubicin, masoprocol, mithramycin, mitomycin C, paclitaxel, pentostatin, peplomycin, solamargine, streptozocin, testosterone, vinblastine, vincristine 등이꼽힘 4 해양천연물로부터의신약개발 1966 년 NOAA (National Oceanic and Atmospheric Administration) 산하에 National Sea Grant College Program 을시작하여 29개주또는지역의 50여개대학연구진에 program을개발하여연구투자를하였음 이러한 program 의실시결과해양자원의효율적인이용및개발을위한연구와교육이수행되었음 최근에는단독연구보다는관련분야의여러연구팀의협동과제를중점적으로지원하여서로보완적인학문분야의 interdisciplinary research 를지향하고있음 NCI 를중심으로항암물질, 항바이러스물질을탐색하여개발하고자하는체계적인연구가각대학과기업체의협동연구로활발히이루어지고있으며 National Sea Grant College Program 이기초연구에중점을두는반면 NCI의지원연구는제약기업도참여하여천연활성성분의이용및개발에중점을둔응용연구의성격이짙음 Marine Biotechnology Center of University of California (Santa Babara), Harbor Branch Oceanographic Institution, Scripps Institution of Oceanography, Woods Hole Oceanographic Institute 등의연구기관에서도해양생물로부터식품, 의약품등의생산에사용될수있는신기술개발을수행하고있음 미국의경우는정부연구기관, 대학, 기업체연구소간의유기적인협동연구및분업화가 6
이상적으로이루어지고있어연구투자가낭비없이매우효율적으로운용되고있음 연구성과를살펴보면다음과같다. - 1950 년대카리브해지역의해면 Tethya crypta 에서 spongothymidine 과 spon- gouridine 을분리한이래해양천연물신약개발은꾸준히진행중임 - Upjohn( 현재 Pharmacia) 은백혈병치료제인 cytosine arabinoside 와아주유사한물 질인 Ara-C 개발하였음 - Burroughs Wellcome ( 현재 Glaxo Smith-Kline) 에서항바이러스합성제제로개발된 adenine arbinoside (Ara-A) 와유사한물질이지중해산 Eunicella cavolini 에서발견 되었음 2004 년현재해양천연물유래신물질중임상혹은전임상시험중인물질은약 45 종 정도이며이중항암제후보물질은 33 종 (73%), 통증치료제 6 종 (13%), 천식치료제 3 종 (6%), 기타알츠하이머치료제 1 종, 신경병증치료제 1 종, 건선치료제 1 종등이있음 가장많은연구진전을보이고있는물질은 1968 년미국 NCI 가시도한신물질개발계 획에의해이끼벌레류인 Bugula neritina 에서분리한 Bryostatin 1 으로 B- 세포암종, 백혈병, 만성백혈구성백혈병, 비호즈킨성임파종, 비소세포폐암등에효과가있음이확 인되었고 2003 년현재임상 II 상진행중임 기타임상시험중인항암제후보물질들 : dolastatin 유도체로서 TZT-1027 (auristatin PE 혹은 soblidotin), cematodin (LU-103793), ILX651 (synthadotin), ecteinascidin 743, aplidine, halichondrin B 및유도체들, discodermolide, kahalalide F, spisulosine, HTI-286 (hemiasterlin 유도체 ), KRN-7000, squalamine, -941 (neovastat), NVP- LAQ824 등이있이있음 