국립보건연구원학술연구용역사업 심부전 (Heart Failure) 질환 Registry 구축및관리사업 ` 오병희, 김재중, 전은석, 백상홍, 강석민, 유병수, 최동주, 채성철, 황경국, 안영근 서울대학교병원, 삼성서울병원, 서울아산병원, 서울성모병원, 세브란스병원, 원주기독병원, 분당서울대학교병원, 경북대학교병원, 충북대학교병원, 전남대학교병원
순서 심부전 Registry 사업의필요성 1. 심부전 Registry 사업의필요성 2. 본연구의특성및추진전략 3. 현재까지의연구결과요약 4. 활용방안및결론
심부전은앞으로더욱빠르게증가할전망 노령화사회 로의진입 관상동맥질환, 당뇨병등원인 질환의증가 심부전 증가 수술 / 치료기술발달로판막질환, 관상동맥질환장기생존증가 연령이증가함에따라유병률이급속히증가, 60-70 대남자 9.3% ( 여자 4.7%), 80 대이상남자 13.8% ( 여자 12.2%) (United States:2004) Source: NCHS and NHLBI)
임상연구와실제진료현실은다름 : 대상환자 Variable RCT Community Mean age 60-65 70-75 Gender M:F 4:1 1:1 FE >40% excluded ~50% Atrial fibrillation 15-20% 30-40% Renal dysfunction excluded 20-30% Comorbidities excluded Frequent Drug prescription optimized Suboptimal Drug dosage At target Low Compliance high Low Treatment duration 1-3 years Life long 3 year mortality 9-19% 25-30%
Implementation of Recommendation in Real world practice ~11% of patients with an indication for primary prophylaxis ICD (EF<30%) receive the life-saving therapy ~75% of patients receive ACE inhibitor/arb therapy ~35% of patients receive beta-blocker therapy
임상연구와실제진료현실은다름 : 장기효과및진료숙련도 포타슘보전이뇨제의추가사용이심부전환자의예후를호전시킨다는연구결과발표후 처방이증가되었으나실제임상에서는고칼륨혈증에따른사망률의증가가나타남 Juurlink et al NEJM 2004;351:543-551
임상연구와레지스트리간의상보작용이중요함 Clinical trials Evidence for guidelines Guidelines Registries adherence to guidelines Real world practice Temporal trends
국가별심부전 Registry 사업 USA Europe Japan
Euro HF II ADHERE 1 st Quater KAHFR Number of Pts 3580 52047 2055 Age(SD) 69.9(12.5) 75.2 67.2(14.4) Sex (male) 61.3% 48% 49.3% De Novo AHF 37.1% 25% 58.8% CAD 53.6% 58% 36% Hypertension 62.5% 72% 47.3% AF 38.7% 31% 23.1% Preserved LVEF 34.4%(EF 45%) 53%(EF 40%) 28%(>50%) 46%(>40%) In-Hosp Mortality 6.7% 4% 5.0% Korean Acute Heart Failure Registry
1000 800 Cumulative cases Enrolled cases 559 700 812 목표 : 5000 cases / 2 년결과 : 2055 명등록 600 400 200 0 189 193 382 교훈 1. 역학자료의 높은수준유지가가능하도록 189 잘짜여진레지스트리를구축하고지속적으로유지 / 확립시켜야함 177 141 104 May Jun Jul Aug Sep Korean Acute Heart Failure Registry
Mechanical ventilation 128(6.2%) IV diuretics bolus 1616(78.6%) Dobutamine 370(18%) Dopamine 157(7.6%) IV nitrate (nitroprusside) 696(33.9%) IV Digoxin 377(18.3%) ACE inhibitor within 24hr 676(32.9%) ARB within 24hr 329(16.1%) Korean Acute Heart Failure Registry
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 GAU CAT 교훈 2. 규모나시설면에서서로비슷하며최신지견의치료를진행하는대형병원을중심으로선도적레지스트리를구축해야함 KMY KKU KPN KSN KOR DGU DOU PSN SUC SNU SNB SKK YSU YNU ULS WKU WOJ EUJ EHW INJ CNN JJN CHN CHP HAL HYA Korean Acute Heart Failure Registry