해양천연물유래전임상시험중인항암활성물질들을살펴보면다음과같다. - tubulin 과상호작용하는물질들로는 laulimalide, isolaulimalide, curacin, vitilevuamide, diazonamide, eleutherobin, sarcodictyins, peloruside A, vo-atpases, salicylihalimide A, - DNA 폴리메라제 α 억제제로 thiocoraline, - 환원성 DNA 절단제로 ascididemnin, - cyclin 의존성키나제 (Cdk) 억제제로 variolins, - 액틴활성제로 latrunculin B, - 텔로메라제억제제로 dictyodendrins 등이있음 기타활성물질들로임상시험중인해양천연물신약으로는알츠하이머치료제로 7
GTS-21, 항염증제로 manoalide, IPL-576092, pseudopterosins, 진통제로 Conus 독소들, Conus 독소 ziconotide, CGX-1063, ACV1, AMM336, 기타항균제, 항말라리아제 (GTS-21), 항 -HIV 제제등도진행중임 해양유래공생미생물들로부터의천연물신약개발에대한연구도현재활발하게진행 중임 5 미생물유래천연물신약 현재미생물유래천연물신약의개발또한활발하게진행중인데, 주로 Streptomyces 종에서새로운후보물질들을많이발굴하였음 현재항암활성물질로연구가진행중인것으로는 - rebeccamycin 계유도체 ( 임파종및신경아세포종을대상으로임상 I상및 II상 ) - COL-3 ( 테트라사이클린계유도체, 말기고형암을대상으로임상 I 및 II상 ) - bizelesin (CC1065 계유도체, 말기암을대상으로임상 I상 ) - UCN-01(staurosporine 계유도체, 백혈병및임파종과같은혈액암및말기고형암을대상으로임상 I상 ) - KRN5500(spicamycin 계유도체, 고형암을대상으로임상 I상 ) - 17-AAG(17-allylamino-17-desmethoxy-geldanamycin, 임상 I상 ) - FR901228(bicyclic depsipeptide, 혈액암을대상으로전임상연구 ) 등이있음 6 제약회사및민간기업들의천연물신약연구동향 세계 10대제약회사들로서 Abbott Laboratories, American Home Products, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck & Company, Pfizer, Pharmacia Corporation, Schering Plough 등을꼽을수있음 이들은 2000년총 2천2백6 십억달러의매출액을올렸고, 이중 12% 인 2백7십 6억달러 (27 조6천억원 ) 을 R&D에투자하고있는실정임 또미국의 6대주요바이오텍컴퍼니로는 Amgen, Biogen, Chiron, Genentech, Genzyme, Immunex 등을꼽을수있음 이들 6개회사는지난 2000년총 88억달러의매출을올렸고, 이중 25% 인 22억달러 (2조2 천억원 ) 를회사의 R&D에집중투자하고있음 다국적제약회사, 바이오텍컴퍼니뿐만아니라민간기업등도막대한 R&D 투자액을활용하여신약개발에박차를가하고있고특히천연물로부터 leading compound 를찾는프로젝트를활발하게진행하고있음 8
7 미국 FDA의역할 2000 년미국 FDA 에서는 Botanical Drugs Guidance 를제정하여육상식물로부터의 천연물신약개발에대한지침을명확히하고있으며이지침서에의거한신약개발이주 도하고있는중임 나. 중국 중국의약초의학 (TCM, Traditional Chinese Medicine) 은예로부터의경험, 철학, 그리고시적인사고에기초하여발달해왔음 많은중국의질환명은비서양적인사고에관련되어있으며, 원래의용어나근간이되는학문을영어로번역하기어려움 현대의약초치료에서도지침서로사용되는고대중국의약전은질병을회화적용어로정의하였으며, 질병에대한약초의효과에대해우주적이고철학적인설명 ( 음양오행설등 ) 을하였음 유교의정치적이론이약초의복합처방에도영향을미쳤으며, 그결과군신좌사이론君臣佐使이론 ; 복합처방중병증의치료에가장중요하고도결정적인최상 ( 왕이나지배자격 ) 의약초, 그밑에차선 ( 각료격 ) 의약초가있으며, 이들의효율성을보조 ( 군대의보조수 ) 하는약초와간첩 ( 비밀공작원 ) 약초의구조적체계를형성하였음 그러므로중국약초의기능과문제점을평가하는것은많은어려움이있음. 또한이경험주의철학체계는개발된지수천년동안과학에근거한바가없었는데, 역사적, 문화적장벽때문에많은중국의생약과처방들이유효하다는주장을객관적으로평가하기에는무리가있음 다른생약의학체계와는달리전통중국의학에서는주로많은수의식물들 ( 광물과동물의일부분까지 ) 을복합혼합물의형태로사용하는소위 한약처방 이라는것을구사함 하지만전통적인혼합물즉한약처방에들어간각각의생약이갖는효과는연구하기가쉽지않고, 생약들의조합 ( 한약처방 ) 에따른효과는방제구성원칙이복잡하기때문에우리가이해할수있게끔조사할수없음 중국의전형적인전통의학에서약초처방에는많은성분이포함되어있음 그제제들은흔히중요한본초학 ( 本草學 ) 에기초하고있는데이들중가장유명한것은 16세기의사인이시진 ( 李時珍 ) 의본초강목 ( 本草綱目 ) 임 가장강력한약초는최상의효과를나타내는반면다른약초들은정상적인신체기능을부드럽고자연스럽게회복시키기위해, 효과의강화, 수정그리고균형을제공하기 9
위해처방됨 각각의약초는다양한화합물로구성되어있으므로그결과로나타나는약물학적효과 는매우복합적이며, 다양한활성화학물이서로서로그효과를강화시킬수있지만그 것은평가하기는어려움 그럼에도불구하고어떤특허약물들은효과적인것같음 - 한예가감초에기초한아토피성습진에유효하다고알려진제마파이트 (Zemaphyte) - 계지를기본으로하는항천식제, Crocodile Bile Pill( 哮喘丸효천환, 1998), Minor Blue Dragon Mixture( 소청룡탕 ) 등의많은유명한천식약혼합물이대증요법적기관지확 장제로서약간의효과가있는것같음 HMG-CoA reductase 를억제하는붉은효모 (Monascus purpureus) 에서생산되는모나 콜린이콜레스틴 ( 로바스틴과동일 ) 이란이름으로시판되며, 이는고콜레스테롤혈증환 자에대한연구에서효과적임이밝혀져왔음 위험할수있는중국약초로는체중감량목적으로사용하는漢防己 (Stephania tetranda) 와혼돈되어사용되었던廣防己 (Aristolochia fanchi) 가있음 여기에는 aristolochic acid 가포함되어있는데, 이는신장독성이있으며, 급성진행성간 질성신염및신섬유화와만성신부전, 드물게는요로계암을유발할수도있음 1995 년대만에서체중감량제에사용된 Sauropus androgynous 의잎에포함된성분에 의해심한폐쇄성세기관지염이유발된경우도있었음 불면증치료제인 Jin bu huan 에의해간염이유발될수있고, 전립선암치료에사용되는 PC-SPES ( 여덟가지약초의혼합물, Denerathema morfolium, 레이쉬버섯, 감초, 대청 속, 히말라야인삼, 랍도시아, 바이칼스컬캡, 소팔미토 ) 는강력한에스트로겐활성을가 지고있어서어떤환자에서는폐색전증을유발함 그리고많은전통중국약물에는중금속, 살충제, 각제약회사판매약물 ( 스테로이드, 벤 조디아제핀등 ) 이포함되어있기도함 많은전통적중국생약제제가이용가능하지만그임상적가치와용도에대해어느화합 물이특정약물학적효과를나타내는지를결정하기위해서그리고약초가위험이없는 지를확인하기위해서는더많은노력이필요할것임 그리고앞으로도계속전통중국약초는신비스러움과효과때문에전세계적으로계속 해서사용되고점점더많은사람들을만족시킬것임 1980 년대에진행된중국의중약자원의조사결과에따르면, 12,772 종의식물자원이분포 하며, 이중에서약용식물은 2,312 속, 11,118 종기타약용동물은 1574 종, 약용광물은 80 종 10