선도병원을통한레지스트리확립과전국적등록확대 규모나시설면에서서로비슷하며역학자료등록의높은수준유지가능한선도병원우선시작 단기간에잘짜인레지스트리를확립가능 가장최신의심부전치료기술을공유 외국과동등수준의치료를진행한다는전제조건충족 심부전의발생 / 입원원인, 치료행태 / 반응 / 예후등에대해 한국인심부전환자의레지스트리결과를 외국의자료와비교분석가능
본사업의목표와로드맵 심부전 (Heart Failure) 질환국가기반레지스트리확립 : 심부전의원인질환, 동반질환, 치료및예후의특성을파악하고, 생존기간에영향을주는관련요인을규명함으로써, 근거중심의임상진료지침개발및질병관리를위한기반을마련하고자함. 1 년차 2 년차 1. 전향적심부전코호트 (Registry) 구축을위한 Protocol 개발 2. 후향적선도연구 : 급성심근경색환자에서의심부전발생, 특성및예후 (1998 년도와 2008 년도의비교 ) 5 개병원 : 전향적심부전코호트 (Registry) 환자등록시작 전국의 10 개거점병원으로확대 3 년차 4 년차 환자등록완료및본격적인추적관찰전향적심부전코호트 (Registry) 환자등록완료 (4,500 명 ) 본격적인추적관찰 5-8 년차 추적관찰및자료분석
사업단구성 연구책임자 오병희교수 질병관리본부 연구자회의 자문위원회 웹기반시스템구축 데이터관리및실무 통계및연구진행자문 5 인위원으로구성 10 개병원코호트진행 서울대학교병원, 삼성서울병원, 서울아산병원, 서울성모병원, 신촌세브란스병원, 원주기독병원, 분당서울대학교병원, 경북대학교병원, 전남대학교병원, 충북대학교병원,
1 차년도 : 전향적연구위한후향적선도연구 향후전향적연구의환자등록 Protocol 을검증하고자후향적선도연구수행 (2010. 2. 8 ~ 2011. 1. 7) 1998 년도와 2008 년도각각의심근경색후심부전발생및치료행태에관한후향적연구레지스트리 IRB 통과후 icreat 에 1,828 명환자를등록완료함
전향적연구 : 대상환자선정 대상 : 급성심부전증으로입원한환자 Inclusion: 다음 3 개항목중 1 and (2 and/or 3) 를충족시키는경우 1. 심부전의증상및증후 2. Lung congestion 3. Objective finding of LV systolic dysfunction (LVEF) or Structural heart disease 심부전의분류 1 - 새로진단된심부전 (de novo HF) - 앓고있던심부전의악화 (acute decompensated HF) 심부전의분류 2 - Decompensated HF - Pulmonary edema - Cardiogenic shock - HF and HT - Right HF The objectives, the design and the study population of KorAHF were registered in ClnicalTrial.gov [NCT01389843.
4500 명코호트등록규모의전국환자반영가능성 2006 년심평원통계의 심부전증 진단환자현황 연간 92,678 명이연평균 3.4 회외래진료 연간 13,090 명이연 1.35 회입원치료 본코호트연구에서목표하는 3 년간 4,500 명의급성심부전증후군환자등록목표는 2006 년심사평가원자료로추산한연간심부전증전국입원환자 13,090 명의 8.8% 에달하는대규모로우리나라전체의급성심부전증질병특성을확인하는데충분한규모임
전국인구를포괄하는 10 개병원이참여해전국대표성확보 서울대학교병원신촌세브란스병원서울아산병원서울성모병원원주기독병원삼성서울병원분당서울대학교병원충북대학교병원경북대학교병원전남대학교병원 전국대표성확보방안 1. 서울소재 5 개병원등록비율 57%, 지역대표병원등록비율 43% (3,480 명중간조사결과 ) 2. 서울소재병원의지방환자비중은평균 40% 정도로서울소재등록환자의상당수는지방거주환자임 3. 향후분석시지역간편차영향을최소화하도록의학통계전문팀과심층분석예정
심부전레지스트리의자료질유지전략 Queries Variables Queries (No.) % Frequent Queries 1.Eligibility Evaluation 28 1% Inclusion criteria 기재오류 2.Baseline Information 78 4% 검사값단순입력오류 3.Past Medical History(PI) 164 8% AF 있으나부정맥으로포함안시킴심부전원인과관련된과거력미체크 4.Social History 105 5% 폐경유무기록오류 5.Test Result as Baseline 277 13% 6.Blood Chemistry(Initial) 450 22% 7.Echocardiography Reading at Lowest EF 244 12% 8.Etiology and Aggravating Factor of Heart Failure(PI) 60 3% 10.Evaluation at Discharge 329 15% 검사값오류확인쿼리보냈으나대부분맞는값임 검사값오류확인쿼리보냈으나대부분맞는값임 유의미한검사인지검사일에대한 PI 확인쿼리 심부전원인과관련되어과거력항목과비교하고자보낸쿼리가대부분이며과거력수정으로해결함 VO2 max, 진료비, AF 의 sinus conversion 여부기록오류 11.Blood Chemistry(Discharge) 342 16% 검사값단순입력오류 전담인력 ( 심장내과전문의 1 명, 전문연구간호사 1 명 ) 이매달 2 회이상데이터를점검 ( 이상값, 연관항목간의입력값비교 ) 하여자료질유지