으로아주풍부한식물자원을보유하고있음 ( 한약재품질안전성소식제 2호식약청발간 ) 청나라말경서양의학도입과정책적배제로중의학이쇠퇴의길을걷기도하였지만, 중국의 WTO 가입이후 (2001 년 11 월승인, 2002 년 1 월에정식회원국으로등록 ) 세계로 진출할산업분야가운데중의약분야가가장경쟁력이있다고판단하였음 그러나세계로진출하기위해서는중의약의효과를과학적으로증명할데이터와중의 약분야의체계적인관리가필요하다고여기고있음 세계전통의약시장에있어서중국이차지하고있는비중이비교적낮고, 최근에는전통 약물이오히려역수입되는현상등으로위기의식이높아짐에따라 1985 년부터중국정 부의강력한주도로중의학현대화, 특히중약분야의현대화과정으로중약현대화프로 젝트들을본격추진하게되었음 현재는산업화와가장밀접한생산기술위주로진행하고있으며유효성분추출기술과 중약제제의제조기술이대부분을차지하고있음 2010 년까지는전통약물의산업화가체계적으로이루어질전망이며, 이와관련된기술 및연구결과를지적재산권으로보호할것으로보여, 우리나라의전통의학관련산업에 위협이될가능성이높음 이는중국이특이하게경제성장률 (8%) 보다제약산업의성장률 (17.7%) 이월등히높다는 사실이증명해줌 중국과학자들은현재거대한프로젝트를가동하고있는데, 이는중약탕제 ( 中藥湯劑 ) 의 질병치료비밀을탐색하기위하여세계에서가장큰중약천연화합물 ( 天然化合物 ) 베이 스구축을계획하고있는것임 2003 년 7 월초부터중국과학원상해약물연구소와운남성곤명식물원에서는합작하여 식물화학조 ( 組 ) 라는프로젝트연구를진행, 2005 년까지 3000 종이넘는천연약용식 물자원을채집하고, 이천연약재로순도 90% 를초과하는화합물샘플을추출하여국내, 나아가서전지구적으로규모가최대인중약천연성분화합물샘플베이스와데이터베 이스를구축하게된다는것임 2003 년 7 월현재프로젝트에서 1200 여종식물의추출사업을완료하였고, 700 여종의 순화합물을분리해냈음 이중에서많은유효성분이심뇌혈관질병, 종양, 노년치매, 병독병균등쉽게볼수 있는질병에효과가있다는것을발견하였음 (http://www.chinainfo.gov.cn/chinainfo2/viewinfotext.jsp?infoid=61645) 중국은수많은고전적문헌 ( 본초강목, 상한론, 신농본초경등 ) 및다양한민간요법보유 11
하고있고, 상해약물연구소, 북경중약연구소등많은연구소와기술이축적된인적자원 확보하고있음 최근개똥쑥 (Artemisia annua) 으로부터말라리아치료제인 artemisinin (Quinine 내성 에유효약물 ) 을개발하였으며, 천층탑으로부터알츠하이머병치료활성물질을개발, 오 미자의 schizandrin 과돌나물의 sarmentosin 을분리하여간장질환치료제로개발중에 있음 내독소치료제인 쉐두핑 개발, 골다공증치료제개발, C 형간염을치료하는신약 송치 환, 항암약인 Rg3 參一캡슐 등을개발하여일부는임상중이고일부는정식허가를받 아전국판매에들어갔음 건강보조식품과향장품분야에있어서도개발과판매가꾸준히증가하고있는추세임 중국의 TCM(Traditional Chinese Medicine) 산업은성장률이매년 20% 이상으로매우 높으며, 총매출액은 1990 년 2 조원정도에서, 2002 년현재 20 조원으로 10 배정도성장하 였으며앞으로도계속폭발적으로성장할전망임 현재중국의 41 가지산업중에최고의산업으로꼽히고있으며, 중국에서 10 대성장동력 산업중에 4 번째를차지하고있음 한중생명공학협력센터홈페이지인 http://kcbbcc.kribb.re.kr/kor/de/?m=e5 에는중 국의연구기관, 대학, 기업에대해소개되어있음 ( 표 2-17) 12
표 2-17 중국생명과학관련연구기관리스트 한중생명공학협력센터홈페이지중일부 주요천연약물개발프로젝트를실행한상해생명과학연구원, 상해생물화학및혈세포연구소, 상해약물연구소, 곤명식물연구소, 곤명약물연구소등연구기관은 여러가지중요질병을치료하는신약연구개발, 생물기술약물의개발, 여러가지질병을치료하는천연약물연구및개발, 인체의항균체원공정연구, 효소와수용체의약물선정신모델구축및연구, 생물농약의연구및개발 등의연구프로젝트를수행하였음 상기 6개프로젝트의결과중국의신약연구분야에지적재산권을적용하게되었고, 부분적으로연구개발성과는이미기술이전되었는데, 그기술이전수익이 1억1천 7백위엔에달하고있음 중국은현재활발하게천연물질들을분리, 활성을밝혀내고있고, 특히정부의집중적인지원과강력한육성의지가있고, 중의학연구의전통이길고, 인적자원이매우풍부하고, 현저한연구업적들이누적되고있으므로, 머지않은장래에신약개발의강국으로떠오를것으로기대됨 13
다. 유럽 유럽은천연물의약품의개발역사에서는동양에뒤지지만천연물신약으로서의산업화 측면에서는우리를앞서고있음. 이미일반의약과는다른개발및산업화법을제정하였 고, 발빠르게정부의지원하에개발이진행되고있음 유럽내천연물관련연구는 Bayer 의버드나무로부터해열진통제인 salicin 을발견하여 이를선도화합물로아스피린개발로부터시작됨 국화과식물인엉겅퀴 (Silybum marianum) 로부터간보호작용물질인 Silymarin 의추출 로간염치료제개발과더불어은행잎의 ginkgo-flavonoid 성분을혈액순환장애치료제 로개발, 독일내 1 개품목연간매출액이 2 억 1100 만불 (1996 년 ) 로국내 1 위인동아제약의 연간총매출액 ( 약 2 억 3600 만불 ) 과유사할정도로엄청난매출을올리고있음 최근독일에서는정부주도하에정부가민간회사가공동지원하는 Natural Product Pool 을 1996 년에시작하였으며, 천연물성분과유도체들을수집, 확보하여대단위생리활성 검색을진행함으로서신의약품 / 신농약등을개발하는프로그램을진행중임 현재유럽및미국등에서활발히연구되어지고있고상품화되었거나진행중인식물들 에대한정보임 - 주요식물들은 Echinacea purpurea L. angustifolia, DC and pallida Nutt, Panax ginseng, C.A. Meyer (ginseng), Serenoa repens (W. Bartam), Small (saw palmetto) Fruit, Ginkgo biloba L, Hypericum perforatum L (St John's wort) Shoot, Valeriana officinalis L. (valerian), Allium sativuml. (garlic), Hydrastis canadensisl (goldenseal), Matricaria chamomilla L (German chamomile), Silybum marianum Gaertn. (milk thistle), Trigonella foenum-graecum L (fenugreek), Tanacetum parthenium Schultz-Bip. (feverfew), Ephedra sinica Stapf. (Ephedra, Cimicifuga Ma Huang), Cimicfuga racemosa Nutt. (black cohosh) 등이있음 - 식물사용주요부위는 shoot, 뿌리, herb 가주류를이루고있음 - 주요사용처는호흡기, 심장질환, 장기능개선, 당뇨병등임 독일은우리나라주산품인은행잎을혈액순환장애물질로제품화해연간 20 억달러의매 출을올리고있으며이미천연물신약의중요성과그가치를인지하여미래를향해달음 질치고있음 전세계천연물신약시장이반도체의절반인약 1,000 억달러를보유하고있으므로그가 능성은무한하다고할수있음 영국, 독일, 프랑스등을중심으로생명공학연구는활발하게진행되고있으며유럽의생 14