Quality Control of the registry 현장 Audit Audit 전담인력 ( 심장내과전문의 1 명, 전문연구간호사 1 명 ) 이현장을방문하여샘플환자에대해 ecrf 데이터와환자차트의데이터를대조점검하여, 10% 초과오류발견시전수조사시행 자료교정후재점검하여결과확인 현장 Audit 시행일 충북대학교병원 2012.5.9. 전남대학교병원 2012.5.16. 경북대학교병원 2012.5.23. 연세대학교원주기독병원 2012.5.30. 분당서울대학교병원 2012.6.13. 가톨릭성모병원 2012.6.20. 세브란스병원 2012.6.27. 서울아산병원 2012.7.4. 삼성서울병원 2012.7.11. 서울대학교병원 2012.7.18. 현장 Audit 예시 피험자 ID 항목세부항목 Audit 내용 067-00001 5.Test result as baseline 6.Blood Che mistry(initial ) 8.Etiology a nd Aggravat ing Factor o f Heart Failu re 9.Concomit ant medicati on 11.blood ch emistry(disc harge) 5-2 Q wave N -> Y 심전도소 Other intraventricular conduc 견 tion delay N -> Y 8-1-2 Thyroid di sease rela ted HF albumin 미측정 -> 4.3 Tachycardia induced :Thyroid disease associa ted : Y 이므로 disease related HF 의 hyperthyroid or hypothyroid 확인필요 Thiazide diuretics 지속사용 - > 사용안함 Na 141 -> 139 NTproBNP 총 2 회이상측정여부 Y -> N
2012 년 3 년연도중간점검시행 1. 처음목표환자의 ½ 이달성되는시점에서대상환자의기초특성 (Baseline characteristics) 확인 2. 수집된자료의질확인 자료입력과 audit 의적정성평가 3. 향후연구의가설도출 기초특성과환자결과 초기병원내사망의예측인자와입원기간 향후세부연구에대비한선도적분석 - 수축기능저하심부전 vs 수축기능유지심부전의비교
Characteristics of patients enrolled in KorAHF KorAHF ATTEND ADHERE OPTIMIZE-HF EHFSII 국가 대한민국 일본 미국 미국 유럽 연도 2010.12~ 2007.5-(2012.9) 2001.9-2004.1 2003.3-2004.12 2004.10-2005.8 Sample size 2066/(4500) 1110 (2009.6) 105388 48612/5791(330) 3580/2981 Follow-up duration >2.5 years 180 days N/A 60,90 days 3-, 12-month Demographics Age 69 (14) 73 (14) 72 (14) 73 (14) 70 (13) Male 55% 59 48 48 61 Comorbidities HTN 59% 71 75 71 63 DM 36% 34 44 42 33 Stroke 15% 12 17 16 13 AF 27% 40 31 31 39 Chronic lung disease 11% 9 31 28 19 Etiology Ischemic 38% 33 57 46 30 Hypertensive 6% 18 N/A 23 11
Etiology of heart failure 3 major cause of heart failure 1. Ischemic (myocardial infarction) 2. Idiopathic DCMP 3. Valvular heart disease 66%
Characteristics of patients enrolled in KorAHF KorAHF ATTEND ADHERE OPTIMIZE-HF EHFSII 국가 대한민국 일본 미국 미국 유럽 연도 2010.12~ 2007.5-(2012.9) 2001.9-2004.1 2003.3-2004.12 2004.10-2005.8 Sample size 2066/(4500) 1110 (2009.6) 105388 48612/5791(330) 3580/2981 Follow-up duration >2.5 years 180 days N/A 60,90 days 3-, 12-month Clinical status on admission De novo HF 50% 63 24 13 37 Creatinine 1.5 (1.6) 1.4 (1.5) 1.8 (1.6) 1.8 (1.8) N/A Heart rate 91 (26) 99 (30) N/A 87 (22) median 95 SBP 136 (31) 147 (38) 144 (33) 143 (33) median 135 LVEF <40% 56% 57 47 48.8 46 Management IV diuretics 72% 80 87 N/A 84 IV inotropes 32% 21 8 7 <29.8 IV vasodilators 40% less than 46 7 14 38 ACE inhibitors/arbs 65% N/A 67 N/A 80 Aldosterone antagonist 40% N/A 20 N/A 48 beta-blockers 44% N/A 74 N/A 61 Outcome length of stay (median) 8 days 21 4.3 6.4 (mean) 9 in-hospital mortality 6.1% 7.7 3.8 3.8 6.7