명공학시장역시한국처럼산학연구관계를중시하고있음 결국연구개발된지식을얼마나빠르게산업화로이끄는가가국가의경쟁력이되는것 이며이러한흐름으로자연스럽게대학과연구소는벤처기업을보육하고있고이들의 끈끈한관계가천연물신약개발로이어지고있음 영국의옥스퍼드대학과캠브릿지대학및그인근지역에는자연스럽게천연물신약개발 기업군이형성되고있음 콜레스테롤, 관절염, 암등과관련된기업과천연의약제품들의개발이광범위하게이루 어지고있음 특히옥스퍼드대학과대학내에세워진제약회사 Oxford Glyco System (OGS) 의산학 협력체계로탄생한독특한모델의제약회사로평가받고있음 - 개인기업이아니라대학이회사의주체가되어방대한예산과시설을이용하여경쟁 력있는제약회사를운영해나간다는특징이있음 독일의뮌헨, 괴팅겐, 레겐스버그대학을중심으로대학과바이오벤쳐간의공동개발로 인하여거대분자등을자원으로하는진통제, 연골제, 성기능제의개발이주류를이루고 있음 그외에도 Dupont 의 Protein Technolosies International 과 General Mills, McNeil Specialty Products 와 Neose Technologies, Merck KGaA 와 Corp. 등의기업들이연구 개발과마케팅을분담하는제휴를맺어신속한시장진입을꾀하고있음 유럽에서는화학합성에의한물질개발에서부작용이적은천연물을소재로한기능성 생리활성물질개발의필요성이강조되고있는추세임 천연물과미생물을소재로신소재나제품을개발하는것이화합물을기반으로한제품 개발보다상대적으로어렵긴하지만자체연구개발능력으로극복하고있음 유럽의천연물신약개발의특징은품질, 효능, 안전성이확보된식물약품의개발, 식물 약품의치료효과는효능을결정짓는특정성분에의한다는원칙이개발전략에서지켜지 고있으며. 전통적인식물약품에대해효능및안전성을인정받았다하더라도품질의 표준화는따로검정받아야함 유럽내식물요법유럽협력기구 (ESCOP) 는식물요법에대한각국전문가그룹으로유럽 생물생약에대한평가범위결정, 식물요법의여러분야에대한연구방향을결정하는 단체로서천연물신약에대한상당한권위를갖고있는단체임 - 참고로유럽내천연물신약에대한허가절차는, 독일의경우일반허가절차는약품의 품질, 효과, 안정성을증명하기위한광범위한분석적, 약리학적, 독성학적, 임상적자 15
료요구하며사후허가절차는이미알려진또는알려진식물약품에대한신규또는사 후허가에는다른학문적인인용자료나문헌적인근거들도허용함 - 이위원회는그동안 300 여개의식물약품에대한제품기준서작성, 명확히정의된적 응증과허가번호부여하며단순화된사후허가연방연구소의위원회에서인정한효능 과일치하는경우해당식물약품의효능은이미증명된것으로인정. 허가번호부여 설명서에는 전통적으로 에사용되고있다. 라는문구를사용해야함 유럽내에서가장활발하게천연물신약을연구하는연구기관및연구자는주로영국과 독일에분포되어있음 유럽의천연물신약산업은대학과기업을중심으로아시아에지사를설립하며상당히 공격적인연구개발활동을펼치고있다. Pytopharm 과같은회사는이미식욕감퇴원리 를이용하여비만치료제로서화이자에납품하여 32million 달러수익을얻고있을정도 로산업화에도접근하고있다. 유럽천연물신약개발에서의문제점 - 가장시급한해결문제가제품품질의표준화임. Reproducibility 라고하며천연물의 계절적요인과재배지역적요인에따른제품품질의안정성이과제로남아있음 - 효과적인추출방법의정립도상당히중요한부분으로제시되어지고있음 - 이와같은불완전한조건때문에소비자들은항상약효의지속성과일관성에서비판 을하고있음 - 영국의 Oxford Natural Products(ONP) 사는이러한문제를해결하기위하여자사가 마련한 Total Quality Profiling(TQP) 라는천연물관련연구개발및품질표준화관리 시스템을갖추어타천연물관련회사에제공하고있음 - 또한기존의화학요법제들과상호작용에따른위해가능성을완전히배제할수없다 는점에서천연물의약품이일부부작용을수반할수있다는우려역시천연물의약 품산업화에서해소해야할문제점임 미국과달리의상의조제약으로특별한규제없이소비자에게전달되는유럽에서의천 연물은불량제품으로인해천연물신약에대한허가규제를강화하려는경향이있음 유럽의회 (EP) 가각종 OTC 천연물의약품들에보다엄격한기준을적용하는내용을골 자로한법안에대해동의를표시했으며, 법안의시행이최종결정되면현재유통중인 약 300 여종에달하는 OTC 천연물의약품들이새로마련된안전성기준등과의부합 여부를검증받아야할것으로예측되고있음 - 모든천연물의약품들의등록을의무화함 16
- 제품포장에모든함유성분을표기하는 전성분표시제 를채택 - 이들성분이건강에위해를초래하지않을것임을입증하여야함 이와관련, 유럽의회소속의원들은법안이천연물의약품들의품질과안전성을보증하 는안전장치로기능할것이라며기대감을표시하고있는것으로알려짐 다만새로운법이많은환자들에게이익을안겨줄천연물의약품들의전체적인숫자와 유형을제한하는결과로귀결될수있다는점에우려감을나타내고있으며관련메이커 들도새법이최종채택될경우상당수업체들이시장에서퇴출될수있을것임 영국소비자연맹 (UKCA) 은 천연물의약품들은소비자들에게서갈수록높은인기를누 리고있으며, 공중보건에긍정적인영향을미치고있다 며 처방용의약품들을대체하 는효과를톡톡히발휘하고있는것도이때문 이라고강조하고있다. 2. 국내동향 1) 전반적동향 한국은전통의약에대한정보및 Infra가풍부하다고평가되고있다. 전통의약에대한역사가오래되었고, 우수연구자들의노-하우및기술, 제약회사가생산시설등을갖추고있으나천연물신약개발에서는아직미흡한상태임 최근전통약물로부터신약을개발하고자하는인식확산으로천연물에대한관심이집중되고있지만, 정부및민간의연구개발투자규모는미약한실정임 - 2001년천연물신약연구개발분야연구개발비는 30억원으로정부전체연구개발비중 0.07% 에불과 - 주요제약사의연구개발비투자는매출액대비약 5% 수준 ( 선진국은 15 20%) 이나절대적으로투자규모가작은편임 2002 년천연물신약관련허가제도가개선되었는데, 신속허가및시판후임상제도도입, 임상기준특화, 일반약리, 흡수 분포 대사 배설등에관한자료면제등으로신속한연구개발을촉진하는방안이마련되었고, 동의보감등 12개기성한약서를의약품집으로인정하여독성, 안정성에대한자료제출완화시켜주어신약개발의자료제출에대한부담을덜어주고있음 최근상품화되거나개발중인국내천연물의약품은 ( 표 2-18) 과같음 17
표 2-18 국내제약업계의천연제제생산및연구개발현황 (2003) 제약회사 / 연구소상품 / 개발명대상질환주요성분개발단계 광동제약 편자환 간염 사향, 우황, 전칠등 시판 유한양행 유한골접산 골절 당귀, 속단, 천궁등 시판 동아제약 스티렌캅셀 급만성위염 애엽추출물 시판 SK제약 조인스정 관절염 위령선, 괄루근, 하고초등 시판 CJ SS크림 조루증 섬수, 인삼, 당귀등 시판 구주제약 아피톡신주 관절염 봉독성분 신약승인 삼천당제약 SCD-UKG( 을간강캅셀 ) 간염 백화사설초, 강황, 호장근, 산두근등 임상시험 삼천당제약 SCD-DKY( 동용강당령 ) 당뇨병 동충하초, 마황, 서홍화, 황기등 임상시험 한국신약 아스망정 기관지질환 신이추출물 임상시험 SBP SB31주사제 항암제 백두옹추출물 임상시험 싸이제닉 알치마176 치매 당귀추출물 임상시험 한국의과학연구소천보 204 발기부전 구기자, 토사자, 오미자, 복분자, 산수유, 홍삼등 전임상시험 위천연물신약중동아제약 ( 주 ) 에서개발한스티렌캅셀 ( 애엽성분유래위점막보호제 ) 은식품의약품안전청으로부터천연물신약으로허가를받았음 (2002. 6. 12) - 스티렌은서울대천연물과학연구소의이은방교수가애엽에함유되어있는플라보노이드중 eupatilin 이항궤양효과가있음을 1993년세계약학연맹회의에서발표하였음 - 동아제약 ( 주 ) 연구소는의약품으로서의개발가능성을검토하기위하여 1995년 5월에이은방교수와공동으로개발하기위한계약을체결하여본격적으로연구에착수하였음 - 애엽추출물은유파틸린이외의자세오시딘 (Jaceosidin) 과같은다른유효성분이있음을밝혀냈으며, 또한유파틸린단독에의한약효보다애엽추출물의약효가 potency 나 efficacy 면에서더우수한것으로확인이되었고, 또한유효성분을고농도로함유하는추출물의제조방법을확립하였음 - 1995년부터 2001년까지보건복지부보건의료기술진흥사업의지원을받아개발이계속되었음 - 1997년 1월에임상시험용의약품제조품목허가를식약청에서취득하였으며, 적응증 18