Aggravating factors 25.6% 20.9% 64% 3 major aggravating factor of acute heart failure 1. Ischemia 2. Tachyarrhythmia 3. Infection 17.5% 14.6% 5.8% 2.9% 1.0% 6.3% 7.4% 3.3% 8.5% 1.6% 1.9% 0.7% 8.9%
Outcomes In-hospital outcomes 입원중사망률 5.2% Heart transplantation 0.9% 재원기간 (median) 8 일 비용 ( 전체 ) 770만원 비용 ( 본인부담금만 ) 260만원 폐암의 1 일급여진료비 248,000 원 심부전의 1 일건강보험지급진료비 425,000 원 Post-discharge 90-day outcomes 90-day mortality 6.7% 90-day re-admission due to heart failure aggravation 7.1%
Predictors of in-hospital mortality Multivariate analysis Variables Adjusted OR(95% CI) p-value Lung congestion 2.38 (1.17,4.82) 0.016 SBP <100 mmhg 4.45 (2.69,7.37) <0.001 ECG (Q wave) 1.98 (1.07,3.65) 0.029 ECG (RBBB) 2.68 (1.47,4.89) 0.001 Lab (WBC 10000/mm 3 ) 1.82 (1.12,2.96) 0.016 Lab (Sodium <135mmol/L) 2.06 (1.27,3.34) 0.003 Lab (Cr 2.0mg/dL) 2.83 (1.66,4.81) <0.001 LVEF <40% 1.88 (1.14,3.1) 0.014 Aggravating factor_others 3.17 (1.71,5.86) <0.001 Etiology of heart failure _valvular heart disease C-statistics 0.807 2.12 (1.16,3.89) 0.015
Subgroup analysis HF with reduced EF (HFrEF) vs. HF with preserved EF (HFpEF) Variables <40% 40-45% 45% Not measured χ2/f p-value Number 962 189 724 191 Mean EF% 27% 42% 57% 3209.4 <0.001 Age 67 70 71 71 25.2 <0.001 BMI 23 23 24 26 4.3 0.014 Female 37% 46% 56% 53% 64.5 <0.001 Lung congestion 77% 69% 79% 84% 0.502 0.778 Structural heart disease 98% 95% 74% 85% 226.3 <0.001 Hypertension 54% 62% 63% 59% 16.3 <0.001 Diabetes 38% 37% 31% 36% 11 0.004 Heart failure history 48% 35% 40% 45% 9.8 0.008 Ischemic heart disease 31% 29% 24% 42% 19.4 <0.001 Arrhythmia 22% 27% 29% 31% 13.9 0.001 Atrial fibrillation 22% 24% 33% 27% 23.6 <0.001 Chronic lung disease 11% 13% 11% 11% 0.165 0.921 Chronic renal disease 15% 12% 13% 20% 2.1 0.358 Cerebrovascular disease 14% 17% 15% 15% 1.2 0.557 Newly detected HTN 2% 2% 1% 1% 3.3 0.194 Newly detected DM 2% 2% 1% 1% 1.3 0.515 Newly detected RF 3% 4% 4% 4% 99.1 0.609 Dyspnea (NYHA) II 17% 22% 19% 14% 10 0.035 III 41% 42% 43% 28% IV 42% 35% 38% 58%