확대에대한연구를시행하였음 - 2000 년 8 월에후기 2 상임상시험결과를발표하고, 5 개기관에서자체 IRB 통과후 3 상임상시험에착수하였음 - 2001 년 12 월에 3 상임상시험을 550 예를실시하고종료하였으며, 2002 년 6 월 12 일에 식품의약품안전청 (KFDA) 으로부터신약허가를취득하였고, 2002 년 12 월 2 일국내에 급 만성위염치료제로시판되었음 - 스티렌은약 180 억원의연구비가투자되었으며, 이중정부지원금은 6 년간약 8 억 5 천 7 백만원을지원받았다. 1994 년부터약효및독성스크리닝을개시하여 2002 년발매 까지약 9 년의개발기간이소요되었음 SK 케미칼 ( 주 )/SK 제약 ( 주 ) 에서개발한조인스정 ( 생약복합제, 관절염치료제 ) 이식품의 약품안전청으로부터천연물신약으로허가를받았음 (2001. 7. 5). - 정부의 보건의료기술연구개발사업 자금을지원받는등 9 년여의연구개발끝에, 지난 2000 년 1 월공포된 천연물신약개발촉진법 에따라 조인스 정의개발에성공하였음 - 골관절염환자를대상으로한임상시험에서, 조인스는볼타렌 (diclofena 서방정 ) 과동 등한정도의진통작용을보였으며, 부작용발현율은볼타렌의 37.1% 에비해조인스 는 19.2% 로유의적으로적었음 - 또한임상 2 상시험에서는위약대조군에비해유의한진통효과와위약과유사한부작 용발현율을나타내어, 매우안전하고진통효과가우수한것으로나타났음 - 동물실험에서조인스는뛰어난항염, 진통효과를보였을뿐만아니라, 토끼의연골조 직배양을이용한시험에서연골분해를억제하는것으로나타났음 - 또한 collagenase 로유발한토끼의골관절염모델에서도우수한관절조직보호효과 를나타내었음 - Diclofenac 이 10 mg / kg에서심각한위궤양을유발한동물모델시험에서도조인스는 2g/ kg의고용량에서도궤양을유발하지않았고, 5 일간의반복투여시험에서도 2g/ kg /day 의용량에서도궤양을유발하지않아매우안전한약물임을증명하였음 - 기전연구에서는 5-lipoxygenase, aggrecanase 의효소작용저해와 TNF-alpha 발현 을억제하는것으로나타났음 현재국내제약회사에서의천연물신약연구개발현황을살펴보면, 보건복지부보건의 료기술진흥사업에서수행된천연물신약연구개발과제는아래와같으며주로이러한 회사들에서천연물신약제품화에대한연구가활발히이루어지고있음 ( 표 2-19) 19
표 2-19 보건복지부보건의료기술진흥사업에서수행된천연물신약연구개발과제 과제명주관책임자주관기관 당뇨병치료용천연물복합신약 (DKY) 의개발 이정식 한국신약개발연구조합 애엽성분유래염증성장질환치료제개발 김순회 한국신약개발연구조합 식물성소염, 진통주사제개발 조용백 한국신약개발연구조합 신규생약복합제를이용한관절염치료제개발 조용백 한국신약개발연구조합 지실유래위장관운동개선제신약개발 김연태 한국신약개발연구조합 심혈관질환의예방및치료제개발 박종범 한국신약개발연구조합 부자성분 Higenamine 유도체의패혈증치료제 (CKD712) 개발 이성숙 ( 주 ) 종근당 천연물을이용한알레르기, 관절염치료제의제품화연구 송시환 ( 주 ) 켐온 계피유래천연물을이용한항암제의개발 박용수 ( 주 ) 근화제약 암치료보조용천연물신약 ( kg-135) 개발 박정일 ( 주 ) 진생사이언스 경구용아토피피부염치료제 DA-9102 의임상개발연구 손미원 ( 주 ) 동아제약연구소 치매치료제천연물신약개발 임광진 ( 주 )SK케미칼 천연물치매치료제 KD501 개발 조희재 ( 주 ) 광동제약 인삼잎유래면역증강제를이용한항암치료제개발 곽태환 ( 주 ) 엠디바이오알파 2) 연구개발동향에따른의견 세계로뻗어나갈수있는진정한신약을탄생시키기위해서는여러가지면에서힘이더들지만 21세기를바른자세로대비하는의미에서천연물의약리활성또는생물활성유효성분연구에서부터시작하는정석적인신약개발연구를이제부터라도출범시켜야전세계로뻗어나갈수있는진정한신약을탄생시킬수있을것임 이는그동안의신약개발연구에서신약개발의경험과자신감을얻었고예전과는다른차원에서연구비투자가가능할정도로정부및민간기업의경쟁력이있을뿐만아니라다른나라에비하여전통약물의정보가풍부하여승산이있기때문에천연물신약연구개발을집중지원할필요가있음 20