Subgroup analysis :predictors of in-hospital mortality HF with reduced EF (HFrEF) vs. HF with preserved EF (HFpEF) HF with reduced EF (HFrEF) 변수 Adjusted OR(95% CI) p-value Lung congestion 3.46 (1.28,9.37) 0.0148 Chronic lung disease 2.36 (1.1,5.07) 0.0284 Newly detected renal failure 4.04 (1.39,11.72) 0.0103 Blood pressure (SBP 140mmHg or DBP 90mmHg) 2.92 (1.42,6) 0.0035 ECG (RBBB) 3.99 (1.89,8.41) 0.0003 Lab (Sodium<135) 2.74 (1.5,4.99) 0.001 Etiology of heart failure_vhd Etiology of heart failure_unknown Aggravating factor_renal failure 3.23 (1.44,7.22) 0.0043 4.47 (1.17,17.1) 0.0285 3.07 (1.34,7.06) 0.0082 Aggravating factor_others 2.89 (1.28,6.52) 0.0107 C-statistics 0.824 HF with preserved EF (HFpEF) 변수 Adjusted OR(95% CI) p-value ECG (Q) 2.81 (1.08,7.3) 0.0340 Lab (Sodium<135) 2.42 (1.11,5.29) 0.0269 Lab (Cr 2.0) 3.69 (1.59,8.59) 0.0024 Aggravating factor_others 4.07 (1.61,10.27) 0.0030 C-statistics 0.725 In-hospital mortality predictors are mostly different between HFrEF & HFpEF except renal dysfunction and hyponatremia
Interim analysis: summary (I) 1. 일본, 미국, 유럽, 등의선진국 registry 와의차이 - 비교적젊음 ( 평균 69세 ) - 새로진단된심부전 (de novo HF) 의비율이높음 (50%) - 고혈압동반환자가적고고혈압에의한심부전발생비율이낮음 - 입원당시혈압이낮음 - Inotropics 사용빈도 (32%) 가높고, 퇴원시 beta-blocker 사용률 (44%) 이낮음 2. 심부전의 3 대원인질환 허혈성심장질환 (38%), 심근병증 (21%), 판막질환 (13%) 3. 심부전의 3 대급성악화요인 심근허혈 (26%), 심방세동을포함한빈맥성부정맥 (21%), 감염 (18%)
Interim analysis: summary (II) 4. 입원중사망률은 6.1% (5.2% + 심장이식 0.9%) 에이르는매우불량한예 후를보이며, 재원일중앙값 8 일, 평균입원비용 770 만원 ( 본인부담금 260 만원 ) 으로사회 - 경제적부담이상당함. 5. In-hospital mortality 예측인자로는 SBP < 100mmHg (4.5 배 ), azotemia (2.8 배 ) 등이관련이높았으며, Clinical variables 로약 80% 예측이가능하였음. 6. 수축기심부전과이완기심부전은서로다른특성을보이는질병군이며이에대 한차별화된치료전략수립이필요할것임.
4 차년도 (2013 년 ) 사업의목표와로드맵 심부전 (Heart Failure) 질환국가기반레지스트리확립 : 2013 년연구 4 차년도에는전향적심부전코호트 (Registry) 에신규환자등록을완료하고기등록환자의추적조사 ( 심부전의원인질환, 악화인자, 장기재입원율, 장기생존율등 ) 를시행하고자함.
4 차년도 (2013 년 ) 사업의주요계획 1. 누적환자 4,500명등록완료 (RFP 제시목표 4,000) 2. 데이터관리와모니터링및점검 (audit) 시스템유지 3. 추적관찰데이터확보 (80% 이상 ) 4. 의학통계전문팀 (MRCC) 와협력을통한분석자료구축 5. 학술회의에서진행상황발표하고전문가자문획득 6. Interim analysis 결과국제학술지발표 7. 4차년도중간시점 2차 Interim analysis 시행 ( 초기추적관찰결과중심 )
신규등록현황 2013.03.18 2013.04.12 등록피험자 등록완료피험자 신규등록피험자 신규등록완료피험자 등록피험자증가율 (%) 가톨릭대학교서울성모병원 336 142 1 0 1 경북대학교병원 198 157 0 0 0 분당서울대학교병원 599 586 30 50 6 삼성서울병원 585 554 0 0 0 서울대학교병원 559 516 19 15 4 서울아산병원 607 393 34 2 9 세브란스병원 345 329 27 25 9 연세대학교원주기독병원 500 416 10 0 2 전남대학교병원 432 116 22 2 19 충북대학교병원 158 138 0 3 0 4319 3347 143 97 4
국가기반레지스트리확립의기대효과 / 활용방안 심부전환자의임상양상및치료행태에대한정보를포괄적으로제공해 국가적치료가이드라인수립의기초자료로활용 : 심부전환자의특성및관련인자를규명해우리나라특성을반영한질병관리기반구축 향후폭발적증가가예상되는우리나라심부전환자의치료및관리체계평가지표로이용향후심부전환자에대해병원별자료공유를통한 U-health system 실현가능성확인 : 적극적관리대응에따른예후개선효과및경제성분석을위한기초자료도출을통해향후보건관리정책수립에활용
The objectives, the design and the study population of KorAHF were registered in ClnicalTrial.gov [NCT01389843.